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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410691516.5 (22)申请日 2014.11.27 C07F 9/6561(2006.01) (71)申请人 苏州二叶制药有限公司 地址 212000 江苏省苏州市相城区黄埭镇安 民路 (72)发明人 张健 朱炜 姚蝉艳 陈学文 (54) 发明名称 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制 备方法， 采用含水丙酮作为溶剂， 经冷冻干燥可以 获得阿德福韦酯一水合物的冻干粉。本方法操作 简便， 可选择性的获得一水合物， 产品收率高， 纯 度好， 非常适合于大规模生产。 (51)In。
2、t.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104387421 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104387421 A 1/2 页 2 1. 一种阿德福韦酯一水合物， 其特征在于 ： 含有一分子结晶水， 其分子式如下 ： 。 2. 一种阿德福韦酯一水合物的制备方法， 其包括如下步骤 ： （1） 将阿德福韦酯用含水量 3-5% 的丙酮在 45-50溶解， 得到阿德福韦酯溶液 ； （2） 将上述阿德福韦酯溶液进行过滤， 除去不溶性杂质 ； （3） 将所得滤液进行冷冻干燥， 得到阿德福韦酯一水合物。。
3、 3.如权利要求2所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 中阿德 福韦酯与丙酮的质量 / 体积比为 1:25。 4.如权利要求2所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （3） 中所述 冷冻干燥过程包括以下步骤 ： a、 预冻 ： 将滤液在 12h 内降温至 -27 -35， 保温 0.5-1 小时 ； b、 退火 ： 将物料以 0.1-0.15 /min 的速率均匀升温至 -15 -10， 保温 0.5 1 小 时， 然后以 0.2-0.25 /min 的速率降温至 -35 -30， 保温冷冻 2-3 小时 ； c、 升华 ： 抽真空至 10-2。
4、0Pa 后， 在 10-12 小时内将物料升温至 -10-5， 维持在该温度 下 2-4h 后， 关闭真空系统 ； d、 干燥 ： 继续升温， 以 0.1-0.15 /min 的速率均匀升温至 25-30， 维持 25-30干燥 4-6 小时， 得到阿德福韦酯冻干粉， 经热重分析确定， 该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶 水。 5. 一种阿德福韦酯一水合物的制备方法， 其包括如下步骤 ： 步骤 （a） ：， 碳酸二乙酯和乙二醇在碳酸钾催化下反 应， 得到碳酸亚乙酯 ； 步骤 （b） ：， 腺嘌呤和步骤 （a） 制备的碳酸亚乙酯在 氢氧化钠催化下， 在 DMF 中反应得到 9- 羟乙基腺嘌呤 ； 。
5、权 利 要 求 书 CN 104387421 A 2 2/2 页 3 步骤 （c） ：， 将步骤 （b） 制 备的 9- 羟乙基腺嘌呤用 DMF 溶解， 冷却至 0以下， 分批加入 60的氢化钠， 加入甲苯磺酰 氧基甲基磷酸二乙酯， 反应得到 9-2-( 二乙氧磷酰甲氧 ) 乙基 腺嘌呤 ； 步骤 （d） ：， 将步骤 （c） 制备得到的9-2-(二乙氧磷酰甲氧) 乙基腺嘌呤与三甲基溴硅烷在乙腈溶剂中反应， 反 应完成后减压蒸除溶剂， 加水搅拌， 并用25的氢氧化钠调pH值为3.23.4后， 加热至回 流， 反应得到 9-(2- 磷酰甲氧乙基 ) 腺嘌呤， 即为阿德福韦 ； 步骤 （e） ： 。
6、， 将步骤 （d） 制备 得到的阿德福韦与特戊酸氯甲酯在 NMP 溶剂中反应， 三乙胺作缚酸剂， 反应得到阿德福韦 酯粗品 ； 步骤 （f） ： 将阿德福韦酯粗品用适量丙酮溶解后， 加入适量活性炭， 搅拌 30min 后过滤 至结晶罐内， 加入异丙醚至析晶完全， 过滤， 并用体积比为1/9的丙酮/异丙醚充分洗涤后， 真空干燥， 得到阿德福韦酯 ； 步骤 （g） ： 将阿德福韦酯用含水量 3-5% 的丙酮在 45-50溶解， 得到阿德福韦酯溶液， 其中阿德福韦酯与丙酮的质量 / 体积比为 1:25 ； 将上述阿德福韦酯溶液进行过滤， 除去不 溶性杂质 ； 将滤液在 12h 内降温至 -27 -3。
7、5， 保温 0.5-1 小时， 然后以 0.1-0.15 / min 的速率均匀升温至 -15 -10， 保温 0.5 1 小时， 再以 0.2-0.25 /min 的速率降温 至 -35 -30， 保温冷冻 2-3 小时， 开启真空系统， 抽真空至 10-20Pa， 在 10-12 小时内将 物料升温至 -10-5， 维持在该温度下 2-4h 后， 关闭真空系统， 继续升温， 以 0.1-0.15 / min 的速率均匀升温至 25-30， 维持 25-30干燥 4-6 小时， 得到阿德福韦酯冻干粉， 经热 重分析确定， 该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶水。 权 利 要 求 书 CN 104。
8、387421 A 3 1/4 页 4 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 0001 技术领域 0002 本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制备方法， 属于药物合成领域。 背景技术 0003 乙肝病毒性肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病。 我国乙肝病毒携带者约占 总人口的十分之一， 有临床症状者高达 3000 万以上。 0004 阿德福韦酯 （Adefovir Dipivoxil） 即阿德福韦双特戊酯， 化学名 9- 双 ( 异戊 酰氧基 ) 甲氧基 氧膦基 乙基 腺嘌呤， 是核苷酸类的抗乙肝病毒药物， 最早由吉利德 公司 （GILEAD SCIENCES INC） 开发， 2002-2005年。
9、相继在美国、 欧洲和中国上市， 用于乙肝的 治疗。 0005 作为前药， 阿德福韦酯在体内可解离为阿德福韦 （PMEA） 。动物实验及临床药动学 试验表明， 阿德福韦酯口服生物利用度 (30% 59%) 及药 - 时曲线下面积较原型药物均有 显著提高。临床研究表明， 阿德福韦酯能够快速而有效的降低乙肝患者的血清 HBV DNA 水 平， 改善肝脏组织学， 降低转氨酶， 对转氨酶升高和肝功正常的乙肝患者具有相同的疗效。 0006 虽然阿德福韦酯的口服生物利用度较原型药物有显著提高， 但其水溶性的降低也 为制剂的开发带来了挑战。 0007 研究发现， 将阿德福韦酯制备成水合物可以大大提高其水溶性，。
10、 从而为制剂的开 发带来了希望。文献 1（US20100292470A1） 报道了阿德福韦酯一水合物及其制备方法， 将 阿德福韦酯溶于二氯甲烷和甲醇后， 经硅胶柱色谱洗脱， 洗脱液自然挥发溶剂后得到阿德 福韦酯一水合物晶体。该方法需要采用柱色谱分离， 操作较为繁琐， 且不适合大规模生产。 文献 2 （International Journal of Pharmaceutics， 第 422 卷， 第 185-193 页） 报道了阿德 福韦酯水合物的制备方法， 将阿德福韦酯用二氯甲烷溶解后加入到结晶瓶中， 加入正己烷， 冷却到 -10， 搅拌一段时间后再回升到 25-55， 可以获得阿德福韦酯一。
11、水合物、 二水合 物及半水合物。该方法操作较为繁琐， 需要经历降温和升温的操作， 且受到结晶瓶的限制， 也不适合大规模生产。 并且， 其获得的产品含有不同分子数的结晶水， 难以选择性的制备所 需的阿德福韦酯水合物。 0008 如何实现阿德福韦酯水合物在工业上的选择性制备是现有技术中亟待解决的难 题。 说 明 书 CN 104387421 A 4 2/4 页 5 发明内容 0009 本发明提供了一种阿德福韦酯一水合物的制备方法， 采用该方法可以大规模的选 择性制备得到阿德福韦酯一水合物， 其操作步骤如下 ： （1） 将阿德福韦酯用含水量 3-5% 的丙酮在 45-50溶解， 得到阿德福韦酯溶液 。
12、； （2） 将上述阿德福韦酯溶液进行过滤， 除去不溶性杂质 ； （3） 将所得滤液进行冷冻干燥， 得到阿德福韦酯一水合物。 0010 步骤 （1） 中阿德福韦酯与丙酮的质量 / 体积比为 1:25 ； 步骤 （3） 中所述冷冻干燥过程包括以下步骤 ： a、 预冻 ： 将滤液在 12h 内降温至 -27 -35， 保温 0.5-1 小时 ； b、 退火 ： 将物料以 0.1-0.15 /min 的速率均匀升温至 -15 -10， 保温 0.5 1 小 时， 然后以 0.2-0.25 /min 的速率降温至 -35 -30， 保温冷冻 2-3 小时 ； c、 升华 ： 抽真空至 10-20Pa 后。
13、， 在 10-12 小时内将物料升温至 -10-5， 维持在该温度 下 2-4h 后， 关闭真空系统 ； d、 干燥 ： 继续升温， 以 0.1-0.15 /min 的速率均匀升温至 25-30， 维持 25-30干燥 4-6 小时， 得到阿德福韦酯冻干粉， 经热重分析确定， 该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶 水。 0011 研究人员在尝试采用不同溶剂对阿德福韦酯进行结晶的过程中意外的发现， 采用 含水丙酮可以较为方便的获得阿德福韦酯水合物， 但丙酮的含水量是成败的关键 ： 当含水 量为 5% 以上时， 产品中混有二水合物， 而含水量在 3% 以下时得到的产品中混有半水合物， 只有严格控制丙酮。
14、含水量在 3-5% 范围内才能获得阿德福韦酯一水合物， 研究人员认为上 述含水量的丙酮的极性可能恰好有利于阿德福韦酯与水分子之间氢键的形成。 0012 除含水量外， 冷冻干燥中的降温和升温速率也是获得较高纯度一水合物的重要因 素。 研究人员经过大量研究， 确定了最佳的降温和升温速率， 以保证在干燥除去溶剂丙酮和 游离水分子的同时不会导致结晶水的丧失。 0013 采用本发明所述方法可以选择性的得到阿德福韦酯一水合物， 其纯化收率高达 95% 以上， 产品纯度可达 99.5%， 且操作简单方便， 非常适合于大规模生产。所获得的阿德福 韦酯一水合物具有良好的稳定性和水溶性， 方便临床应用。 具体实施。
15、方式 0014 下面通过实施例来对本发明的技术方案进行解释和说明， 但这并不是对本发明保 护范围的限制。 0015 实施例 1 碳酸亚乙酯 （中间体 I） 的制备 在干燥的 10L 反应瓶中安装机械搅拌， 温度计和回流冷凝器。依次向其中依次加入乙 二醇 3kg （48.39mol） 、 碳酸二乙酯 6.24kg （52.88mol） 和约计算量 40% 的无水碳酸钾 16.3g， 搅拌， 并加热至回流， 反应 30 分钟后， 再加入剩余的无水碳酸钾 24.0g。继续回流反应 5 小 说 明 书 CN 104387421 A 5 3/4 页 6 时， 回收乙醇后冷却析晶， 过滤， 并用冷的无水乙。
16、醇洗涤滤饼后， 自然风干， 即得碳酸亚乙酯 为无色结晶性固体 2.23g， Mp ： 36 38， 收率 52.4%， Mp ： 39 40， 收率 51 59.5%。 0016 实施例 2 9- 羟乙基腺嘌呤 （中间体 II） 的制备 在10L的反应瓶中安装好机械搅拌、 回流冷凝器和温度计。 向其中依次加入腺嘌呤3kg （22.22mol） 、 碳酸亚乙酯 2.14kg（24.32mol） 、 氢氧化钠 20g（0.5mol） 和 DMF7L， 搅拌， 并加 热回流反应 4 小时。反应结束， 冷却至室温， 过滤， DMF 洗滤饼 70真空干燥 6 小时。即得 9- 羟乙基腺嘌呤为类白色固体粉。
17、末 3.29kg， Mp ： 225 227（分解） ， 收率 82.7%。 0017 实施例 3 9-2-( 二乙氧磷酰甲氧 ) 乙基 腺嘌呤 （中间体 III） 的制备 在 50L 的干燥反应瓶中安装机械搅拌、 滴液漏斗和温度计。依次向其中加入中间 体 II2kg(11.17mol）和 DMF12L， 搅拌， 并冷却至 0以下， 分批加入 60的氢化钠 1.1kg （45.83mol） 控制加料速度， 使反应温度介于 0 5间。加毕， 继续在 5下搅拌反应 1 小 时后， 滴加含甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯 4.7kg （14.60mol） 与 DMF8.5L 的溶液， 控制滴加 速度， 使。
18、反应温度介于 0 5间， 加毕， 再继续在 5下搅拌反应 5 小时。反应毕， 加入冰 醋酸中和调 pH 值为 5 6 后， 减压蒸馏并回收 DMF， 残余物加水溶解， 并用热的三氯甲烷萃 取， 合并有机层， 并用无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 所得残余物加入甲苯， 搅拌析晶， 析 晶完全后过滤， 甲苯洗晶， 于 70真空干燥 5 小时。即得 9-2-( 二乙氧磷酰甲氧 ) 乙基 腺嘌呤为类白色固体粉末 1.56kg， Mp ： 132 134， 收率 42.2%。 0018 实施例 4 9-(2- 磷酰甲氧乙基 ) 腺嘌呤 （中间体 IV， PMEA） 的制备 在 10L 的三颈瓶中安装机械。
19、搅拌和温度计。依次向其中加入中间体 III 1.4kg （4.26mol） 、 三甲基溴硅烷 1.7kg（11.11mol） 和乙腈 8L， 室温搅拌 1 小时后， 加热至回流， 反应 2 小时。反应毕， 减压蒸除溶剂后， 加入水 5L， 搅拌， 并用 25的氢氧化钠调 pH 值为 3.23.4后， 加热至回流反应2小时。 反应毕， 冷却至室温， 过滤， 滤饼用水重结晶一次， 于 70真空干燥 8 小时。即得 9-(2- 磷酰甲氧乙基 ) 腺嘌呤为白色结晶性固体粉末 1.07kg， 说 明 书 CN 104387421 A 6 4/4 页 7 Mp ： 298 300， 收率 86.3%。 0。
20、019 实施例 5 阿德福韦酯的制备 在 50L 的干燥反应瓶中安装机械搅拌、 回流冷凝器和温度计。依次向其中加入 PMEA 1kg （3.66mol） 和 N- 甲基吡咯烷酮 （NMP） 3.6L， 搅拌下继续加入特戊酸氯甲酯 2.2kg （14.67mol） 和三乙胺 1.1kg （10.98mol） 。加热升温至 60， 并保温反应 2 小时后， 冷却至室温， 用乙酸 异丙酯 20L 分三次提取， 过滤， 滤液用水充分洗涤后， 减压蒸除溶剂， 所得残余物加丙酮 5L 溶解， 搅拌下， 缓慢加入异丙醚 25L 至有固体生成， 继续搅拌 5 小时后， 过滤。 0020 滤饼加入适量丙酮溶解后。
21、， 加入适量活性炭 , 搅拌 30min 后过滤， 至洁净区结晶 罐内， 加入异丙醚至析晶完全， 过滤， 并用丙酮 / 异丙醚 （1/9， v/v） 充分洗涤后， 真空干燥 （50， 20mmHg） ， 得到阿德福韦酯为类白色粉末 767g， 纯度 99.1%， 总收率 ： 34.9。 0021 实施例 6 阿德福韦酯一水合物的制备 将阿德福韦酯 （0.5kg， 1mol）加入到含 1.5L 含水量为 5% 的丙酮的反应釜中， 搅拌 下加热至 45溶解， 得到阿德福韦酯溶液。将阿德福韦酯溶液过滤， 将滤液在 2h 内降温 至 -35， 保温 1 小时， 然后以 0.15 /min 的速率均匀升。
22、温至 -15， 保温 1 小时， 再以 0.25 /min 的速率降温至 -30， 保温冷冻 3 小时， 开启真空系统， 抽真空至 20Pa， 在 10 小 时内将物料升温至 -8， 维持在该温度下 4h 后， 关闭真空系统， 继续升温， 以 0.15 /min 的速率均匀升温至 25， 维持 25干燥 4 小时， 得到白色的阿德福韦酯冻干粉 498g， 收率 96%， 纯度为 99.5%。 0022 Kael Fischer 法测定含水量为 3%-4%， DSC 显示在 99-101有 1 个转变峰， TG 分 析确定含有一分子结晶水， 与文献 1 的报道一致。 0023 采用本发明所述方法可以选择性的得到阿德福韦酯一水合物， 其收率高达 95% 以 上， 产品纯度可达 99.5%， 且操作简单方便， 非常适合于大规模生产。 说 明 书 CN 104387421 A 7 。