培南类药物中间体4AA的制备方法.pdf

本发明公开了一种培南类药物中间体4AA的制备方法，包括：将4-取代苯胺制成中间体将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；将(2R，3R)-环氧丁酸与中间体A偶联反应，得到中间体中间体B发生合环反应，得到中间体对中间体C羟基保护反应，得到中间体将中间体D氧化成乙酰氧基以及臭氧化反应；其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。该制备方法原料廉价易得、反应条件温和、转化率和收率高，适合于工业化生产。

权利要求书一种培南类药物中间体4AA的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将4‑取代苯胺制成结构式为I的中间体A；
(2)将L‑苏氨酸环氧化制得(2R，3R)‑环氧丁酸；
(3)所述(2R，3R)‑环氧丁酸与所述中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；
(4)所述中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；
(5)对所述中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；
(6)将所述中间体D的羰基进行Baeyer‑Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及
(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，
结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为
其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：
将所述4‑取代苯胺反应溶剂、碱和2‑卤代羰基化合物在10～100℃下进行反应，过滤，干燥；其中，
G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为Cl、Br或I；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：
将L‑苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及
将所述反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将所述有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。
根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：
向反应器中加入L‑苏氨酸和酸性溶剂，降温至‑10～10℃，滴加亚硝酸钠溶液，滴毕于‑10～10℃保温至重氮化完全，得反应体系；
向所述反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；
向所述有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10～30℃反应完全；以及
加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品(2R，3R)‑环氧丁酸。
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：
将所述(2R，3R)‑环氧丁酸进行酰化反应，生成环氧丁酰氯；以及
向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤(1)得到的中间体发生偶联反应。
根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：
向反应器中加入(2R，3R)‑环氧丁酸和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于‑30～‑10℃保温0.5～1小时，得到环氧丁酰氯；
向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤(1)得到的中间体并于10℃～30℃保温至反应完全；以及
反应毕，滴加酸终止反应，分液，得到有机相并将所述有机相进行盐洗，浓缩，得到中间体
根据权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：向反应釜中加入所述中间体和反应溶剂，降温至‑25℃～‑5℃，加入碱，于‑25℃～‑5℃反应，加酸终止反应后浓缩，得中间体
根据权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)包括：
向反应器中加入中间体C、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于10～30℃反应；
加入酸终止反应，用酯类或烃类溶剂萃取，分液得有机相；
将所述有机相盐洗，水洗，浓缩，降温析晶得中间体
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括：将所述中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢氨、氧化剂和乙酸钠进行反应，分离得
根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括：
向反应器中加入所述中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢铵、氧化剂和乙酸钠，于80℃～100℃保温至反应完全；
反应毕，加入亚硫酸钠溶液终止反应，分液，用酯类或烃类溶剂萃取、分液，水洗，浓缩，得产品
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(7)包括：将乙酸钠和反应溶剂混合，于‑30℃～‑10℃下通入臭氧反应。
根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤(7)包括：
向反应器中加入乙酸钠和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，通入臭氧至反应完全，升温至30℃～50℃，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌0.5～1小时后浓缩，向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液，于30℃～50℃反应完全；浓缩，降温，过滤，所得滤饼用烃类溶剂重结晶，得到所述4AA。

说明书培南类药物中间体4AA的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种培南类药物中间体4AA的制备方法。
背景技术
4AA，即(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮，结构式如下：

4AA是合成培南类药物的关键中间体，近年来，亚胺培南、美罗培南和法罗培南已陆续在国内上市，目前还有很多品种正在进行临床试验。业内通常认为，4AA的价格走向是决定我国碳青霉烯类抗生素发展的关键因素，因此研究其合成具有重要意义。
目前合成4AA的方法也是多种多样，如分别以6APA或者以(S)‑3‑羟基丁酸或者以(R)‑(‑)‑3‑羟基丁酸乙酯或者以(S)‑(+)‑1，3‑丁二醇或者以乙酰乙酸乙酯作为起始原料来制备4AA，上述的制备方法存在成本高和污染大的弊端，因此不适合大规模生产。
另外，有人以廉价的L‑苏氨酸为起始原料的合成4AA，该方法通过以L‑苏氨酸为原料，首先合成手性母体环氧丁酸，通过环氧丁酸与氨基酮或氨基酯反应生成α，β‑环氧酰胺，然后在碳酸钾作用下，进行具有区域和立体选择性的分子内合环，再通过羟基保护得到结构如式(I)所示的β‑内酰胺中间体。

式(I)
PMP保护的内酰胺中间体在氧化剂MCPBA或Pb(OAc)4的作用下发生氧化反应，再通过硝酸铈铵的作用脱除N上的保护基得到4AA。该类方法使用贵重金属，不仅成本高昂，而且由于重金属的使用严重污染了环境，从经济效益和社会效益来看，都不适合工业化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉、环境友好且适合规模化生产的合成路线。
发明内容
本发明旨在提供一种培南类药物中间体4AA的制备方法，该制备方法具有成本低廉、环境友好等优点。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种培南类药物中间体4AA的制备方法，制备方法包括：(1)将4‑取代苯胺制成结构式为I的中间体A；(2)将L‑苏氨酸环氧化制得(2R，3R)‑环氧丁酸；(3)(2R，3R)‑环氧丁酸与中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；(4)中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；(5)对中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；(6)将中间体D的羰基进行Baeyer‑Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
进一步地，步骤(1)包括：将4‑取代苯胺反应溶剂、碱和2‑卤代羰基化合物在I0～100℃下进行反应，过滤，干燥；其中，G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为Cl、Br或I；R为H、C1～426的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
进一步地，步骤(2)包括：将L‑苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及将反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。
进一步地，步骤(2)包括：向反应器中加入L‑苏氨酸和酸性溶剂，降温至‑10～10℃，滴加业硝酸钠溶液，滴毕于‑10～10℃保温至重氮化完全，得反应体系；向反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；向有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10～30℃反应完全；以及加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品(2R，3R)‑环氧丁酸。
进一步地，步骤(3)包括：将(2R，3R)‑环氧丁酸先进行酰化反应，生成环氧丁酰氯；以及向环氧丁酰氯中加入步骤(1)中的得到的中间体使之偶联反应。
进一步地，步骤(3)包括：向反应器中加入(2R，3R)‑环氧丁酸和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于‑30～‑10℃保温0.5～1小时，得到环氧丁酰氯；向环氧丁酰氯中加入步骤(1)中的得到的中间体并于10℃～30℃保温至反应完全；以及反应毕，滴加酸终止反应，分液，得到有机相并将所述有机相进行盐洗，浓缩，得到中间体
进一步地，步骤(4)包括：向反应釜中加入中间体和反应溶剂，降温至‑25℃～‑5℃，加入碱，于‑25℃～‑5℃反应，加酸终止反应后浓缩，得中间体C。
进一步地，步骤(5)包括：向反应器中加入中间体C、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于10～30℃反应；加入酸终止反应，用酯类或烃类溶剂萃取，分液得有机相；将有机相盐洗，水洗，浓缩，降温析晶得中间体
进一步地，步骤(6)包括：将中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢氨、氧化剂和乙酸钠进行反应，分离得
进一步地，步骤(6)包括：向反应器中加入中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢铵、氧化剂和乙酸钠，于80℃～100℃保温至反应；反应毕，加入业硫酸钠溶液终止反应，分液，用酯类或烃类溶剂萃取、分液，水洗，浓缩，得产品
进一步地，步骤(7)包括：将乙酸钠和反应溶剂混合，于‑30℃～‑10℃下通入臭氧反应。
进一步地，步骤(7)包括：向反应器中加入乙酸钠和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，通入臭氧至反应完全，升温至30℃～50℃，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌0.5～1小时后浓缩，向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液，于30℃～50℃反应完全；浓缩，降温，过滤，所得滤饼用烃类溶剂重结晶，得到4AA。
应用本发明的技术方案，采用4‑取代苯胺和L‑苏氨酸作为起始原料，经取代、环氧化、偶联、合环、羟基保护、氧化和臭氧化的步骤得到最终产物4AA。该制备方法具有原料廉价易得、反应条件温和稳定、转化率和收率较高等优势，该制备方法不会带来环境污染问题，适合于工业化生产，为制备4AA提供了一种新的思路和方法。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合实施例来详细说明本发明。
本发明中所采用的起始原料4‑取代苯胺和L‑苏氨酸均为市售产品，价廉低廉。
根据本发明的一种典型实施方式，培南类药物中间体4AA的制备方法包括：(1)将4‑取代苯胺制成结构式为I的中间体A；(2)将L‑苏氨酸环氧化制得(2R，3R)‑环氧丁酸，(3)(2R，3R)‑环氧丁酸与中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；(4)中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；(5)对中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；(6)将中间体D中的羰基经过Baeyer‑Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为
其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。
其中采用4‑取代苯胺和L‑苏氨酸作为起始原料制备培南类药物中间体4AA的方程式如下：

采用4‑取代苯胺和L‑苏氨酸作为起始原料，经取代、环氧化、偶联、合环、羟基保护、氧化和臭氧化的步骤得到最终产物4AA。该制备方法具有原料廉价易得、反应条件温和稳定、转化率和收率较高等优势，该制备方法不会带来环境污染问题，适合于工业化生产，为4AA提供了一种新的思路和制备方法。
步骤(1)包括将4‑取代苯胺、反应溶剂、碱和2‑卤代羰基化合物在10℃～100℃下进行反应，过滤，干燥；其中，G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为C1、Br或I；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基；
在步骤(1)中，主原料4‑取代苯胺与反应溶剂的用量比为1g/2～10mL，优选为1g/5～7mL；主原料4‑取代苯胺与碱的摩尔比为1.0∶2.0～3.0，优选为1.0∶2.5～2.8；主原料4‑取代苯胺与2‑卤代羰基化合物的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.3～1.6；主原料4‑取代苯胺与终止反应用的水的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/8～10mL。
优选地，在步骤(1)中所采用的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或几种混合；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种混合。优选地，G为甲氧基，X为Br，R为苯基，反应溶剂为甲苯，碱为三乙胺。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(2)包括：将L‑苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及将反应体系萃取得到的有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。优选地，步骤(2)包括：向反应器中加入L‑苏氨酸和酸性溶剂，降温至‑10℃～10℃，滴加亚硝酸钠溶液，滴毕于‑10℃～10℃保温至重氮化完全，得反应体系；向反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；向有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10℃～30℃反应完全；以及加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品(2R，3R)‑环氧丁酸。
在步骤(2)中，滴加亚硝酸钠使L‑苏氨酸的氨基发生重氮化反应，同时在盐酸体系下生成氯代物；将体系控制在‑10℃～10℃范围内进行保温至重氮化完全是因为在该温度范围下进行重氮化反应比较温和，不易产生杂质；向有机浓缩液中加入碱的醇溶液和水溶液使反应进入第二阶段，合环生成环氧丁酸钠；之后加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2是为了将生成的环氧丁酸钠盐游离为环氧丁酸。
优选地，在步骤(2)中主原料L‑苏氨酸与酸性溶剂的用量比为1g/2～10mL，优选为1g/4～6mL；主原料L‑苏氨酸与亚硝酸钠的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.4～1.6；主原料L‑苏氨酸与第一次萃取的有机溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/9～12mL；主原料L‑苏氨酸与碱的摩尔比为1.0∶1.5～3.0，优选为1.0∶2.0～2.4；主原料L‑苏氨酸与氯化氢的摩尔比为1.0∶0.3～1.0，优选为1.0∶0.5～0.7；主原料L‑苏氨酸与第二次萃取的有机溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/8～10mL。
优选地，在步骤(2)中采用的酸性溶剂为盐酸或氢溴酸；有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或几种混合；碱的醇或水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠的甲醇、乙醇或水溶液；氯化氢的醇或水溶液为氯化氢的甲醇、乙醇、异丙醇溶液或水溶液。
进一步优选地，在步骤(2)中，采用的酸性溶剂为盐酸；有机溶剂为甲基叔丁基醚；碱的醇或水溶液为氢氧化钠的乙醇溶液；氯化氢的醇或水溶液为氯化氢的乙醇溶液。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(3)包括将(2R，3R)‑环氧丁酸酰基化反应，之后与步骤(1)中的得到的中间体发生偶联反应。
优选地，步骤(3)包括：向反应器中加入(2R，3R)‑环氧丁酸和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于‑30～‑10℃保温0.5～1小时，再加入步骤(1)中的得到的中间体于10℃～30℃保温至反应完全；反应毕，滴加酸终止反应，分液，将得到的有机相盐洗，浓缩，得中间体该步骤中加入碱是为了中和反应过程中反应产生的酸，有利于反应的进行。
在步骤(3)中，主原料与反应溶剂的用量比为1g/10～20mL，优选为1g/14～16mL；主原料与(2R，3R)‑环氧丁酸的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.3～1.5；主原料与碱的摩尔比为1.0∶3.0～4.0，优选为1.0∶3.4～3.6；主原料与酰化试剂的摩尔比为1.0∶1.0～3.0，优选为1.0∶1.8～2.0；主原料与酸的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.5～1.8。
优选地，在步骤(3)中，反应溶剂为乙腈、N，N二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4二氧六环、乙二醇二甲醚和甲基异丁酮中的一种或几种混合；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N‑甲基玛琳、N，N二甲基苯胺和二甲胺中的一种或几种混合；酰化试剂为乙酐、氯化亚砜、三光气、三氯氧磷、草酰氯或氯甲酸乙酯中的一种或几种混合；酸为醋酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸和硫酸氢钠中的一种或几种混合。
进一步优选地，在步骤(3)中，采用的反应溶剂为二氯甲烷；碱为N‑甲基玛琳；酰化试剂为氯甲酸乙酯；酸为盐酸。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(4)包括：向反应釜中加入中间体和反应溶剂，降温至‑25℃～‑5℃，加入碱，于‑25℃～‑5℃反应，加酸终止反应，浓缩得中间体
在步骤(4)中，主原料中间体与反应溶剂的用量比为1g/8～18mL，优选为1g/12～15mL；主原料与碱的摩尔比为1.0∶0.3～1.5，优选为1.0∶0.8～1.1；主原料与酸的摩尔比为1.0∶0.3～1.5，优选为1.0∶0.8～1.1。
优选地，在步骤(4)中，反应溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃和1，4二氧六环中的一种或几种混合；碱为甲醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、叔丁醇锂、正丁基锂、六甲基二硅烷胺锂、氨基锂、咪唑锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或几种混合；酸为甲酸、乙酸、柠檬酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种混合。
进一步优选地，在步骤(4)中，采用的反应溶剂为四氢呋喃；碱为六甲基二硅烷胺锂；酸为乙酸。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(5)包括：向反应器中加入中间体碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于10～30℃反应；加入酸终止反应，用酯类或烃类溶剂萃取，分液得有机相；将有机相盐洗，水洗，浓缩，降温析晶得中间体
在步骤(5)中，主原料与碱的摩尔比为1.0∶1.5～3.0，优选为1.0∶2.0～2.4；主原料中间体C与反应溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/8～12mL；主原料中间体C与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.4～1.6；主原料中间体C与盐酸的质量比为1g/0.1～1g，优选为1g/0.5～0.7g；主原料中间体C与酯类或烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/10～12mL。
优选地，在步骤(5)中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑、吡啶和N，N‑二甲基苯胺中的一种或几种混合；反应溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的一种或几种混合；酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中的一种或几种混合。
进一步优选地，在步骤(5)中所采用的碱为咪唑，反应溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺，酯类或烃类溶剂为乙酸异丙酯。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(6)包括：将中间体反应溶剂、四丁基硫酸氯氨、氧化剂和乙酸钠进行反应，分离得
优选地，步骤(6)包括：向反应器中加入中间体反应溶剂、四丁基硫酸氢铵、氧化剂和乙酸钠，于80℃～100℃保温至反应；反应毕，加入亚硫酸钠溶液终止反应，分液，用酯类或烃类溶剂萃取、分液，水洗，浓缩，得产品
步骤(6)中加入的四丁基硫酸氢铵的作用是相转移催化剂，有利于反应迅速进行；乙酸钠的作用是增大反应中乙酸根离子的浓度，促进反应正向移动，在80℃～100℃保温进行反应是因为该温度下转化率和得到的体系纯度较高。
在步骤(6)中，主原料中间体D与反应溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/10～12mL；主原料中间体D与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1.0∶0.4～1.0，优选为1.0∶0.6～0.8；主原料中间体D与氧化剂的摩尔比为1.0∶2.0～3.5，优选为1.0∶2.8～3.0；主原料中间体D与乙酸钠的摩尔比为1.0∶4.0～6.0，优选为1.0∶4.8～5.2；主原料中间体D与亚硫酸钠的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，优选为1.0∶1.5～1.8；主原料中间体D与酯类或烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL，优选为1g/10～12mL。
优选地，在步骤(6)中，反应溶剂为乙酸或乙酸与乙酸乙酯、水、甲苯的混合溶液；氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)、过硼酸钠和间氯过氧苯甲酸中的一种或几种混合；酯类或烃类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中的一种或几种混合。
进一步优选地，在步骤(6)中，所采用的反应溶剂为乙酸；氧化剂为过硼酸钠；酯类或烃类溶剂为乙酸异丙酯。
根据本发明的一种典型实施方式，步骤(7)包括：将乙酸钠和反应溶剂混合，于‑30℃～‑10℃下通入臭氧反应。优选地，步骤(7)包括：向反应器中加入乙酸钠和反应溶剂，降温至‑30℃～‑10℃，通入臭氧至反应完全，升温至30℃～50℃，加入硫代硫酸钠溶液，搅拌0.5～1小时后浓缩，向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液，于30℃～50℃反应完全；浓缩，降温，过滤，所得滤饼用烃类溶剂重结晶得所述4AA。
步骤(7)中加入乙酸钠的作用是调节PH值，以控制体系的PH值为6‑8，降温至‑30℃～‑10℃再通入臭氧是因为该温度范围内的副反应较少，有利于反应收率的提高。由于在该步骤中加入的臭氧是过量的，所以加入硫代硫酸钠将多余的臭氧除去。搅拌浓缩后向浓缩液中滴加硫脲与反应溶剂的混合溶液，其目的是将氧化生成的中间体进行还原，有利于目标产物的生成。
在步骤(7)中，主原料与乙酸钠的摩尔比为1.0∶4.0～6.0，优选为1.0∶4.8～5.3；主原料与第一次加入的反应溶剂的用量比为1g/20～40mL，优选为1g/28～34mL；主原料与硫代硫酸钠的摩尔比为1.0∶3.0～5.0，优选为1.0∶4.0～4.3；主原料与硫脲的摩尔比为1.0∶4.0～6.0，优选为1.0∶4.8～5.2；主原料与第二次加入的反应溶剂的用量比为1g/10～20mL，优选为1g/15～17mL；主原料与烃类溶剂的用量比为1g/2～10mL；优选为1g/5～7mL。
优选地，在步骤(7)中，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种混合；烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚中的一种或几种混合。进一步优选地，采用的反应溶剂为乙酸乙酯；烃类溶剂为正己烷。
下面结合具体实施例进一步说明本发明的有益效果：
实施例1和实施例2分别采用不同取代基的起始原料制备培南类药物中间体4AA。
表1

实施例1：
(1)取代：利用4‑甲氧基苯胺制备2‑(4‑甲氧基苯基)氨基‑1‑苯乙酮
向2000L反应釜中加入主原料4‑甲氧基苯胺80kg(1.0eq)，甲苯418kg(6mL/g)，三乙胺170kg(2.6eq)和2‑溴苯乙酮194kg(1.5eq)，升温至100±2℃，保温至反应完全；
反应毕，在室温下向体系中加入水720kg(9mL/g)，终止反应，过滤，滤饼用100kg水洗后干燥，得产品2‑(4‑甲氧基苯基)氨基‑1‑苯乙酮148kg，收率94.4％，HPLC纯度为97.0％。
(2)环氧化：利用L‑苏氨酸制备(2R，3R)‑环氧丁酸
向2000L反应釜中加入主原料L‑苏氨酸50kg(1.0eq)和浓盐酸297kg(5mL/g)，降温至0±2℃，滴加质量比浓度为40％的亚硝酸钠溶液108kg(1.5eq)，滴毕于0±2℃保温至重氮化完全；
体系用185kg(5mL/g*2)甲基叔丁基醚萃取2次，分液，得有机相，浓缩；
向所得浓缩液中加入质量比浓度为35％的氢氧化钠的乙醇溶液106kg(2.2eq)，于20±2℃保温至反应完全；反应毕，向体系滴加质量比浓度为25％氯化氢的乙醇溶液37kg(0.6eq)调节pH至1.0；
滴毕，用111kg甲基叔丁基醚进行萃取3次(3mL/g*3)，分液得有机相，浓缩得产品(2R，3R)‑环氧丁酸42kg，收率96.8％，HPLC纯度为95.6％。
(3)偶联：制备(2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代2‑苯基乙基)‑环氧丁酰胺
向反应釜中加入二氯甲烷998kg(15mL/g)和步骤(2)得到的(2R，3R)‑环氧丁酸29.6kg(1.4eq)，降温至‑20℃，加入73.5kg(3.5eq)的N‑甲基吗啉，滴加42.6kg(1.9eq)的氯甲酸乙酯，滴毕于‑20℃保温45分钟，加入步骤(1)得到的主原料2‑(4‑甲氧基苯基)氨基‑1‑苯乙酮50kg(1.0eq)，于20℃保温至反应完全；
反应毕，向体系滴加浓盐酸34kg(1.6eq)终止反应，滴毕，静置分液，有机相经饱和碳酸氢钠溶液500kg洗涤后浓缩得产品(2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代2‑苯基乙基)‑环氧丁酰胺64.5kg，收率95.7％，HPLC纯度为96.5％。
(4)合环：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑苯甲酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向1500L反应釜中加入步骤(3)得到的主原料((2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代2‑苯基乙基)‑环氧丁酰胺48kg(1.0eq)和四氢呋喃555kg(13mL/g)，降温至‑15±2℃，加入六甲基二硅烷胺锂140kg；
滴毕，于‑15℃保温至反应完全；反应毕，加入乙酸9.3kg(1.05eq)终止反应，体系浓缩得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑甲酰苯基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮38.5kg，收率80.2％，HPLC纯度为98.2％。
(5)羟基保护：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑苯甲酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向700L反应釜中依次加入步骤(4)中得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑苯甲酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮30kg(1.0eq)，咪唑14.4kg(2.3eq)，N，N‑二甲基甲酰胺283kg(10mL/g)和叔丁基二甲基氯硅烷20.9kg(1.4eq)，于20±2℃保温至反应完全；
加入盐酸18kg(0.6g/g)终止反应，再用乙酸异丙酯104kg萃取3次(4mL/g*3)，分液得有机相，依次用饱和食盐水60kg、水60kg洗涤，所得有机相浓缩，浓缩液降温、析晶得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑苯甲酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮34.5kg，收率85.1％，HPLC纯度为97％。
(6)氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向500L反应釜中依次加入主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑苯甲酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮30kg(1.0eq)，乙酸346kg(11mL/g)，四丁基硫酸氢铵16.2kg(0.7eq)，过硼酸钠16.2kg(2.9eq)和乙酸钠28kg(5.0eq)，升温至90±2℃，保温直至反应完全；
反应毕，加入质量比浓度为20％的亚硫酸钠溶液69kg(1.6eq)终止反应，体系静置，分液，所得有机相用水50kg洗涤后浓缩，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮22kg，收率81.9％，HPLC纯度为97.8％。
(7)臭氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮即4AA的制备
向2000L反应釜中依次加入主原料(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮20kg(1.0eq)，乙酸钠1.25kg(5.0eq)和乙酸乙酯576kg(32mL/g)，降温至‑20±2℃，通入臭氧16小时直至原料反应完全；
升温至40℃，加入质量比浓度为40％的硫代硫酸钠溶液84kg(4.2eq)，搅拌0.5小时后浓缩，向浓缩液中滴加溶解在乙酸乙酯288kg(16mL/g)中的硫脲19.2kg(5.2eq)溶液，于40℃保温至反应完全；
反应毕，体系浓缩、降温、过滤，所得滤饼用正庚烷82kg(6mL/g)重结晶，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮12.4kg，收率84.9％，HPLC纯度为99.8％。
实施例2：
(1)取代：2‑(4‑溴苯基)氨基‑1‑(3‑甲氧基)苯乙酮的制备
向500L反应釜中依次加入主原料对溴苯胺10kg(1.0eq)，乙腈79kg(10mL/g)，吡啶13.8kg(3.0eq)和2‑碘‑1‑(3‑甲氧基)苯乙酮32kg(2.0eq)，降温至10±2℃，保温至反应完全；
反应毕，于室温向体系加水150kg(15mL/g)终止反应，过滤，滤饼用10kg水洗后干燥得产品2‑(4‑溴苯基)氨基‑1‑(3‑甲氧基)苯乙酮17kg，收率91.3％，HPLC纯度为96.9％。
(2)环氧化：利用L‑苏氨酸制备(2R，3R)‑环氧丁酸
向500L反应釜中加入主原料L‑苏氨酸15kg(1.0eq)和氢溴酸222kg(10mL/g)，降温至10±2℃，滴加质量比浓度为30％的亚硝酸钠溶液58kg(2.0eq)；滴毕，于10±2℃保温至重氮化完全；
体系用65kg(5mL/g*3)甲苯萃取3次，分液得有机相，浓缩；
向所得浓缩液中加入质量比浓度为25％的乙醇钠乙醇溶液103kg(3.0eq)，于30±2℃保温至反应完全；反应毕，向体系滴加18.4kg(1.0eq)质量比浓度为25％的氯化氢的乙醇溶液，调节pH至2.0；
滴毕，用65kg甲苯萃取3次(5mL/g*3)，分液得有机相，浓缩得产品(2R，3R)‑环氧丁酸12.5kg，收率97.2％，HPLC纯度为98％。
(3)偶联：(2R，3R)‑N‑(4‑溴苯基)‑N‑[2‑氧代‑2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]‑环氧丁酰胺的制备
向500L反应釜中依次加入四氢呋喃267kg(20mL/g)和的步骤(2)得到的(2R，3R)‑环氧丁酸9.6kg(2.0eq)，降温至‑10℃，加入二异丙基乙胺24.2kg(4.0eq)，滴加氯化亚砜16.7kg(3.0eq)；
滴毕于‑30℃保温1小时，分批加入步骤(1)得到的主原料2‑(4‑溴苯基)氨基‑1‑(3‑甲氧基)苯乙酮15kg(1.0eq)，于30±2℃保温至反应完全；
反应毕，向体系滴加25％柠檬酸溶液72kg(2.0eq)终止反应，滴毕，静置分液，有机相经饱和碳酸氢钠溶液30kg洗涤后浓缩得产品(2R，3R)‑N‑(4‑溴苯基)‑N‑[2‑氧代‑2‑(3‑甲氧基苯基)乙基1‑环氧丁酰胺18kg，收率95％，HPLC纯度为95.8％。
(4)合环：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向500L反应釜中加入主原料(2R，3R)‑N‑(4‑溴苯基)‑N‑[2‑氧代‑2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]‑环氧丁酰胺15kg(1.0eq)和2‑甲基‑四氢呋喃232kg(18mL/g)，降温至‑5±2oC，加入2.5M正丁基锂15kg(1.5eq)，滴毕于‑5±2oC保温至反应完全；反应毕，加入甲酸2.6kg(1.5eq)终止反应，体系浓缩得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮12kg，收率80％，HPLC纯度为97％。
(5)羟基保护：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向300L反应釜中依次加入主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮10kg(1.0eq)，三乙胺7.5kg(3.0eq)，乙酸乙酯135kg(15mL/g)和叔丁基二甲基氯硅烷7.5kg(2.0eq)，于30±2oC保温至反应完全；
反应毕，加入盐酸10kg(1g/g)终止反应，再用乙酸乙酯45kg萃取3次(5mL/g*3)，分液得有机相，依次用饱和食盐水30kg、水30kg洗涤，所得有机相浓缩，浓缩液降温、析晶得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮11.5kg，收率89.7％，HPLC纯度为96.8％。
(6)氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向300L反应釜中依次加入主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮10kg(1.0eq)，乙酸和甲苯的混合溶液148.5kg(15mL/g，V∶V＝2∶1)，四丁基硫酸氢铵6.5kg(1.0eq)，间氯过氧苯甲酸11.6kg(3.5eq)和乙酸钠9.5kg(6.0eq)，升温至100±2oC，保温直至反应完全；
反应毕，加入质量比浓度为26％的亚硫酸钠溶液19kg(2.0eq)终止反应，体系静置，分液，所得有机相用水25kg洗涤后浓缩，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮6.8kg，收率79.7％，HPLC纯度为97.8％。
(7)臭氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮即4AA的制备
向500L反应釜中依次加入主原料(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑溴苯基)‑2‑氮杂环丁酮6kg(1.0eq)，乙酸钠6.7kg(6.0eq)和甲醇190kg(40mL/g)，降温至‑10±2℃，通入臭氧10小时直至原料反应完全；
升温至50±2oC，加入30％的硫代硫酸钠溶液36kg(5.0eq)，搅拌1小时后浓缩，向浓缩液中滴加溶解在甲醇95kg(20mL/g)中的硫脲6.2kg(6.0eq)溶液，于50±2℃保温至反应完全；
反应毕，体系浓缩、降温、过滤，所得滤饼用石油醚40kg(10mL/g)重结晶，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮3.1kg，收率79.5％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3：
(1)取代：1‑(4‑氟苯胺)丙酮的制备
向500L反应釜中依次加入主原料4‑氟苯胺30kg(1.0eq)，N，N‑二甲基甲酰胺56.6kg(2mL/g)，N，N‑二甲基苯胺65.5kg(2.0eq)，和1‑氯丙酮25kg(1.0eq)，升温至50±2oC，于该温度保温至反应完全；
反应毕，于室温向体系加水150kg(5mL/g)终止反应，过滤，滤饼用30kg水洗后干燥得产品1‑(4‑氟苯胺)丙酮41.5kg，收率91.9％，HPLC纯度为97.0％。
(2)环氧化：(2R，3R)‑环氧丁酸的制备
向500L反应釜中加入主原料L‑苏氨酸30kg(1.0eq)和48％的氢溴酸89kg(2mL/g)，降温至‑10±2oC，滴加45％的亚硝酸钠溶液45kg(1.0eq)，滴毕于‑10±2oC保温至重氮化完全；
体系用二氯甲烷200kg(5mL/g)萃取，分液得有机相，浓缩；
向所得浓缩液中加入35％的氢氧化钾水溶液70kg(1.5eq)，于10±2oC保温至反应完全；反应毕，向体系滴加浓盐酸9kg(0.3eq)调节pH至2.0±0.2；
滴毕，用二氯甲烷200kg萃取(5mL/g)，分液得有机相，浓缩得产品(2R，3R)‑环氧丁酸25kg，收率97.2％，HPLC纯度为96.0％。
(3)偶联：(2R，3R)‑N‑(4‑氟苯基)‑N‑(2‑氧代‑丙基)‑环氧丁酰胺的制备
向1000L反应釜中依次加入乙二醇二甲醚348kg(10mL/g)和步骤(2)得到的(2R，3R)‑环氧丁酸24.4kg(1.0eq)，降温至‑30±2oC，加入三乙胺72.6kg(3.0eq)，滴加三氯氧磷36.7kg(1.0eq)；
滴毕于‑30±2oC保温半小时，分批加入步骤(1)得到的主原料1‑(4‑氟苯胺)丙酮40kg(1.0eq)，于10±2oC保温至反应完全；
反应毕，向体系滴加乙酸14.4kg(1.0eq)终止反应，滴毕，静置分液，有机相经饱和碳酸氢钠溶液80kg洗涤后浓缩得产品(2R，3R)‑N‑(4‑氟苯基)‑N‑(2‑氧代‑丙基)‑环氧丁酰胺56kg，收率93.2％，HPLC纯度为96.0％。
(4)合环：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向1000L反应釜中加入步骤(3)得到的主原料(2R，3R)‑N‑(4‑氟苯基)‑N‑(2‑氧代‑丙基)‑环氧丁酰胺50kg(1.0eq)和二氯甲烷532kg(8mL/g)，降温至‑25±2oC，加入叔丁醇锂4.8kg(0.3eq)；
加毕于‑25±2oC保温至反应完全；反应毕，加入40％的柠檬酸溶液29kg(0.3eq)终止反应，体系浓缩得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮38kg，收率76.0％，HPLC纯度为98％。
(5)羟基保护：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基)‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向300L反应釜中依次加入步骤(4)得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮30kg(1.0eq)，吡啶14.2kg(1.5eq)，四氢呋喃133kg(5mL/g)和叔丁基二甲基氯硅烷18kg(1.0eq)，于10±2oC保温至反应完全；
反应毕，加入盐酸3kg(0.1g/g)终止反应，再用甲苯111kg萃取(5mL/g)，分液得有机相，依次用饱和食盐水90kg、水90kg洗涤，所得有机相浓缩，浓缩液降温、析晶得产品3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基)‑1‑(4‑氟苯基)2‑氮杂环丁酮38kg，收率87％，HPLC纯度为97％。
(6)氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向300L反应釜中依次加入步骤(5)得到的主原料3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基)‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮30kg(1.0eq)，乙酸和水的混合溶液154kg(5mL/g，V∶V＝1∶1)，四丁基硫酸氢铵11kg(0.4eq)，MMPP 80kg(2.0eq)和乙酸钠26.9kg(4.0eq)，升温至80±2oC，保温直至反应完全；
反应毕，加入20％的亚硫酸钠溶液52kg(1.0eq)终止反应，体系静置，分液，所得有机相用水60kg洗涤后浓缩，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮25kg，收率79.8％，HPLC纯度为98.2％。
(7)臭氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮即4AA的制备
向700L反应釜中依次加入步骤(6)得到的主原料(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑氮杂环丁酮20kg(1.0eq)，乙酸钠17.2kg(4.0eq)和甲醇316kg(20mL/g)，降温至‑30±2oC，通入臭氧10±1小时直至原料反应完全；
升温至30±2oC，加入35％的硫代硫酸钠溶液71kg(3.0eq)，搅拌半小时后浓缩，向浓缩液中滴加溶解在甲醇158kg(10mL/g)中的硫脲16kg(4.0eq)溶液，于30±2oC保温至反应完全；
反应毕，体系浓缩、降温、过滤，所得滤饼用正己烷26.4kg(2mL/g)重结晶，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮12.1kg，收率80.3％，HPLC纯度为99.0％。
实施例4：
(1)取代：1‑(4‑甲氧基苯胺)丙酮的制备
向72L反应瓶中依次加入主原料4‑甲氧基苯胺5kg(1.0eq)，四氢呋喃22kg(5mL/g)，碳酸钾14kg(2.5eq)，和1‑氯丙酮4.9kg(1.3eq)，控温20±2oC，于该温度保温至反应完全；
反应毕，于室温向体系加水40kg(8mL/g)终止反应，过滤，滤饼用8kg水洗后干燥，得产品1‑(4‑甲氧基苯胺)丙酮6.8kg，收率93.5％，HPLC纯度为97.5％。
(2)环氧化：(2R，3R)‑环氧丁酸的制备
向72L反应釜中加入主原料L‑苏氨酸6kg(1.0eq)和浓盐酸28kg(4mL/g)，降温至5±2oC，滴加35％的亚硝酸钠溶液14kg(1.4eq)，滴毕于5±2oC保温至重氮化完全；
体系用乙酸异丙酯47kg萃取(9mL/g)，分液得有机相，浓缩；
向所得浓缩液中加入30％的碳酸钾水溶液54kg(2.0eq)，于20±2oC保温至反应完全；反应毕，向体系滴加25％氯化氢的异丙醇溶液4.3kg(0.5eq)调节pH至1.5±0.2，滴毕，用乙酸异丙酯42kg萃取(8mL/g)，分液得有机相，浓缩得产品(2R，3R)‑环氧丁酸4.9kg，收率95.3％，HPLC纯度为97.8％。
(3)偶联：(2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代丙基)‑环氧丁酰胺的制备
向200L反应釜中依次加入1，4‑二氧六环88kg(14mL/g)和步骤(2)得到的(2R，3R)‑环氧丁酸4.4kg(1.3eq)，降温至‑20±2oC，加入N，N二甲基苯胺13.8kg(3.4eq)，三光气17.9kg(1.8eq)；
滴毕于‑20±2oC保温半小时，分批加入主原料步骤(1)得到的1‑(4‑甲氧基苯胺)丙酮6kg(1.0eq)，于15±2oC保温至反应完全；
反应毕，向体系滴加10％的硫酸49kg(1.5eq)终止反应，滴毕，静置分液，有机相经饱和碳酸氢钠溶液10kg洗涤后浓缩得产品(2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代丙基)‑环氧丁酰胺8.2kg，收率93.0％，HPLC纯度为96.3％。
(4)合环：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向100L反应釜中加入步骤(3)得到的主原料(2R，3R)‑N‑(4‑甲氧基苯基)‑N‑(2‑氧代丙基)‑环氧丁酰胺5kg(1.0eq)和甲基叔丁基醚44.4kg(12mL/g)，降温至‑10±2oC，加入异丙醇锂1kg(0.8eq)；
滴毕于‑10±2℃保温至反应完全；反应毕，加入浓盐酸1.5kg(0.8eq)终止反应，体系浓缩得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4kg，收率80％，HPLC纯度为96.9％。
(5)羟基保护：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向72L反应釜中依次加入步骤(4)得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4kg(1.0eq)，二异丙基乙胺3.9kg(2.0eq)，四氢呋喃28kg(8mL/g)和叔丁基二甲基氯硅烷3.2kg(1.4eq)，于15±2oC保温至反应完全；
反应毕，加入盐酸2kg(0.5g/g)终止反应，再用二氯甲烷53.2kg萃取(10mL/g)，分液得有机相，依次用饱和食盐水30kg、水30kg洗涤，所得有机相浓缩，浓缩液降温、析晶得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮5kg，收率87.2％，HPLC纯度为96.5％。
(6)氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向100L反应釜中依次加入步骤(5)得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮5kg(1.0eq)，乙酸和水的混合溶液51kg(10mL/g，V∶V＝1∶1)，四丁基硫酸氢铵2.7kg(0.6eq)，MMPP 18.3kg(2.8eq)和乙酸钠5.2kg(4.8eq)，升温至85±2oC，保温直至反应完全；
反应毕，加入20％的亚硫酸钠溶液12.5kg(1.5eq)终止反应，体系静置，分液，所得有机相用水25kg洗涤后浓缩，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4.2kg，收率80.6％，HPLC纯度为95.9％。
(7)臭氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮即4AA的制备
向200L反应釜中依次加入步骤(6)得到的主原料(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4kg(1.0eq)，乙酸钠4kg(4.8eq)和甲醇88kg(28mL/g)，降温至‑15±2oC，通入臭氧12±1小时直至原料反应完全，
升温至35±2oC，加入30％的硫代硫酸钠溶液21kg(4.0eq)，搅拌半小时后浓缩，向浓缩液中滴加溶解在甲醇47.4kg(15mL/g)中的硫脲3.7kg(4.8eq)溶液，于35±2oC保温至反应完全；
反应毕，体系浓缩、降温、过滤，所得滤饼用正己烷13kg(5mL/g)重结晶，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮2.3kg，收率78.7％，HPLC纯度为99.6％。
实施例5：
(1)取代：1‑(4‑乙氧基苯胺)‑3，3’‑二甲基‑2‑丁酮
向150L反应瓶中依次加入主原料4‑乙氧基苯胺5kg(1.0eq)，甲基叔丁基醚26kg(7mL/g)，二异丙基乙胺13.2kg(2.8eq)，和1‑溴频哪酮13.7kg(1.6eq)，控温25±2oC，于该温度保温至反应完全；
反应毕，于室温向体系加水50kg(10mL/g)终止反应，过滤，滤饼用5kg水洗后干燥，得产品1‑(4‑乙氧基苯胺)‑3，3’‑二甲基‑2‑丁酮8.0kg，收率93.3％，HPLC纯度为98.0％。
(2)环氧化：(2R，3R)‑环氧丁酸的制备
向100L反应釜中加入主原料L‑苏氨酸5kg(1.0eq)和浓盐酸36kg(6mL/g)，降温至‑5±2oC，滴加40％的亚硝酸钠溶液12kg(1.6eq)，滴毕于‑5±2oC保温至重氮化完全；
体系用乙酸乙酯54kg萃取(12mL/g)，分液得有机相，浓缩；
向所得浓缩液中加入25％的乙醇钠乙醇溶液27kg(2.4eq)，于20±2oC保温至反应完全；反应毕，向体系滴加35％氯化氢的乙醇溶液3kg(0.7eq)调节pH至1.5±0.2，滴毕，用乙酸乙酯45kg萃取(10mL/g)，分液得有机相，浓缩得产品(2R，3R)‑环氧丁酸4.1kg，收率95.7％，HPLC纯度为98％。
(3)偶联：(2R，3R)‑N‑(4‑乙氧基苯基)‑N‑(2‑氧代‑3，3’‑二甲基丁基)‑环氧丁酰胺的制备
向200L反应釜中依次加入甲苯84kg(16mL/g)和步骤(2)得到的(2R，3R)‑环氧丁酸3.9kg(1.5eq)，降温至‑15±2oC，加入吡啶7.3kg(3.6eq)，乙酸酐2.6kg(2.0eq)；
加毕于‑15±2oC保温半小时，分批加入步骤(1)得到的主原料1‑(4‑乙氧基苯胺)‑3，3’‑二甲基‑2‑丁酮6kg(1.0eq)，于25±2oC保温至反应完全；
反应毕，向体系滴加乙酸2.8kg(1.8eq)终止反应，滴毕，静置分液，有机相经饱和碳酸氢钠溶液80kg洗涤后浓缩得产品(2R，3R)‑N‑(4‑乙氧基苯基)‑N‑(2‑氧代‑3，3’‑二甲基丁基)‑环氧丁酰胺7.7kg，收率94.5％，HPLC纯度为96.0％。
(4)合环：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向200L反应釜中加入步骤(3)得到的主原料(2R，3R)‑N‑(4‑乙氧基苯基)‑N‑(2‑氧代‑3，3’‑二甲基丁基)‑环氧丁酰胺6kg(1.0eq)和甲苯78kg(15mL/g)，降温至0±2oC，加入碳酸铯6.7kg(1.1eq)，滴毕于0±2℃保温至反应完全；
反应毕，加入40％柠檬酸溶液17kg(1.1eq)终止反应，体系浓缩得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4.7kg，收率78.3％，HPLC纯度为97.5％。
(5)羟基保护：(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向100L反应釜中依次加入步骤(4)得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑羟基乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4kg(1.0eq)，N，N‑二甲基苯胺3.6kg(2.4eq)，乙二醇二甲醚42kg(12mL/g)和叔丁基二甲基氯硅烷3kg(1.6eq)，于25±2oC保温至反应完全；
反应毕，加入盐酸2.8kg(0.7g/g)终止反应，再用乙酸异丙酯42kg萃取(12mL/g)，分液得有机相，依次用饱和食盐水30kg、水30kg洗涤，所得有机相浓缩，浓缩液降温、析晶得产品(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4.7kg，收率86.5％，HPLC纯度为95％。
(6)氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮的制备
向100L反应釜中依次加入步骤(5)得到的主原料(3S，4S)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑新戊酰基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮4kg(1.0eq)，乙酸和甲苯的混合溶液46kg(12mL/g，V∶V＝1∶1)，四丁基硫酸氢铵2.5kg(0.8eq)，过硼酸钠2.3kg(3.0eq)和乙酸钠3.9kg(5.2eq)，升温至95±2oC，保温直至反应完全；
反应毕，加入20％的亚硫酸钠溶液10.5kg(1.8eq)终止反应，体系静置，分液，所得有机相用水15kg洗涤后浓缩，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮3kg，收率79.8％，HPLC纯度为96.9％。
(7)臭氧化：(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮即4AA的制备
向700L反应釜中依次加入步骤(6)得到的主原料(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑1‑(4‑乙氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮3kg(1.0eq)，乙酸钠3.2kg(5.3eq)和甲基叔丁基醚75kg(34mL/g)，降温至‑20±2oC，通入臭氧12±1小时直至原料反应完全；
升温至45±2℃，加入30％的硫代硫酸钠溶液17kg(4.3eq)，搅拌半小时后浓缩，向浓缩液中滴加溶解在甲基叔丁基醚38kg(17mL/g)中的硫脲2.9kg(5.2eq)溶液，于45±2oC保温至反应完全；
反应毕，体系浓缩、降温、过滤，所得滤饼用石油醚13kg(7mL/g)重结晶，得产品(3R，4R)‑3‑[(R)‑1‑叔丁基二甲基硅氧乙基]‑4‑乙酰氧基‑2‑氮杂环丁酮1.7kg，收率80.4％，HPLC纯度为99.4％。
从以上实施例的描述可以看出，本发明实现了以下效果：
(1)本发明所采用的原料均为廉价易得的商业化原料，在反应的过程避免了昂贵重金属的使用，避免了污染环境，同时降低了成本，无论从经济效益还是社会效益的角度来看，本发明的制备培南类药物中间体4AA的方法都切实可行，适合规模化生产。
(2)该方法的各步反应条件温和、操作简便，且每一步的中间体均可分离得到，每一步的纯度和收率均较高。
(3)该方法制备的最终产品4AA易于提纯，通过重结晶产品的纯度能够达99％以上，且总收率稳定在38％～42％，为制备4AA提供了一种新的思路和方法。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。