改性天然高分子材料及其在卫生巾保健药物包覆中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种改性的天然高分子材料及其作为卫生巾保健药物包覆剂的应用。
背景技术
女性生殖系统特有的解剖和生理特征，常常容易受到细菌的感染和炎症的侵袭，防治措施的研究一直为人们所关注。随着社会的进步，卫生巾已成为妇女日常生活的必须，市场上也出现了各种规格型号、具有特殊性能的卫生巾产品。特种药物卫生巾是依据女性行经期的生理和病理特征，采用具有杀死和抑制病原微生物、消炎止痛等作用的中西药物合理组方，保护女性安全舒适地度过行经期，起到未病先防的作用；同时能明显改善对女性经期感染导致的外阴瘙痒、灼痛、分泌物多、气味腥臭等不适症状。目前市场上的带药物卫生巾大部分是在一般卫生巾的无纺布表层与吸水层之间增设一层由若干味中、西药研磨而成的具有抗菌消炎功效的药粉层，或中药浸层；或将一些具有杀菌抑菌，防腐清毒地中、西药配成的药液喷洒在卫生巾上，如广西侨凤卫生制品有限公司生产的舒雅高级药物卫生巾(见专利CN86207311)和宁夏宁成卫生制品有限公司丁吉文等的发明专利(见专利96113133.0)。
另外，还有将具有抗菌作用的纤维制成无纺布用于卫生巾的制造，如郯志清等(见专利CN00243215.3)在卫生巾内层加入甲壳质类抗菌纤维制成的无纺布，利用甲壳质本身的抗菌功能，赋予卫生巾抗菌保健功效。刘锡智等(见专利CN95211461.5)在卫生巾底层上加入含远红外复合材料的面层，免于添加药物，就可起到保洁、保健功能。董森(见专利CN00134650.4)发明一种集除臭，杀菌功能于一身的人造棉纱或人造丝线，同样可用于卫生巾的制造。
上述专利文献报道的药物卫生巾均存在一个问题：即存放过程中药物挥发失效的问题，而且会挥发出刺激性的气味。为防止药物挥发，提高药物利用效率，蔡玉林(见专利CN98250667.8)将“湿强药纸”单独密封包装，使用时才取出，在普通卫生巾上叠放，该方法成本较高，且使用不方便。史文波(见专利CN93201854.8)为了克服中药物加入卫生巾容易水解失效，提出一种妇泰速康带，但该法在卫生巾的结构设计上繁琐，无法在现行通用卫生巾生产设备上连续生产。李克亮等(专利CN94107894.9)发明了一种带有保健药膜夹层的卫生巾制造方法，该发明以壬苯醇醚-9、聚乙烯醇、度米芬、甘油、液体石蜡为原料，溶于蒸馏水中，在涂膜机上成膜后夹于卫生巾中，经血使其溶解后可产生抑菌作用，预防多种妇科疾病的发生，该药膜中的有机物辅助材料份额较大，有效药物含量少。
(1，4)-2-胺基-2-脱氧-β-D-葡萄糖(CHS)是一种天然高分子，具有良好的抗菌性、生物相容性和生物降解性，在沿海地区原料丰富。CHS及其衍生物具有广谱抗菌性，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、八叠球菌、放线菌5406均有抑制作用，可通过吸附作用，阻碍菌体营养物质吸收抑制生长，通过吸附菌体带阳离子的细胞质，干扰代谢，杀灭细菌。杨东芝等人(杨东芝，刘晓非，李治等，应用化学，2000，17(6)：598)的研究结果证明CHS对大肠杆菌等具有很好的抗菌活性。但CHS大分子结构特征，决定了其分子间存在强烈的氢键作用，几乎不溶于常用有机溶剂和水，加工性差。基于其结构上的羟基、氨基等活性基团，可对其进行改性，提高加工性及生物活性，
另外，CHS作为一种极有潜力的新型药物制剂辅材，可作为药物的缓释剂，如AcarturkF(Acarturk F，Pharmazie，1989，44：621)用CHS作为缓释剂，通过直接压片法和湿颗粒法制备了双氯灭痛缓释片。王奎旗等(王奎旗，管华诗，青岛海洋大学学报，2000，30(4)：614)采用乳化交联技术制备5-氟尿嘧啶CHS缓释微囊，表明CHS具有较好的药物包封率和缓释效果。徐蔚等(徐蔚，张纪，军医进修学院学报，2000，21(2)：92)采用乳化交联技术制备治疗颅脑恶性肿瘤的碳铂CHS缓释微球。徐德祥等(徐德祥，魏凌珍，孙美芳等，安徽医科大学学报，1999，34(1)：28)将CHS膜作为许多创伤，如烧(烫)伤、皮肤溃疡、剥皮术后创伤、点状植皮创伤等的保护材料，在镇痛、密着性、耐熔化性、干燥表皮形成性等方面都取得了良好的效果。日本公开特许专利(昭60-6078634)将CHS溶于醋酸和醋酸钠缓冲溶液中，将茶碱与三聚磷酸钠分散于CHS溶液中2～3min后即可制成微胶囊。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种具有良好的水溶性和抑菌消炎功能的改性CHS，并将其应用于卫生巾保健药物的包覆。卫生巾在储存期间，改性天然高分子作为包覆剂可抑菌，防止保健药物挥发、药效降低；使用时，保健药物表面包覆的改性天然高分子膜迅速溶解，与保健药物协同作用，发挥活血、化淤、抗菌、消炎等功效。
本发明所说的天然高分子材料为氨基/羟基上经化学修饰的改性的(1，4)-2-胺基-2-脱氧-β-D-葡萄糖(CHS)，其化学结构式如下：
其中：
R1＝-CH2CH2OSO3H，-SO3H，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-SO3H，-CH2SO3H，-H
R2＝-CH2CH2COOH，-COCH3，-SO3C6H4CH3，-CH2COOH，-COCH3，-H，
-CH2CH2OSO3H
R1、R2不能同时为-H
所说的具有良好的水溶性和抑菌消炎功能的改性CHS分子量在2.2×105～3.5×105范围；改性CHS的合成：对(1，4)-2-胺基-2-脱氧-β-D-葡萄糖六元杂环C2位上的胺基和C6位上的羟基进行羧烷基化或磺化。
本发明所说的具抑菌功能的改性天然高分子材料对卫生巾保健药物的包覆技术为：采用水相单凝聚法，即按水∶改性天然高分子∶卫生巾保健药物为100～200∶1～3∶49～60(重量份数，下同)，将改性天然高分子和保健药物溶解于水中，然后将分散在改性天然高分子水相溶液中的药物喷雾进入乙醇介质中，由于乙醇是该改性天然高分子材料的沉淀剂，水与乙醇结合，使其溶解度降低而凝聚出来，雾状液滴将在乙醇中沉淀出来，搅拌2-3h后，抽滤、无水乙醇洗涤，无菌箱室温真空干燥24 h即得形成包覆保健药物的改性天然高分子材料颗粒。
本发明首先对CHS结构中的氨基/羟基采用适当化学试剂进行修饰，在原有抑菌功能的前提下，赋予材料水溶性和消炎功能，然后将其应用于对卫生巾保健药物的包覆，具有以下优点：1)防止不稳定药物的挥发、氧化、变质，避免药芯在存放期间与外界接触，免受环境条件的影响，提高稳定性；2)高分子膜可屏蔽中药味道，防止储存时药物挥发干扰室内空气，同时避免药物疗效下降；3)高分子膜是一类水溶性和温度敏感性的高分子材料，在同时具备环境湿度和一定温度时(即卫生巾使用时)，能迅速溶解破裂，使药物迅速发挥疗效；4)包覆材料采用改性的水溶性CHS衍生物等天然高分子，具有良好的抑菌性、消炎、抗凝血性能，减少感染；5)生产工艺采用低温(室温)操作，可防止药物在生产过程中挥发、氧化，采用水、乙醇做溶剂，无毒副作用操作，满足卫生用品的生产要求。
【具体实施方式】
实施例1：结构为scheme2改性物的合成方法
Scheme2 R1＝-CH2CH2OSO3H，R2＝-CH2CH2COOH
取10份粉末状CHS于开口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超声波清洗器中，水浴室温超声、浸泡、溶涨1h。再将混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷冻过夜，使NaOH渗入CHS分子内部，降低分子间作用力，提高反应活性。将混合液放置于室温下解冻，得到碱性CHS。再往解冻后的混合液中加入200份乙醇，搅拌均匀，置于超声波清洗器中，水浴55～60℃超声反应。取50份环氧乙烷，溶于50份乙醇中，缓慢加入反应液中，继续反应4h。取出反应物冷却、抽滤，得到白色沉淀，用乙醇多次洗涤至洗出液中无氯离子，室温干燥获得羟乙基化的CHS。
将甲酰胺60份加入三口烧瓶内，置于冰盐浴中。边搅拌边滴加10份氯磺酸，反应体系的温度保持在5℃以下。滴加完毕后，得到白色粘稠液体。将三口瓶移入60℃恒温超声波水浴，加入6份羟乙基CHS，反应3h。加水溶解，抽滤，滤液移入透析袋，用去离子水充分透析，直到透析液中无磺酸基存在为止。
往透析液加入100份乙醇，搅拌均匀，置于超声波清洗器中，水浴55～60℃超声反应。取8份3-氯丙酸，溶于20份乙醇中，每隔5min加入一次，分5次加入，加完后继续反应4h，将氨基羧乙基化。取出反应物冷却、抽滤，得到白色沉淀，用乙醇多次洗涤至洗出液中无氯离子，室温干燥获得产物。理化性能和分子结构分析(FTIR)的结果见表1和表2。
实施例2：结构为scheme3改性物的合成方法
Scheme3 R1＝-CH2COOH，R2＝SO3C6H4CH3
取10份粉末状CHS于开口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超声波清洗器中，水浴室温超声、浸泡、溶涨1h。再将混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷冻过夜，使NaOH渗入CHS分子内部，降低分子间作用力，提高反应活性。将混合液放置于室温下解冻，得到碱性CHS。将解冻后的碱性CHS混合液移入三颈瓶中，加入200份乙醇，搅拌均匀，水浴60～70℃。取8份2-氯乙酸，溶于20份乙醇并置于滴液漏斗中，搅拌下每隔5min向三颈瓶中的混合液滴加一次，分5次加入，加完后继续反应4h。取反应物冷却、抽滤，得到白色沉淀，用乙醇多次洗涤至无氯离子检出，室温干燥获得羧甲基化CHS。
将10份羧甲基化CHS溶于100份1mol/L对甲苯磺酸水溶液中，超声波下55～60℃震荡反应24h，使-NH2形成铵盐正离子。取出反应物，冷却后移入透析袋，去离子水充分透析，直到透析液中无磺酸基检出，将反应物缓慢滴入1000份乙醇中，使产物沉淀出来，抽滤，得到白色沉淀，用乙醇洗涤2～3次，室温干燥获得产品。理化性能和分子结构分析(FTIR)的结果见表1和表2。
表1 改性天然高分子的理化性能 实施例 CHS (未改性) 实施例1 实施例2 实施例3 分子量 1.5×105 2.5×105 3.0×105 3.1×105 颜色与状态 白色或微黄色粉末 黄色颗粒状 微黄色粉末 黄色粒团 分解温度/℃ 185 250 333 232 溶 解 性 水 △ ○ ○ ○ 乙醇 × × × × 乙酸 ○ ○ ○ ○ 抗 菌 性金黄色葡萄球 菌 + + + +大肠杆 菌 + + + +白色念 珠菌 + + + + 急 性 毒 性 LD50小白鼠口服给 药 ＞15g/kg ＞16g/kg ＞17g/kg ＞16g/kg小白鼠皮下给 药 ＞10g/kg ＞11g/kg ＞11g/kg ＞11g/kg 皮肤 过敏性小白鼠皮肤给 药 无 无 无 无 人皮肤 粘贴试验人皮肤 给药 无刺激性 无刺激性 无刺激性 无刺激性 透波 吸收性人皮肤 给药 涂布后测定血尿中的 浓度，无变化，证明 不吸收 涂布后测定血尿 中的浓度，无变 化，证明不吸收 涂布后测定血 尿中的浓度，无 变化，证明不吸 收 涂布后测定血 尿中的浓度，无 变化，证明不吸 收
注：○：溶解，△：溶胀，×不溶，+：抑制生长，-：没有抑菌性
表2 改性天然高分子的结构分析(FTIR) 实施例 υOH-NH (氢键作用) OH弯曲 振动 υC-HυC＝O υS＝O υC＝O-S CHS (未改性) 3388(强，宽) 1252 2860，29701641(弱，酰胺键中υC＝O，部分未脱乙酰化) - - 实施例1 3550(弱，OH 被取代)3319 (强，氢键 弱，υO-H和 υN-H分开 减弱(OH 被取代) 2856， 2963，(增 强，甲基， 亚甲基增 多)1721(强，-COOH中υC＝O)，1640(弱) 1025， 1253 (引入 磺酸基 团) 790(引 入磺酸 基团) 实施例2 3521(弱)， 3330，2000～ 2800(有系列 弱的锐峰，形 成取代铵盐) 减弱(OH 被取代) 2856，2972 (增强，甲 基，亚甲基 增多，2972 增强较多)1730(强)，1640(弱) 1020， 1250 795 实施例3 3572(弱) 3321(强，氢 键弱，υO-H 和υN-H分开) 减弱(OH 被取代) 2865，2973 (增强，甲 基，亚甲基 增多)1710(强)，1645(弱) 1028， 1259 792
实施例3：结构为scheme4改性物的合成方法
Scheme4 R1＝-SO3C6H4CH3，R2＝-CH2CH2COOH
取10份粉末状CHS于开口瓶，加入100份40％NaOH溶液，置于超声波清洗器中，水浴室温超声、浸泡、溶涨1h。再将混合液移入塑料瓶中，于-18℃下冷冻过夜，使NaOH渗入CHS分子内部，降低分子间作用力，提高反应活性。将混合液放置于室温下解冻，抽滤得到碱性CHS。将碱性CHS移入三颈瓶中，加入200份乙醇(乙醇已经乙酸调节pH＝3.6)，水浴50～55℃，按碱性CHS∶丙醛酸＝1∶1.4(摩尔比)的比例向反应液中缓慢加入乙醛酸，搅拌下反应2h。用10％NaOH调pH＝8～9，继续滴加10％NaBH4溶液50ml(分5次加入，间隔5min)，反应2h。反应毕，用稀盐酸调pH至中性，将反应液缓慢滴入1000份乙醇中，充分沉淀，抽滤，无水乙醇反复冲洗，室温干燥，得N-羧乙基化CHS。
将对甲苯磺酸30份加入锥形瓶中，置于60℃恒温水浴中，边搅拌边加20份亚硫酰氯，滴加完毕，得到对甲苯磺酰氯，待用。在三颈瓶中，将6份N-羧乙基化CHS溶于50份5％NaOH水溶液中，滴加少量吡啶作为催化剂，60℃水浴，将对甲苯磺酰氯混合液滴入，反应3h。加水溶解，抽滤，滤液移入透析袋，用去离子水充分透析，直到透析液中无磺酸基存在为止。将透析液缓慢滴入500份乙醇中，充分沉淀，抽滤，乙醇洗涤2～3次，室温干燥获得产物。理化性能和分子结构分析(FTIR)的结果见表1和表2。
实施例4：在带特殊矩形搅拌器的不锈钢釜中，将1份改性天然高分子Scheme2溶解于99份去离子水中，持续搅拌，使之溶解完全；搅拌下，缓慢加入49份卫生巾保健药物粉末，持续搅拌，使中药粉末与聚合物溶液均匀混合，改性天然高分子上带有羟基、羧基、氨基等活性官能团，能与卫生巾保健药物形成有效键合，使药物颗粒悬浮于溶液中；再通过安装在釜壁下方的加压喷雾装置将混合溶液喷入另一装有1000份(冷却至5～10℃)无水乙醇、带高速搅拌装置的容器中，并持续搅拌，雾状液滴将在乙醇中沉淀出来，搅拌2h后，抽滤、无水乙醇洗涤3次，无菌箱室温真空干燥24h即得产品。将所得产品掺入卫生巾的吸水层中，即可生产出具有抑菌消炎功效的卫生巾。
实施例5：将3份改性天然高分子Scheme3溶解于200份去离子水中，持续搅拌，使之溶解完全；搅拌下，缓慢加入60份卫生巾保健药物粉末，持续搅拌，使中药粉末与聚合物溶液均匀混合，再通过安装在釜壁下方的加压喷雾装置将混合溶液喷入另一装有1500份(冷却至5～10℃)无水乙醇、带高速搅拌装置的容器中，并持续搅拌，雾状液滴将在乙醇中沉淀出来，搅拌3h后，抽滤、无水乙醇洗涤3次，无菌箱室温真空干燥24h即得产品。