杂芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物.pdf

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m、n、Ar、R1、R2、Ra和Rb如文中所定义。还提供了药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。

1.  式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
m是0-3；
n是0-2；
Ar是：
任选取代的吲哚基；
任选取代的吲唑基；
任选取代的氮杂吲哚基；
任选取代的氮杂吲唑基；
任选取代的2，3-二氢-吲哚基；
任选取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮-基；
任选取代的苯并噻吩基；
任选取代的苯并咪唑基；
任选取代的苯并噁唑基；
任选取代的苯并异噁唑基；
任选取代的苯并噻唑基；
任选取代的苯并异噻唑基；
任选取代的喹啉基；
任选取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；
任选取代的喹啉-2-酮-基；
任选取代的异喹啉基；
任选取代的萘基；
任选取代的吡啶基；
任选取代的噻吩基；
任选取代的吡咯基；或
任选取代的苯基；
R¹是：
C_1-6烷基；
C_2-6链烯基；
C_2-6炔基；
杂-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_2-6链烯基；
C_3-7环烷基；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基-C_3-6环烷基-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；
杂环基-C_1-6烷基；
芳基-C_1-3烷基，其中芳基部分被任选地取代；
杂芳基-C_1-3烷基，其中杂芳基部分被任选地取代；
芳基氧基；
芳基-C_1-6烷氧基；
杂芳基氧基；或
杂芳基-C_1-6烷氧基；
R²是：
氢；或
C_1-6烷基；且
R^a和R^b各自独立地是：
氢；
C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤素；
羟基；或
氧代；
或R^a和R^b一起形成C_1-2亚烷基；
前提是，当m是1、n是2且Ar是任选取代的苯基时，则R¹不是甲基或乙基。

2.  权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的吲哚基。

3.  权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的吲唑基。

4.  权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的苯并噻吩基。

5.  权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的苯基。

6.  权利要求1的化合物，其中Ar是任选取代的噻吩基。

7.  权利要求1的化合物，其中m是1。

8.  权利要求1的化合物，其中n是1。

9.  权利要求1的化合物，其中m是2。

10.  权利要求1的化合物，其中m是3。

11.  权利要求1的化合物，其中n是2。

12.  权利要求1的化合物，其中n是0。

13.  权利要求1的化合物，其中R¹是：
C_3-6烷基；
芳基-C_1-6烷基；
C_3-6环烷基-C_1-6烷基；
杂-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；或
C_1-6-烷基-C_1-3环烷基-C_1-6烷基。

14.  权利要求1的化合物，其中R¹是：
C_3-6烷基；
C_3-6环烷基-C_1-6烷基；或
C_1-6-烷基-C_1-3环烷基-C_1-6烷基。

15.  权利要求1的化合物，其中R¹是C_3-6烷基。

16.  权利要求1的化合物，其中R²是氢。

17.  权利要求1的化合物，其中R^a和R^b是氢。

18.  权利要求1的化合物，其中所述化合物是式VI化合物：

其中Ar和R¹如权利要求1中所述。

19.  权利要求1的化合物，其中所述化合物是式VII化合物：

其中Ar和R¹如权利要求1中所述。

20.  权利要求1的化合物，其中所述化合物是式VIII化合物：

其中Ar和R¹如权利要求1中所述。

21.  权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IX化合物：

其中Ar和R¹如权利要求1中所述。

22.  药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

23.  治疗抑郁、焦虑或两者的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1的化合物给药至有其需要的个体。

杂芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物
本发明涉及式I的杂芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物或其药学上可接受的盐，

其中：
m是0-3；
n是0-2；
Ar是：
任选取代的吲哚基；
任选取代的吲唑基；
任选取代的氮杂吲哚基；
任选取代的氮杂吲唑基；
任选取代的2，3-二氢-吲哚基；
任选取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮-基；
任选取代的苯并噻吩基；
任选取代的苯并咪唑基；
任选取代的苯并噁唑基；
任选取代的苯并异噁唑基；
任选取代的苯并噻唑基；
任选取代的苯并异噻唑基；
任选取代的喹啉基；
任选取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；
任选取代的喹啉-2-酮-基；
任选取代的异喹啉基；
任选取代的萘基；
任选取代的吡啶基；
任选取代的噻吩基；
任选取代的吡咯基；或
任选取代的苯基；
R¹是：
C_1-6烷基；
C_2-6链烯基；
C_2-6炔基；
杂-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_2-6链烯基；
C_3-7环烷基；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基-C_3-6环烷基-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；
杂环基-C_1-6烷基；
芳基-C_1-3烷基，其中芳基部分被任选地取代；
杂芳基-C_1-3烷基，其中杂芳基部分被任选地取代；
芳基氧基；
芳基-C_1-6烷氧基；
杂芳基氧基；或
杂芳基-C_1-6烷氧基；
R²是：
氢；或
C_1-6烷基；且
R^a和R^b各自独立地是：
氢；
C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤素；
羟基；或
氧代；
或R^a和R^b一起形成C_1-2亚烷基；
前提是，当m是1、n是2且Ar是任选取代的苯基时，则R¹不是甲基或乙基。
本发明还提供药物组合物、前述化合物的使用方法和制备方法。
具体来讲，本发明化合物用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病。
早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林来有效地治疗抑郁、注意力缺陷和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前正在推向市场用于治疗抑郁和焦虑症(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫行为、注意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤和出血所导致的神经学损伤有关的疾患。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的病症和疾病状态，并且还可以用于治疗疼痛和炎症。
最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的再摄取的“三重再摄取”抑制剂(“广谱抗抑郁剂”)已被认为可用于治疗抑郁和其它CNS适应征(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)44：1360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)：99-104)。
单胺再摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已发现血清素在外周神经系统的疼痛处理中起作用并促进外周致敏以及炎症和神经损伤中的痛觉过敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology(2004)30(2)，117-125)。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀显示对动物模型中的疼痛治疗有效(Iyengar等人，J.Pharm.Exper.Therapeutics(20040，311，576-584)。
因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂；和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂；或者去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的三重再摄取抑制剂的化合物、以及其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖器病症、疼痛和其它病症。本发明满足了这些需要。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非上下文中清楚地说明，否则用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。
“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基基团，即C₁-C₆烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔丁基等。
“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是亚烷基，且R″是本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-C(O)-R的基团，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-SO₂-R’的基团，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷硫基”指的是式-S-R’的基团，其中R’是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式-R^b-SO₂-R^a的基团，其中R^a是烷基且R^b是本文所定义的亚烷基。示例性的烷基磺酰基烷基基团包括例如3-甲烷磺酰基丙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基丙基等。
“烷硫基烷基”指的是式-R^b-S-R^a的基团，其中R^a是烷基且R^b是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基氧基”指的是式R^a-SO₂-O-的基团，其中R^a是本文所定义的烷基。
“氨基”指的是式-NRR′的基团，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基，且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷基羰基氨基”指的是式-NR-C(O)-R’的基团，其中R是氢或烷基，且R’是本文所定义的烷基。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的单价环状芳族烃基团。芳基可以如本文所定义的那样被任选地取代。芳基基团的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、benzodioxylyl、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等。优选的芳基包括任选取代的苯基和任选取代的萘基。
“芳氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的芳基基团。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基团-R^aR^b，其中R^a是亚烷基基团且R^b是本文所定义的芳基基团；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的芳烷基基团。“氮杂吲哚基”指式基团，其中X¹、X²、X³和X⁴中的任意一个或两个为N(氮杂)，并且其它为碳。“氮杂吲哚”可以在1、2和3位，或者在不为氮的4至7位的任意位置处如本文对杂芳基所定义那样被任选地取代。因此“氮杂吲哚基”包括：其中X²和X⁴为N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X¹和X³为N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X¹和X⁴为N的上式的“吡咯并吡嗪”；其中X¹为N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X²为N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X³为N的上式的“吡咯并吡啶”；和其中X⁴为N的上式的“吡咯并吡啶”。一个优选的氮杂吲哚基是7-氮杂吲哚基(X¹、X²、X³＝C且X⁴＝N)或吡咯并[2，3-b]吡啶基。另一个优选的氮杂吲哚是4-氮杂吲哚基或吡咯并[3，2-b]吡啶基。
“氮杂吲唑基”指的是式的基团，其中X¹、X²、X³和X⁴中的任意一个或两个为N(氮杂)，且其余的为碳。“氮杂吲唑”可以在1、2和3位以及不为氮的4-7位的任何位置处如本文对杂芳基所定义那样被任选地取代。因此“氮杂吲唑基”包括：其中X²和X⁴为N的上式的“吡唑并嘧啶”；其中X¹和X³为N的上式的“吡唑并嘧啶”；其中X¹和X⁴为N的上式的“吡唑并吡嗪”；其中X¹为N的上式的“吡唑并吡啶”；其中X²是N的上式的“吡唑并吡啶”；其中X³是N的上式的“吡唑并吡啶”；和其中X⁴是N的上式的“吡唑并吡啶”。
“氰基烷基”指的是式-R’-R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基，且R”是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团。除非特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
可以互换使用的“环烷基氧基”和“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“环烷基烷基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的环烷基。
“烷基环烷基烷基”指的是下式的基团

其中n是1-4，R是亚烷基且R’是本文所定义的烷基。示例性的烷基环烷基烷基是2-(1-甲基-环丙基)-乙基。示例性的烷基环烷基烷基包括2-(1-甲基-环丙基)-乙基和3-(1-甲基-环丙基甲基。
可以互换使用的“环烷基烷基氧基”和“环烷基烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是本文所定义的环烷基烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
“杂烷基”指的是其中一、二或三个氢原子被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)的取代基所替换的本文所定义的烷基基团，包括支链C₄-C₇-烷基，应当清楚的是该杂烷基的连接点是通过碳原子来进行连接的，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c相互独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的示例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子且剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基环可以如本文所定义的那样被任选地取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是-R^aR^b基团，其中R^a为亚烷基基团，且R^b为如文中所定义的杂芳基基团。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、全氟烷基(例如，-CF₃)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的一个子集，并且特别是指被一个或多个优选一、二或三个羟基基团取代的本文所定义的烷基基团，前提是同一碳原子不能携带一个以上的羟基。典型的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。所述杂环基环可以如本文所定义的那样被任选地取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。优选的杂环基包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基(pipiridinyl)、哌嗪基和吡咯烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH₂)_q-S(O)_rR^f、-(CH₂)_q-NR^gR^h、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^gR^h、-(CH₂)_q-C(＝O)-C(＝O)-NR^gR^h、-(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h、-(CH₂)_q-N(R^f)-C(＝O)-Rⁱ、-(CH₂)_q-C(＝O)-Rⁱ或-(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g，其中q是0或1，r是0至2，R^f、R^g和R^h各自独立地是氢或烷基，且各Rⁱ独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲烷磺酰基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所说事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、疾患、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“药学上可接受的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”指的是如本文所定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的所期药理学活性的盐。所述的盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或当在母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解的是，在提及药学上可接受的盐时还包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”指的是包含化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加合形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H₂O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，和治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤、出血所导致的神经学损伤有关的疾患，以及尿道的病症和疾病状态。与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”还包括个体中的炎症疾患。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾患。
文中所用的“抑郁”包括但不限于重症抑郁、长期抑郁、精神抑郁症、特征为悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、不与人接触和躯体症状如进食和睡眠障碍的抑郁心境的精神状态。
文中所用的“焦虑”包括但不限于与对虚构的、想象的或夸大的危险或危害预期的精神生理学响应有关的令人不愉快或不受欢迎的情感状态以及身体并发情况如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、感到危险就要来临、无力、忧惧和紧张。
可以与“尿道的症状”互换使用的“尿道的病症”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化。尿道病症的实例包括但不限于压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应等。
可以与“尿道的症状”互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化、或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配造成的病态的尿储存或排空。尿道的症状包括但不限于膀胱活动过度(也被称为逼肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状学变化。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿开始困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由特定的神经末梢刺激所产生的或多或少的局部的不适、痛苦或剧痛感。有许多类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂的区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低被治疗个体所感受到的疼痛的严重程度。
“神经性疼痛”指的是由外周神经系统中的机能障碍和/或病理性变化以及非炎性损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性(entrapment)疼痛等。
“治疗有效量”指的是当被给药于个体来治疗疾病状态时足以对所述疾病状态发挥该类治疗作用的化合物的量。所述“治疗有效量”将随着所用的化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其它因素而变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防所述疾病状态，即，使得可能出现所述疾病状态或者倾向于出现所述疾病状态但当时仍然还没有经历或表现出所述疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的形成，或
(iii)缓解所述疾病状态，即，使得所述疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。
当涉及化学反应时，所用的术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在该混合物中产生一种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。
一般而言，在本申请中所用的命名是以AUTONOM^TM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统为基础的。文中所示的化学结构是用ISIS2.2版来绘制的。出现于文中的结构式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。
文中所提到的所有专利和公开物都以其全部内容引入文中作为参考。
本发明的化合物是如上所述的式I化合物。
在式I的某些实施方案中，Ar是：
任选取代的吲哚基；
任选取代的吲唑基；
任选取代的2，3-二氢-吲哚基；
任选取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮-基；
任选取代的苯并噻吩基；
任选取代的喹啉基；
任选取代的1，2，3，4-四氢喹啉基；
任选取代的氮杂吲哚基；
任选取代的萘基；
任选取代的苯并噻唑基；
任选取代的苯并异噻唑基；
任选取代的噻吩基；或
任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：
任选取代的吲哚基；或
任选取代的吲唑基；
在式I的某些实施方案中，Ar是：
任选取代的萘基；或
任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吲哚基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吲唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的氮杂吲哚基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并咪唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噁唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的喹啉基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的异喹啉基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的萘基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的2，3-二氢-吲哚基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的氮杂吲唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的噻吩基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吡咯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并异噻唑基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被取代两次或三次的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基，其各自是任选取代的。
在式I的某些实施方案中，Ar是吲哚-2-基、吲哚-5-基或吲哚-6-基，其各自是任选取代的。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吲哚-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吲唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻吩-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的噻吩-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并异噻唑-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的萘-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的喹啉-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的喹啉-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的异喹啉-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的2，3-二氢-吲哚-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并咪唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噁唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的1，2，3，4-四氢喹啉-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的喹啉-2-酮-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的吡啶-2-基。
在其中Ar是任选取代的氮杂吲哚基的式I的实施方案中，所述氮杂吲哚基优选是吡咯并[2，3-b]吡啶-基。
在其中Ar是任选取代的氮杂吲哚基的式I的某些实施方案中，所述氮杂吲哚基优选是吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。
当Ar是任选取代的吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、2，3-二氢-吲哚基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹啉-2-酮-基、异喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一个时，所述任选取代基可以包括各自独立选自下列基团的1、2或3个基团：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；或
-(CH₂)_r-Y-(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-Q-(CH₂)_u-R^c；
其中：
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Z是-C(O)-或-SO₂-；
X和Y各自独立地是-O-、-NR^d-或键；
R^c是：
氢；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基；且
R^d是
氢；或
C_1-6烷基。
当Ar是任选取代的吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、2，3-二氢-吲哚基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹啉-2-酮-基、异喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一个时，所述任选取代基可以包括各自独立选自下列基团的1、2或3个基团：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基，其选自：
羟基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；和
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；
C_1-6烷基-磺酰基；或
-C(O)R^c，其中R^c是：
C_1-6烷基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基。
当Ar是任选取代的吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、2，3-二氢-吲哚基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹啉-2-酮-基、异喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一个时，所述任选取代基可以包括各自独立选自下列基团的1或2个基团：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
优选地，当Ar是任选取代的吲哚基、吲唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、2，3-二氢-吲哚基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、喹啉-2-酮-基、异喹啉基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基中的任意一个时，所述任选取代基可以包括各自独立选自下列基团的1或2个基团：卤素、氨基、C_1-6烷基和卤代-C_1-6烷基。在一些实施方案中，Ar被卤素优选氟取代一次或两次。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1、2或3次的苯基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；
苯基磺酰基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代2或3次的苯基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素取代2或3次的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在3-和4-位取代并任选在2-或5-位取代的苯基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在3-和4-位取代并任选在2-或5-位取代的苯基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素在3-和4-位取代并任选在2-或5-位取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素或氨基在3-和4-位取代并任选在2-或5-位取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1或2次的吡啶基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1或2次的吡啶基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1、2或3次的噻吩基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1或2次的噻吩基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素取代一次或两次的噻吩基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在4-和5-位取代并任选在3-位取代的噻吩-2-基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在4-和5-位取代并任选在3-位取代的噻吩-2-基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素在4-和5-位取代并任选在3-位取代的噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素或氨基在4-和5-位取代并任选在3-位取代的噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1、2或3次的吡咯基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被独立选自以下的基团取代1或2次的吡咯基：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素取代一次或两次的吡咯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在4-和5-位取代并任选在3-位取代的吡咯-2-基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被基团在4-和5-位取代并任选在3-位取代的吡咯-2-基，所述基团独立地选自：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素在4-和5-位取代并任选在3-位取代的吡咯-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素或氨基在4-和5-位取代并任选在3-位取代的吡咯-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是被卤素取代1或2次的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：3，4-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、4-甲基-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-碘-苯基、4-氰基-苯基、4-异丙基-苯基、4-苯基-苯基(联苯-4-基)、4-(吡唑-3-基-苯基、4-氯-3-甲氧基-苯基、4-氯-3-乙基-苯基、4-氯-3-氰基-苯基、4-氯-3-苯基-苯基(6-氯-联苯-3-基)、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基甲基-苯基、3-氯-4-羟基-苯基、3-氯-4-甲硫基-苯基、3-氯-4-甲基磺酰基-苯基、4-乙酰基-3-氯-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-环丙基-苯基、4-氯-3-乙酰基-苯基、4-氯-3-氰基-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3，4-二氟-苯基、3，4-二溴-苯基、3，4-二-氰基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-溴-4-氯-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、3，4-二氯-5-甲基-苯基、4，5-二氯-2-氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-氯-3-异丙氧基-苯基、3-(4-氟-苯氧基)-苯基、4-氨基-3-氯-苯基、4-氨基-3-氟-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-氨基-3-氯-5-氟-苯基、2-氨基-3，4-二氯-苯基、4-溴-3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-4-羟基-苯基、4-氯-3-苯氧基-苯基或3-氯-4-苯氧基-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：3，4-二氯-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，4-二溴-苯基、3-溴-4-氯-苯基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、4，5-二氯-2-氟-苯基、4-溴-3-氯-苯基、4-氯-3-异丙氧基-苯基、4-氨基-3-氯-苯基、4-氨基-3-氟-苯基、4-氨基-3-氯-5-氟-苯基、2-氨基-3，4-二氯-苯基或4-溴-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：3，4-二氯-苯基、3，4-二氯-5-氟-苯基、4-氨基-3-氯-苯基或4-氨基-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是3，4-二氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是3，4-二氯-5-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是4-氨基-3-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是4-氨基-3-氯-5-氟-苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、7-氟-吲哚-5-基、2-甲基-吲哚-5-基、吲哚-4-基、7-氯-吲哚-5-基、吲哚-3-基、7-三氟甲基-吲哚-5-基、6-氟-吲哚-5-基、6，7-二氟-吲哚-5-基、吲哚-2-基、5-氟-吲哚-2-基、1-苯基磺酰基-吲哚-2-基、1-甲基-吲哚-2-基、6-氟-吲哚-2-基、7-氟-吲哚-2-基或4-氟-吲哚-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、5-氟-苯并噻吩-2-基、6-氟-苯并噻吩-2-基、5-氯-苯并噻吩-2-基、7-氟-苯并噻吩-2-基或4-氟-苯并噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是：4，5-二氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、3-氯-噻吩-2-基或4-氯-5-甲基-噻吩-2-基。
在式I的某些实施方案中，R²是氢。
在式I的某些实施方案中，R²是C_1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，R²是甲基。
在其中Ar是任选取代的苯基的式I的某些实施方案中，Ar优选是被卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基或氰基中的任意一个取代1、2或3次(更优选2或3次)的苯基。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的吲哚-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的苯基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是1，Ar是任选取代的苯基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的吲唑-5-基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是1，n是2，Ar是任选取代的苯基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的苯基，R¹是任选取代的苄基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，m是2，n是1，Ar是任选取代的苯基，R¹是C_3-6烷基，且R²是氢。
在式I的某些实施方案中，R^a和R^b是氢。
在式I的某些实施方案中，R^a和R^b之一是氢，且另一个是C_1-6烷氧基、卤素、氧代或羟基。
在式I的某些实施方案中，R^a和R^b一起形成C_1-2亚烷基；
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以是式II化合物：

其中：
p是0-3；
X是N或CR^e；
R³是：
氢；或
C_1-6烷基；
R⁴、R⁵和R^e各自独立地是：
氢；
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；或
-(CH₂)_r-Y-(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-Q-(CH₂)_u-R^c；
其中：
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Z是-C(O)-或-SO₂-；
X和Y各自独立地是-O-、-NR^d-或键；
R^c是：
氢；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基；且
R^d是：
氢；或
C_1-6烷基；且
m、n和R¹如文中对式I所定义。
在式II的某些实施方案中，X是N。
在式II的某些实施方案中，X是CR^e。
在式II的某些实施方案中，X是CH。
在式II的某些实施方案中，R³是氢。
在式II的某些实施方案中，R³是C_1-6烷基。
在式II的某些实施方案中，R³是甲基。
在式II的某些实施方案中，m是1，n是1，X是CH，R¹是任选取代的苄基，且R³是氢。
在式II的某些实施方案中，m是1，n是1，X是N，R¹是C_3-6烷基，且R³是氢。
在式II的某些实施方案中，m是1，n是1，X是CH，R¹是任选取代的苄基，且R³是氢。
在式II的某些实施方案中，m是1，n是1，X是N，R¹是C_3-6烷基，且R³是氢。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可是式III化合物：

其中m、n、p、R¹、R⁴和R⁵如文中对式I所定义。
在式II或III的某些实施方案中，p是0、1或2。
在式II或III的某些实施方案中，p是0、1或2且R⁶是卤素。
在式II或III的某些实施方案中，p是0、1或2且R⁶是氟。
在式II或III的某些实施方案中，p是1且R⁶是氟。
在式II或III的某些实施方案中，p是0。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以是式IV化合物：

其中：
q是0或1；
R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是：
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基；
或R⁶和R⁷一起形成C_1-2亚烷基或C_1-2亚烷基-二氧基；
或R⁷和R⁸一起形成C_1-2亚烷基或C_1-2亚烷基-二氧基；
且其中m、n和R¹如文中对式I所定义。
在式IV的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是：卤素、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基、羟基或氰基。
在式IV的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸之一是氨基，且其它的为卤素。
在式IV的某些实施方案中，q是1，R⁶、R⁷和R⁸之一是氨基，且其它的为卤素。
在式IV的某些实施方案中，q是1，且R⁶、R⁷和R⁸是卤素。
在式IV的某些实施方案中，q是0，R⁶和R⁷之一是氨基，且另一个是卤素。
在式IV的某些实施方案中，q是0，且R⁶和R⁷是卤素。
在式IV的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸之一是氟，且其它的为氯。
在式IV的某些实施方案中，q是1，R⁶、R⁷和R⁸之一是氨基，且其它的为氯或氟。
在式IV的某些实施方案中，q是0。
在式IV的某些实施方案中，q是1。
在式IV的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸是卤素。
在式IV的某些实施方案中，q是1，R⁷是氨基，且R⁶和R⁸独立地是氟或氯。
在式IV的某些实施方案中，q是0，R⁷是氨基，且R⁶是氟或氯。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以是式V化合物：

其中：
R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是：
氢；
卤素；
氨基；
C_1-6烷基；
C_3-6环烷基；
C_1-6烷基羰基；
C_1-6烷基磺酰基；
C_1-6烷硫基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
羟基；
氰基；
任选取代的苯基；
任选取代的苯氧基；或
任选取代的杂芳基；
或R⁷和R⁸一起形成C_1-2亚烷基或C_1-2亚烷基-二氧基；
且其中m、n和R¹如文中对式I所定义。
在式V的某些实施方案中，R⁸是氢，且R⁶和R⁷各自独立地是：卤素、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基、羟基或氰基。
在式V的某些实施方案中，R⁸是氢，且R⁶和R⁷是卤素。
在式V的某些实施方案中，R⁸是氢，且R⁶和R⁷是氯或氟。
在式V的某些实施方案中，R⁸是氢，且R⁶和R⁷是氯。
在式V的某些实施方案中，R⁸是氢，R⁶和R⁷之一是氨基，且另一个是卤素。
在式V的某些实施方案中，R⁶是卤素，且R⁷和R⁸是氢。
在式V的某些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸之一是氨基，且其它的为卤素。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是3。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，n是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是1且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是2且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是2且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是3且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是1且n是0。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是1且n是2。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，m是0且n是1。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R1是：
C_1-6烷基；
C_1-6链烯基；
C_1-6炔基；
C_1-6烷氧基；
C_3-7环烷基-C_1-6烷基；
杂-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
任选取代的芳基；
芳基-C_1-3烷基，其中芳基部分被任选地取代；
杂芳基-C_1-3烷基，其中杂芳基部分被任选地取代；
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
C_1-6烷基；
C_1-6链烯基；或
芳基-C_1-3烷基，其中芳基部分被任选地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
C_3-6烷基；
C_3-6卤代烷基；
C_3-6环烷基-C_1-3烷基；
C_1-2烷氧基-C_1-3烷基；
C_1-2烷基-C_3-6环烷基-C_1-3烷基；
任选取代的苄基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、环戊基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环己基-乙基、2-(1-甲基-环丙基)-乙基、3-(1-甲基-环丙基甲基、3，3，3-三氟-丙基、4，4，4-三氟-丁基、3，3-二氟-烯丙基、苄基、3-氟-苄基、4-氟-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、3，4-二氯-苄基、3，4-二氟-苄基、吡嗪-2-基-甲基、噻唑-4-基-甲基、吡唑-1-基-甲基、甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、异丙氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、3-甲氧基-3-甲基-丁基、3-乙烷磺酰基-甲基或四氢吡喃-4-基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、环戊基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环己基-乙基、2-(1-甲基-环丙基)-乙基、3-(1-甲基-环丙基甲基、3，3，3-三氟-丙基或4，4，4-三氟-丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、异戊基、2，2-二甲基-丙基、3，3-二甲基-丁基、环戊基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基、环己基-乙基、2-(1-甲基-环丙基)-乙基或3-(1-甲基-环丙基甲基。
在其中R¹是杂芳基-C_1-3烷基、杂芳基氧基、杂芳基-C_1-6烷氧基的式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，杂芳基基团可以是吡啶基、吡嗪基、噻唑基或吡唑基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、杂-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基或C_1-6-烷基-C_1-3环烷基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基或C_1-6-烷基-C_1-3环烷基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-6链烯基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-6炔基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_2-6烷氧基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-7环烷基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-7环烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_1-6烷基-C_3-6-环烷基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是杂-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是杂环基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是选自四氢吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基和哌啶基甲基的杂环基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是四氢吡喃基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是杂-C_1-6烷基，其选自：
羟基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；
C_1-6烷硫基-C_1-6烷基；和
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是羟基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_1-6烷硫基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是卤代-C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的芳基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的杂芳基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是芳基-C_1-3烷基，其中芳基部分被任选地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是杂芳基-C_1-3烷基，其中杂芳基部分被任选地取代。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是杂芳基-C_1-3烷基，其选自吡啶基-C_1-3烷基、吡嗪基-C_1-3烷基、噻唑基-C_1-3烷基和吡唑基-C_1-3烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或异戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是正丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是异丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是正丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是异丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是叔丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是正戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是异戊基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是2，2-二甲基-丙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是3，3-二甲基-丁基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是环丙基-甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是2-(1-甲基-环丙基)-乙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是3-(1-甲基-环丙基甲基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
任选取代的苄基；
噻唑基甲基；
吡嗪基甲基；
任选取代的苯基；或
C_1-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是：
任选取代的苄基；
任选取代的苯基；或
C_3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的苄基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的苯基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是C_3-6烷基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的苯基乙基。
在式I、II、III、IV或V中任意一式的某些实施方案中，R¹是任选取代的杂芳基-C_1-6烷基，其选自噻唑基甲基和吡唑基甲基。
在式II的某些实施方案中，R⁴、R⁵和R^c各自优选独立地选自：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基，其选自：
羟基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；和
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；
C_1-6烷基-磺酰基；或
-C(O)R^c，其中R^c是：
C_1-6烷基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基。
在任何式II的某些实施方案中，R⁴、R⁵和R^c各自更优选独立地选自：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在其中R¹是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-C_1-3烷基(包括任选取代的苄基)或任选取代的杂芳基-C_1-3烷基的式I、II、III、IV或V的实施方案中，所述的任选取代基可以包括各自独立选自下列基团的1、2或3个基团：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；或
-(CH₂)_r-Y-(CH₂)_s-Z-(CH₂)_t-Q-(CH₂)_u-R^c；
其中：
r、s、t和u各自独立地是0或1；
Z是-C(O)-或-SO₂-；
X和Y各自独立地是-O-、-NR^d-或键；
R^c是：
氢；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基；
氰基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基；且
R^d是：
氢；或
C_1-6烷基。
在其中R¹是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-C_1-3烷基(包括任选取代的苄基)或任选取代的杂芳基-C_1-3烷基的式I、II、III、IV或V的实施方案中，所述的任选取代基更优选包括各自独立选自下列基团的1、2或3个基团：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷氧基；
C_1-6烷氧基；
羟基；
杂-C_1-6烷基，其选自
羟基-C_1-6烷基；
C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基；和
C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；
氰基；
硝基；
氨基；
N-C_1-6烷基-氨基；
N，N-二-C_1-6烷基氨基；
C_1-6烷基-磺酰基；或
-C(O)R^c，其中R^c是：
C_1-6烷基；
氨基；
C_1-6烷基-氨基；或
N，N-二-C_1-6烷基氨基。
在其中R¹是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基-C_1-3烷基(包括任选取代的苄基)或任选取代的杂芳基-C_1-3烷基的式I、II、III、IV或V的实施方案中，所述的任选取代基甚至更优选包括各自独立选自下列基团的1或2个基团：
卤素；
C_1-6烷基；
卤代-C_1-6烷基；
C_1-6烷氧基；
羟基；或
氰基。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VI化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式VI的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VIa或式VIb化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VII化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式VII的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VIIa或式VIIb化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VIII化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式VIII的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式VIIIa或式VIIIb化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为IX式化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式I的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式X化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
在式X的某些实施方案中，主题化合物可以更加具体地为式Xa或式Xb化合物：

其中Ar和R¹如文中对式I所定义。
根据本发明方法的代表性化合物显示在表1中。除非另外说明，表1中的熔点(℃)为盐酸盐的熔点。
表1





















































合成
本发明的化合物可以用下面显示和描述的说明性合成反应流程中所示的各种方法制备。
在制备这些化合物时所用的起始原料和试剂通常可以得自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser和用于有机合成的Fieser试剂(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd氏碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及有机反应(OrganicReactions)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所述的方法来进行制备。下面的合成反应流程仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行举例说明，可以对这些合成反应流程进行许多变化，并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容时，这些变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程的起始原料和中间体进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段对这些物质进行鉴定，所述常规手段包括物理常数和波谱数据。
除非作出相反说明，否则文中所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选并最便于在约室温(或环境温度)、例如约20℃的温度下进行。
下面的流程A图示说明了一种用于制备本发明化合物的合成方法，其中X是卤素或其它离去基团，并且在每次出现时可以是相同或不同的，PG是保护基团，且m、n、Ar和R¹如文中所定义。
流程A

在流程A的步骤1中，使芳基化合物a，例如芳基卤化物，与N-保护的杂环酰胺化合物b在强碱例如烷基锂试剂存在下反应，得到芳基杂环甲酮c。可以选择化合物b中的m和n的值，以提供吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂基等杂环基团。在步骤2中，通过使芳基杂环甲酮c与烷化剂d反应进行烷基化，得到化合物e。烷化剂d可以包括例如苄基卤化物、链烯基卤化物或其它烷基化试剂。然后可以在步骤3中使化合物e脱保护，以得到化合物f，其为本发明的式I化合物。
流程A的方法的许多变体是可行的，并且对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，化合物f的N-烷基化可以提供其中R²是烷基的化合物。当在步骤2中引入的R¹基团是链烯基或炔基时，可以进行氢化反应，以使R¹变为烷基。
流程B显示了本发明化合物的另一合成路线，其中R是低级烷基，PG是保护基团，X是离去基团，且m、n、Ar和R¹如文中所定义。
流程B

在流程B的步骤1中，将环胺羧酸酯g在强碱例如烷基锂试剂存在下用烷化剂h处理，提供烷基化的环胺i。如上所述，根据m和n的值，环胺g可以是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂基等。在步骤2中，将化合物i的酯基还原，以得到伯醇化合物j。步骤2的还原例如可以使用LiAlH₄来实现。然后醇化合物j在步骤4中进行部分氧化，得到醛化合物k。步骤3的氧化例如可以采用Dess Martin Periodinane或铬酸盐试剂进行。通过使醛化合物k与芳基溴化镁m反应在步骤4中进行烷基化，得到芳基醇化合物n。在步骤5中，将醇n氧化为相应的芳基甲酮化合物e。所述氧化可以例如采用MnO₂、斯文(Swern)试剂等氧化剂进行。在步骤6中，将芳基甲酮化合物e脱保护，提供化合物f，其为根据本发明的式I化合物。
流程B的方法的许多变体是可行的，并认为在本发明的范围内。例如，在步骤4中可以使用芳基锂试剂。制备本发明化合物的具体细节描述在下面的实施例部分。
应用
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递有关的疾病或疾患。该类疾病和疾患包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤和出血导致的神经学损伤有关的疾患。
本发明的化合物还可用于治疗尿道的病症和疾病状态如压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛性质，因此，预期其可用于治疗与由许多原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，其包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠病如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明的化合物还用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾患。
给药和药物组合物
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，并且该药物组合物还可任选地包含其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明的化合物是通过对具有相似用途的物质而言的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药的。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选为每天1-100mg，并且最优选为每天1-30mg，其取决于许多因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症、以及开业医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的领域的普通技术人员能在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适用于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为使用常规日剂量方案的口服给药，可以根据疾病的程度对日剂量方案进行调整。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制备成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分所组成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述单位剂型可包含与待用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充的胶囊、半固体、散剂、缓释制剂或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充的胶囊用于口服使用；或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者可以为用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛来讲，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以被制备成各种用于口服给药的剂型。所述药物组合物和剂型可以包含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。就散剂而言，所述载体通常为粉碎得很细的固体，其是与粉碎得很细的活性成分的混合物。就片剂而言，通常将活性成分与具有所需结合能力的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。所述散剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物制剂，从而得到一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂)或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎得很细的活性成分分散于水中来进行制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)的形式，并且可以在安瓿、预填充注射器、小容量输液中以单位剂量形式存在，或可以存在于含有添加的防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如位于油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热源的水构建的粉末形式。
本发明的化合物可以被配制为用于局部给药至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括包含在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶)中的活性成分的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、止血栓(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或悬浮液对患者给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道并包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如五(5)微米或更小。该种粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以提供在含有适宜抛射剂的加压包装中，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在明胶或凸泡包装的胶囊或药筒中，粉末可通过吸入器从其中给药。
当需要时，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固态支持物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。所述单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的在包装形式中的这些制剂中的任何一种。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例
给出下面的制剂和实施例来使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的说明和本发明的一些典型代表。下面的缩写可以用于实施例中。
缩写
AcOH        乙酸
Bn          苄基
(BOC)₂O     二碳酸二叔丁酯
t-BuLi        叔丁基锂
t-BuOH        叔丁醇
m-CPBA        3-氯过氧苯甲酸
DCM           二氯甲烷/亚甲基氯
DEA           二乙胺
DIPEA         二异丙基乙胺
DIBALH        二异丁基氢化铝
DMF           N，N-二甲基甲酰胺
DMP           Dess Martin Periodinane(乙酸1，1-二乙酰氧基-3-氧
              代-1λ＊5＊-碘-2-氧杂-茚满-1-基酯)
Dppf          1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC           1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc         乙酸乙酯
HPLC          高效液相色谱
HOBt          1-羟基苯并三唑
LAH           氢化铝锂
LHMDS         双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
MeOH          甲醇
MsCl          甲烷磺酰氯
NBS           N-溴代琥珀酰亚胺
PFBSF         全氟丁烷磺酰氟
TBAF          四丁基氟化铵
TBAHS         四丁基硫酸氢铵
TBDMS         叔丁基二甲基甲硅烷基
TMSI          碘代三甲基硅烷
TEA           三乙胺
TIPS          三异丙基甲硅烷基
TFA           三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TMAF    四甲基氟化铵
TMS     三甲基甲硅烷基
制备1
5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚

在-78℃、氮气气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，28mL，28mmol)缓慢地加到5-溴吲哚(5.00g，25.5mmol)的THF(60mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入三异丙基氯硅烷(5.7mL，26.8mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌20分钟，然后历经1小时升到室温。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，用水稀释，并将得到的混合物用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品油状物，将其用快速色谱法(己烷100％)纯化，得到8.94g(99％产率)5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚，为无色油状物。
用类似的方法，采用适当的起始原料，制备下列化合物：
5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑(86％产率，黄色固体)；
5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(87％产率，黄色固体)；
5-溴-2-甲基-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚；
5-溴-1-三异丙基硅烷基-2，3-二氢-1H-吲哚(100％产率，白色固体)；
5-溴-1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚；和
5-溴-7-氟-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚。
制备2
(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
根据流程C中显示的方法进行(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯的合成。
流程C

步骤1 (R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在氮气气氛下，将(R)-2-苄基-吡咯烷-2-甲酸(2.07g，10.1mmol)和四甲基氢氧化铵五水合物(1.83g，10.1mmol)的乙腈(100mL)混合物搅拌90分钟，然后加入(Boc)₂O(3.31g，15.2mmol)。48小时后加入另一部分的(Boc)₂O(1.10g，5.0mmol)。24小时后将反应混合物在真空中浓缩，然后在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分配。将水相用乙醚(50mL)洗涤，然后用10％柠檬酸水溶液(20mL)酸化至pH 4。将得到的溶液用EtOAc萃取，并将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.26g，4.13mmol，41％)，为泡沫状物。
步骤2 (R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(1.23g，4.0mmol)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中，滴加加入TMS-重氮甲烷(5.0mL的2.0M己烷溶液，5.0mmol)。将反应混合物升温至环境温度，然后真空浓缩为油状物(1.36g)。通过色谱法纯化(二氧化硅，5-15％ EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.03g，3.23mmol，81％)，为油状物。
制备3
2-正丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
根据流程D中所示的方法进行2-丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
流程D

步骤1 2-正丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在-78℃和氮气气氛下，向搅拌的吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.00g，13.1mmol)的THF(50mL)溶液中，滴加加入LHMDS(14.4mL的1.0M THF溶液，14.4mmol)。30分钟后，滴加加入1-碘丁烷(2.23mL，19.7mmol)的THF(1mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，经90分钟升至环境温度，然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物(4.5g)。通过色谱法纯化(二氧化硅，10％EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(2.57g，9.01mmol，69％)，为澄清无色油状物。
使用上面的方法和适当的起始原料，类似地制备下列化合物：
2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，85％)，使用1-碘丙烷；
2-乙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，76％)，使用氯甲氧基-乙烷；
2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，11％)，使用1，1，1-三氟-3-碘丙烷；
2-异丙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(无色油状物，49％)，由氯甲氧基异丙基醚和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制备；
2-异丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(无色油状物，67％)，由1-碘-2-甲基丙烷和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制备；
2-环丙基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(无色油状物，50％)，由环丙基甲基溴和吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制备；
5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，76％)，由1-碘丙烷和5，5-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制备；
(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，26％)和(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯无色油状物，30％)，由1-碘丙烷和(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制备；
2-丙基-氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(无色油状物，80％)，由1-碘丙烷和氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯制备；
2-丙基-哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(无色油状物，38％)，由1-碘丙烷和哌啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯制备；和
2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯。
步骤2 2-正丁基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-丁基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.842g，2.95mmol)的THF(30mL)溶液中，滴加加入LiAlH₄(2.95mL的1.0M THF溶液，2.95mmol)。15min后，通过加入十水硫酸钠(2.5g)淬灭反应混合物，然后过滤。将滤饼用DCM(50mL)洗涤，然后将合并的滤液在真空中浓缩，得到2-丁基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.763g)，为澄清无色油状物，其未经进一步纯化直接使用。
利用上面的方法和适当的起始原料，类似地制备下列化合物：
2-羟基甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，94％)；
2-羟基甲基-2-异丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，89％)；
2-羟基甲基-2-异丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，100％)；
2-环丙基甲基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，无色油状物，100％)；
2-羟基甲基-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，100％)；
(2S，4R)-2-羟基甲基-2-丙基-4-(1，1，2，2-四甲基-丙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，100％)和
2-羟基甲基-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 2-正丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-2-丁基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.763g，约2.95mmol)的DCM(30mL)溶液中，一次性加入DMP(2.50g，5.90mmol)，然后将反应混合物升温至环境温度。14h后，将反应混合物用DCM(70mL)稀释，用1N NaOH(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法纯化(二氧化硅，10-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.359g，1.41mmol，48％)，为淡黄色油状物。
利用上面的方法和适当的起始原料，类似地制备下列化合物：
2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，92％)；
2-甲酰基-2-异丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，77％)；
2-甲酰基-2-异丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，79％)；
2-环丙基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，85％)；
2-甲酰基-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，85％)：
(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，63％)；和
2-甲酰基-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
制备4
2-乙氧基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
该制备的合成方法描述在下面的流程E中。
流程E

在-78℃、氮气气氛下，向搅拌的2-乙氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.00g，3.48mmol，采用制备3步骤1的方法制备)的THF(40mL)溶液中，历经15分钟滴加加入DIBALH(4.09mL的1.7M PhCH₃溶液，6.96mmol)，以使内温不超过-75℃。4.5小时后，通过加入十水硫酸钠(4g)和MeOH(0.5mL)淬灭反应混合物，然后升到环境温度。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤饼用EtOAc(200mL)洗涤，并将合并的滤液在真空中浓缩为无色油状物。通过色谱法纯化(二氧化硅，10-30％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-乙氧基甲基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.528g，2.05mmol，59％)，为澄清、无色油状物。
利用上面的方法和适当的起始原料，类似地制备下列化合物：
2-(3，3-二氟-烯丙基)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，100％)；
(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，36％)；
2-甲酰基-2-丙基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，53％)；和
2-羟基甲基-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，72％)。
制备5
4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
该制备的合成方法描述在下面的流程F中。
流程F

步骤1 4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯
在-78℃，向六甲基二硅基氨基钾(29.1g，146mmol)的THF(200mL)溶液中，加入N-Boc-哌啶-4-甲酸乙酯(25g，97mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢加入1-碘丙烷(14.2mL，146mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌20分钟，然后升到室温并搅拌1小时。通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(0％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到19.3g(66％)4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯，为黄色油状物。
步骤2 4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向4-丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(19.3g，64.3mmol)的THF(120mL)溶液中，缓慢加入氢化铝锂(1.0M的THF溶液，65mL，65mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢加入固体Na₂SO₄·10H₂O淬灭，并在室温剧烈搅拌1小时。经硅藻土过滤，除去固体，用EtOAc淋洗。将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状物。
在一个单独的烧瓶中，将草酰氯(5.4mL，64.3mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中并冷却至-78℃。缓慢加入二甲基亚砜(9.1mL，130mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌15min。缓慢加入溶解在二氯甲烷(50mL)中的上述黄色油状物。在-78℃搅拌15分钟后，加入Et₃N(45mL，322mmol)。历经1小时使反应混合物升至室温，然后用H₂O淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(0％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到12.3g(75％)4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
实施例1
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
根据流程G中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程G

步骤1 3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯(3.00g，13.93mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.63g，16.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.94g，15.32mmol)和1-羟基苯并三唑(2.07g，15.32mmol)置于100mL圆底烧瓶中并溶解在DMF(30mL)中。缓慢加入二异丙基乙胺(6.1mL，34.82mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。加入水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到2.60g(72％产率)3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
采用步骤1的方法类似地制备：
4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；和
3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-氮杂-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
-78℃、氮气气氛下，将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，13mL，22.13mmol)加入到5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(3.54g，10.06mmol)的THF(35mL)溶液中。将淡黄色反应混合物在-78℃搅拌15分钟，然后缓慢加入3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.60g，10.06mmol)的THF(5mL)溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后历经1小时使其升至室温。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物，并将其在水和EtOAc之间分配。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将粗残留物通过快速色谱法(10％至25％ EtOAc的己烷溶液)纯化，到2.66g(56％产率)3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤3 3-苄基-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，12.1mL)加入到3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，4.03mmol)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入苄基溴(1.9mL，16.12mmol)。使得到的混合物升至室温并搅拌1.5小时。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，到1.55g(69％产率)3-苄基-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。
步骤4 3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，1.2mL)缓慢加入到3-苄基-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(670mg，1.19mmol)的THF(15mL)溶液中。将得到的亮黄色混合物在0℃搅拌20分钟，然后通过加入水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到447mg(93％产率)3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。
步骤5 分离(+)-3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(-)-3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的两种对映异构体用手性HPLC(采用Chiralpak IA柱，90/10己烷/EtOH，1.4mL/min.)分离。
对映异构体A：
[α]_D＝+8.6°(5.2mg/1.0mL EtOH)。
对映异构体B：
[α]_D＝-10.2°(5.2mg/1.0mL EtOH)。
步骤6 (+)-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮和(-)-(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
将HCl溶液(1.0M的MeOH溶液，12mL)加入到3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯对映异构体A(257mg，0.635mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将得到的淡黄色溶液在室温搅拌6小时，然后冷却至0℃并通过加入NaOH水溶液(1.0M)淬灭。将混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(5％至10％ MeOH的DCM溶液，其含有0.5％的NH₄OH)纯化，得到179mg(93％产率)(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，将其溶解在DCM/MeOH混合物中。加入HCl溶液(1M的Et₂O溶液)，并将得到的混合物在减压下蒸发，并将残留物用Et₂O研磨，得到173mg(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐对映异构体A，为白色粉末。MS＝305[M+H]⁺；[α]_D＝-26.3°(5.40mg/1.0mL MeOH)。
用类似的方式制备(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐对映异构体B：[α]_D＝+24.4°(5.45mg/1.0mL MeOH)。
利用实施例1的方法采用适当的起始原料，制备下列化合物：
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，粉红色粉末，MS＝324[M+H]⁺；
(1H-吲哚-5-基)-[3-(3-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-甲酮盐酸盐，浅粉红色粉末，MS＝335[M+H]⁺；
3-[3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-3-基甲基]-苄腈盐酸盐，白色固体，MS＝330[M+H]⁺；
[3-(3-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，粉-橙色固体，MS＝323[M+H]⁺；
[3-(4-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，红色粉末，MS＝323[M+H]⁺；
(1H-吲哚-5-基)-[3-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-甲酮盐酸盐，MS＝335[M+H]⁺；
[3-(3，4-二氯-苄基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，灰白色粉末，MS＝374[M+H]⁺；
[3-(2-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，粉红色固体，MS＝323[M+H]⁺；
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，黄色固体，MS＝319[M+H]⁺；
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，浅黄色粉末，MS＝307[M+H]⁺；
(4-苄基-哌啶-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，灰白色粉末，MS＝319[M+H]⁺；
(3-苄基-哌啶-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮，白色固体，MS＝319[M+H]⁺：将两种对映异构体用手性HPLC在Chiralpak IB柱上采用65/35己烷/EtOH+0.1％ DEA，1.0ml/min进行分离；
对映异构体A盐酸盐(白色粉末)，[α]_D＝-126.4°(5.12mg/1.024，mLMeOH)，
对映异构体B盐酸盐(白色粉末)，[α]_D＝+129.4°(5.26mg/1.052，mLMeOH)。
(1H-吲哚-5-基)-[3-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-甲酮盐酸盐，淡黄色粉末，MS＝349[M+H]⁺；
[3-(3-氟-苄基)-哌啶-3-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，白色固体，MS＝337[M+H]⁺；
用上面方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例2
5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈
根据流程H中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程H

步骤1 3-(1-苯磺酰基-3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将新压碎的氢氧化钾(35mg，0.617mmol)加入到3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.247mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。然后滴加加入碘(63mg，0.247mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并将反应混合物在室温搅拌45分钟。通过加入Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应物，并用水稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取；将合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。立即将残留物溶入DMF(2mL)中，并将NaH(60％在矿物油中，12mg，0.296mmol)加入到上述溶液中。将得到的混合物搅拌20分钟，之后，滴加加入苯磺酰氯(38μL，0.296mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(10％至30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到150mg(91％产率)3-(1-苯磺酰基-3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。
步骤2 3-(1-苯磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将氰化铜(I)(76mg，0.852mmol)加入到装有3-(1-苯磺酰基-3-碘-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.213mmol)的25mL圆底烧瓶中，然后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(24mg，0.043mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.011mmol)。然后加入1，4-二氧六环(1.5mL)，并将混合物在在氮气气氛下加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫层过滤。将滤饼用EtOAc淋洗，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(30％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到115mg(95％产率)3-(1-苯磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫状物。
步骤3 3-苄基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将水(1mL)加入到3-(1-苯磺酰基-3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-3-苄基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.175mmol)的MeOH(4mL)溶液中，然后加入碳酸钾(73mg，0.525mmol)。将反应混合物在50℃加热10分钟，然后冷却至室温，并用水和盐水稀释。将得到的混合物用DCM萃取。用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-苄基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状固体。
步骤4 5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈
在0℃，将HCl溶液(1.0M的MeOH溶液，8mL)缓慢加入至3-苄基-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.393mmol)的MeOH(2mL)溶液中。将得到的淡黄色混合物在室温搅拌4小时，然后通过加入0℃的NaOH水溶液(1.0M)淬灭。将得到的混合物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将粗品通过快速色谱法(MeOH的DCM溶液，含有0.5％的NH₄OH)纯化，得到42mg 5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈，为白色泡沫状固体。将该产物溶解在DCM中，并加入HCl溶液(1.0M的Et₂O溶液，1当量)。加入MeOH，并将得到的混合物在减压下蒸发。将残留物用Et₂O研磨，收集到32mg 5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1H-吲哚-3-甲腈盐酸盐，为白色固体；MS＝330[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例3
(1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐
根据流程I中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程I

步骤1 5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯
5-(3-烯丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯如实施例1的步骤3和4中所述那样制备，但用烯丙基碘代替苄基溴。将Pd/C(10％，Degussa催化型E101 NE/W，100mg)加入到5-(3-烯丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)的MeOH(10mL)溶液中。将得到的混合物在氢气气氛(气球压力)下搅拌2.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫层过滤，并将滤液在减压下蒸发，得到207mg粗品5-[羟基-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲基]-吲唑-1-甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫状物。将该物质溶解在甲苯(8mL)中，并加入活化的二氧化锰(85％，240mg，2.80mmol)。将得到的混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温并通过硅藻土垫层过滤。将滤液在减压下蒸发，并将得到的残留物通过快速色谱法纯化，得到86mg 5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状固体。
步骤2 (1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐
将5-(3-丙基-吡咯烷-3-羰基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯按照在实施例2的步骤4中描述的方法脱保护，得到(1H-吲唑-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐，为白色粉末；MS＝258[M+H]⁺。
利用上述方法和适当的起始原料，制备下列化合物：
(1H-吲哚-5-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐，MS＝257[M+H]⁺；
(3-丁基-吡咯烷-3-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮盐酸盐，MS＝271[M+H]⁺；和
(1H-吲哚-5-基)-[3-(3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮盐酸盐，MS＝285[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例4
(1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮
根据流程J中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程J

步骤1 6-苯基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
将三乙胺(2.6mL，19.15mmol)加入到4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(1.50g，7.66mmol)的DCM(30mL)混悬液中。将得到的混合物搅拌5分钟，直到固体完全溶解，然后冷却至0℃，并滴加加入氯甲酸甲酯(0.65mL，8.43mmol)。生成浓的白色沉淀物。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时，然后加入水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到1.75g 4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸甲酯，为淡黄色油状物。将该粗产物(7.66mmol)溶解在氯仿(30mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(77％，2.22g，9.95mmol)。将得到的溶液在室温搅拌18小时。加入Na₂SO₃水溶液(20％，30mL)，并将得到的混合物剧烈搅拌1小时。分离各相，并将水层用DCM萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到淡黄色油状物。将该粗品油状物通过快速色谱法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1.68g(94％，2步产率)6-苯基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯，为无色油状物。
步骤2 3-甲酰基-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯
在室温下将三氟化硼乙醚(1.82mL，14.40mmol)缓慢加入至6-苯基-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(1.68g，7.20mmol)的溶液中。观察到轻微的放热反应，并在5分钟后，通过缓慢加入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)将反应混合物淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到1.63g(97％产率)3-甲酰基-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，为淡黄色油状物，其未经进一步纯化直接使用。
步骤3 3-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯
在-78℃、氮气气氛下，将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，8.9mL，15.10mmol)加入至5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(2.42g，6.86mmol)的THF(25mL)溶液中。将得到的淡黄色溶液在-78℃搅拌15分钟，然后缓慢加入3-甲酰基-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(1.60g，6.86mmol)的THF(5mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后历经1小时升至室温。加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物，并用水稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(10％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1.76g(51％产率)3-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，为白色泡沫状固体。
步骤4 3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯
将二氧化锰(85％，256mg，2.95mmol)加入到3-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-基)-甲基]-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(300mg，0.59mmol)的甲苯(8mL)溶液中。将反应混合物在100℃加热2小时，然后冷却至室温并通过硅藻土垫层过滤。将滤液在减压下蒸发，得到326mg 3-苯基-3-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯，为无色有泡沫的油状物。将部分该产物(298mg，0.59mmol)溶解在THF(8mL)中，并在0℃加入四丁基氟化铵溶液(1.0M的THF溶液，0.60mL，0.59mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后通过加入水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(30％至50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到167mg(81％，2步产率)3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯，为白色泡沫状物。
按照上述方法采用4-甲酰基-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如制备5中所述那样制备)制备4-(1H-吲哚-5-羰基)-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤5 (1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮
将乙硫醇钠(113mg，1.35mmol)加入到3-(1H-吲哚-5-羰基)-3-苯基-吡咯烷-1-甲酸甲酯(157mg，0.45mmol)的DMF(3mL)溶液中。将得到的混合物在100℃加热2小时，然后在120℃再加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到230mg油状物，将其用快速色谱法(MeOH/DCM/NH₄OH)纯化，得到15mg(1H-吲哚-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-甲酮；MS＝291[M+H]⁺。
类似地制得(1H-吲哚-5-基)-(4-苯基-哌啶-4-基)-甲酮，MS＝305[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例5
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
根据流程K中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程K

步骤1 3-苄基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将氢化钠(60％在矿物油中，12mg，0.296mmol)加至3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.247mmol)的DMF(3mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入甲基碘(18μL，0.296mmol)。然后将反应混合物搅拌30分钟，然后加入水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到105mg 3-苄基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物，其未经进一步纯化直接使用。
步骤2 (3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
将3-苄基-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如实施例步骤4中所述那样脱保护，得到为盐酸盐的(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；MS＝319[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例6
(3-苄基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
根据流程L中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程L

步骤1 3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃、氮气气氛下，将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.5mL，4.25mmol)加至4-溴-1，2-二氯苯(435mg，1.93mmol)的THF(10mL)溶液中。将得到的溶液在-78℃搅拌15分钟，然后缓慢加入3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.93mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后历经30分钟升至室温。通过加入饱和NH₄Cl水溶液将反应物淬灭，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发，得到油状物，将其用快速色谱法(10％至30％的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到143mg(22％产率)3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤2 3-苄基-3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将苄基溴(0.19mL，1.60mmol)加入到3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.40mmol)的THF(5mL)溶液中，然后在室温下缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，1.2mL，1.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(10％至20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到40mg(23％产率)3-苄基-3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤3 3-苄基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
在室温下，将三氟乙酸(0.3mL)加至3-苄基-3-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.092mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入NaOH水溶液(1.0M)中，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(3％至10％MeOH的DCM溶液+0.5％的NH₄OH)纯化，得到15mg(48％产率)3-苄基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮，为黄色油状物。将该物质溶解在DCM中，加入HCl溶液(1.0M的Et₂O溶液，1.1当量)，将得到的混合物减压浓缩，并将残留物用Et₂O研磨，得到17mg 3-苄基-吡咯烷-3-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮盐酸盐，为白色固体；MS＝334[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例7
5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
根据流程M中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程M

步骤1 3-苄基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-苄基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，历经5分钟，将新近重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺(278mg，1.56mmol)分次加至3-苄基-3-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.52mmol)在t-BuOH/水混合物(5％水，8.40mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在减压下浓缩。将残留物在水和DCM之间分配，将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱法(30％至60％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到129mg(43％产率)3-苄基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫状固体，和67mg(26％产率)3-苄基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫状固体。
步骤2 3-苄基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将锌粉(130mg，2.00mmol)加入到3-苄基-3-(3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.20mmol)的乙酸(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下剧烈搅拌1小时。过滤除去固体，并将滤液在减压下浓缩，得到3-苄基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为泡沫状物。采用3-苄基-3-(3-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯重复同样的方法得到另外的3-苄基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
将3-苄基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照实施例3中所述的方法脱保护，得到5-(3-苄基-吡咯烷-3-羰基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐，为灰白色粉末；MS＝321[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例8
(2-苄基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
根据流程N中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程N

步骤1 2-苄基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃、氮气气氛下，向搅拌的5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(0.55g，1.57mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加加入叔丁基锂(2.02mL 1.55M的戊烷溶液，3.13mmol)。1小时后，将反应混合物快速加入到冰冷的(-78℃)(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.50g，3.13mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后升到室温并搅拌2小时。通过加入饱和NH₄Cl(20mL)水溶液淬灭反应混合物，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，0-20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-苄基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.259mmol，16％)，为无色胶状物。
利用适当的起始原料，还制备以下化合物：
2-丁基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，31％)。
步骤2 2-苄基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度、氮气气氛下，向搅拌的2-苄基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.259mmol)的THF(5mL)溶液中，加入TMAF(0.026g，0.285mmol)。1小时后，将反应混合物在真空中浓缩。将残留物通过色谱法(二氧化硅，25-50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-苄基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.111mmol，43％)，为无色泡沫状物。
利用适当的起始原料，还制得以下化合物：
2-丁基-2-(1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，25％)。
步骤3 (2-苄基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
将2-苄基-2-(1H-吲哚-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.045g，0.111mmol)在1N HCl的MeOH溶液(2.2mL)中的溶液在环境温度、氮气气氛下搅拌14小时。加入NaOH水溶液(4N，0.6mL)，并将反应混合物萃取至DCM中。将合并的萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱法(二氧化硅，0-10％ 9∶1 MeOH∶NH₄OH的DCM溶液)纯化，得到(2-苄基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮(0.021g，0.069mmol，62％)，为无色固体，MS＝305[M+H]⁺。
利用适当的起始原料，还制得以下化合物：
(2-丁基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮(黄色固体，100％)，MS＝306[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例9
(2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
根据流程O中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程O

步骤1 2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.753g，2.95mmol)的THF(12mL)溶液中，历经10分钟滴加加入3，4-二氯苯基溴化镁(11.8mL 0.5M戊烷溶液，5.9mmol)。20分钟后，通过加入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物(1.9g)。通过色谱法纯化(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.548g，1.36mmol，46％)，为无色胶状物并为非对映异构体的不可分离的混合物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(淡黄色油状物，47％)；
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，59％)；
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，42％)；
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色泡沫状物，81％)；
(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，70％)；
(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，45％)；
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，21％)，为单独的非对映异构体；
2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，10％)。
步骤2 2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-丁基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.520g，1.29mmol)的DCM(20mL)溶液中，一次性加入DMP(0.658g，1.55mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟，然后用DCM稀释，用1N NaOH和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物(0.62g)。通过色谱法纯化(二氧化硅，10-20％ EtOAc的己烷溶液)，得到2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.441g，1.10mmol，85％)，为澄清无色胶状物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(白色固体，88％)；
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色残留物，75％)；
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，81％)；
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，83％)；
(2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，73％)；
(2S，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，83％)；
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(无色残留物，58％)；
2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-2-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，80％)。
步骤3 (2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮
将2-丁基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.435g，1.09mmol)在1N HCl的MeOH溶液(10.9mL)中的溶液在环境温度、氮气气氛下搅拌14小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后再溶解在DCM中，并在真空中浓缩以除去过量HCl。通过色谱法(二氧化硅，0-10％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到(2-丁基-吡咯烷-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮(0.249g，0.740mmol，68％)，为白色粉末，MS＝300[M+H]⁺。
利用适当的起始原料，用类似的方法制备下列化合物：
(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(灰白色固体，81％)；MS＝286[M+H]⁺；
(3，4-二氯-苯基)-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固体，99％)；MS＝302[M+H]⁺；
(3，4-二氯-苯基)-[2-(3，3-二氟-烯丙基)-吡咯烷-2-基]-甲酮(白色粉末，97％)；MS＝320[M+H]⁺；
(3，4-二氯-苯基)-(5，5-二甲基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(淡黄色粉末，97％)；MS＝314[M+H]⁺；
(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-氮杂环丁烷-2-基)-甲酮(白色粉末，30％)，用分析HPLC纯化后；MS＝272[M+H]⁺；和
(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-哌啶-2-基)-甲酮(黄色固体，97％)，MS＝300[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例10
(4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮
根据流程P中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程P

步骤1 2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃、氮气气氛下，向搅拌的2-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷(0.484g，1.38mmol)的乙醚(14mL)溶液中，滴加加入叔丁基锂(2.03mL，1.43M戊烷溶液，2.91mmol)。90分钟后，将2-丁基-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.353g，1.38mmol)的乙醚(3mL)溶液滴加加至反应混合物中。1小时后，将反应混合物升温至环境温度，并在环境温度搅拌30分钟。通过加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)将反应混合物淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空中浓缩为油状物(0.75g)。通过色谱法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.357g，0.678mmol，49％)，为无色油状物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色泡沫状物，43％)；
2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色泡沫状物，50％)；
2-{[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-5-基]-羟基-甲基}-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(白色固体，49％)；和
2-环丙基甲基-2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，62％)。
步骤2 2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度、氮气气氛下，向搅拌的2-丁基-2-{[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯基]-羟基-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.357g，0.678mmol)的DCM(10mL)溶液中，一次性加入DMP(0.575g，1.36mmol)。1小时后，将反应混合物用DCM稀释，用1N NaOH和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为棕色残留物(0.290g)。通过色谱法(二氧化硅，10％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.208g，0.397mmol，58％)，为澄清无色残留物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲酰基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，96％)；
2-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色泡沫状物，77％)；
2-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-7-氟-1H-吲哚-5-羰基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，75％)；
2-环丙基甲基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，27％)。
步骤3 (4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮
将2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.391mmol)在1N HCl甲醇溶液(7.8mL)中的溶液在50℃、氮气气氛下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.249g，定量产率)，为浅棕色粉末并为单盐酸盐。
利用适当的起始原料，通过上述方法还制得下列化合物：
(4-氨基-3-氯-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮，(米色固体，83％)，MS＝267[M+H]⁺；
(1H-吲唑-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮，(黄色固体，57％)，MS＝258[M+H]⁺；
(7-氟-1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(浅棕色泡沫状物，60％)，MS＝275[M+H]⁺；
(2-环丙基甲基-吡咯烷-2-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮(白色粉末，99％)，MS＝270[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例11
(2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮根据流程Q中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程Q

步骤1 2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气气氛下，向搅拌的5-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.587g，1.66mmol)的乙醚(20mL)溶液中，滴加加入叔丁基锂(2.30mL 1.51M戊烷溶液，3.49mmol)。90分钟后，将2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.66mmol)的乙醚(1mL)溶液滴加加至反应混合物中。搅拌1小时后，历经30分钟将反应混合物升温至环境温度。通过加入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物(0.90g)。通过色谱法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.576g，1.12mmol，53％)，为无色胶状物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-异丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色油状物，79％)；和
2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-基)-甲基]-2-异丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，56％)。
步骤2 2-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度、氮气气氛下，向搅拌的2-[羟基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.528g，1.03mmol)的DCM(15mL)溶液中，一次性加入DMP(0.652g，1.54mmol)。90分钟后，将反应混合物用DCM稀释，用1N NaOH和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为棕色油状物。通过色谱法(二氧化硅，5-10％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.415g，0.809mmol，79％)，为黄色胶状物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-异丙氧基甲基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，96％)；和
2-异丁基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲唑-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，49％)。
步骤3 2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度、氮气气氛下，向搅拌的2-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.415g，0.809mmol)的THF(7.5mL)溶液中，加入TMAF(0.753g，8.09mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)和水(15mL)稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩为淡黄色胶状物。通过色谱法(二氧化硅，50-100％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.247g，0.692mmol，86％)，为无色泡沫状物。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
2-(1H-吲唑-5-羰基)-2-异丙氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，白色泡沫状物，68％)；
2-(1H-吲唑-5-羰基)-2-异丁基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(黄色泡沫状物，30％)；
(2R，4R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色残留物，79％)；
(2S，4R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色胶状物，79％)。
步骤4 (2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮
将2-丙基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.240g，0.672mmol)在1N HCl甲醇溶液(10.1mL)中的溶液在20℃、氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用DCM(5mL)研磨，并在真空中浓缩，得到(2-丙基-吡咯烷-2-基)-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-甲酮(0.215g，0.652mmol，97％)，为白色粉末并为单盐酸盐，MS＝258[M+H]⁺。
利用适当的起始原料，还制得下列化合物：
(1H-吲唑-5-基)-(2-异丙氧基甲基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固体，94％)，MS＝288[M+H]⁺；
(1H-吲唑-5-基)-(2-异丁基-吡咯烷-2-基)-甲酮(黄色粉末，100％)，MS＝272[M+H]⁺；
(3，4-二氯-苯基)-((2R，4R)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固体，61％)，MS＝302[M+H]⁺；和
(3，4-二氯-苯基)-((2S，4R)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(白色固体，97％)，MS＝302[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例12
(5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
根据流程R中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程R

步骤1 2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃和氮气气氛下，向搅拌的2-溴-5，6-二氯-吡啶(0.500g，2.20mmol)的THF(6mL)溶液中，滴加加入异丙基氯化镁(1.21mL的2M THF溶液，2.42mmol)。2小时后，将2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.317g，1.32mmol)的THF(1mL)溶液滴加加至反应混合物中。30分钟后，将反应混合物升温至环境温度，并搅拌1小时，然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱法纯化(二氧化硅，0-40％EtOAc的己烷溶液)，得到2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.289g，0.745mmol，56％)，为黄色油状物并为非对映异构体的不可分离的混合物。
利用适当的起始原料，2-[(4，5-二氯-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(橙色油状物，19％)也采用上述方法制备。
步骤2 2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-[(5，6-二氯-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.288g，0.742mmol)的DCM(12mL)溶液中，一次性加入DMP(0.315g，0.742mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用10％ Na₂S₂O₃水溶液和饱和NaHCO₃水溶液的1∶1混合物(50mL)淬灭，并用DCM萃取(3×30mL)。将合并的有机相在真空中浓缩，得到2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.725mmol，98％)，为黄色固体，其未经进一步纯化直接使用。
利用适当的起始原料，还制备2-(4，5-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，43％)。
步骤3 (5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
将2-(5，6-二氯-吡啶-2-羰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.725mmol)在1N HCl的MeOH溶液(3mL)中的溶液在环境温度、氮气气氛下搅拌20小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将得到的残留物通过色谱法(二氧化硅，0-30％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到(5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.167g，0.522mmol，72％)，为黄色固体并为单盐酸盐，MS＝287[M+H]⁺。
利用适当的起始原料，还制得(4，5-二氯-吡啶-2-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(黄色胶状物，37％)，MS＝287[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例13
(3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
根据流程S中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程S

步骤1 2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将搅拌的3，4-二氯-5-氟苯基溴(1.38g，5.66mmol)和镁屑(0.145g，5.94mmol)的THF(8mL)混合物在回流、氮气气氛下加热30分钟，然后冷却至0℃。历经15分钟，向反应混合物中滴加加入2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.682g，2.38mmol)的THF(2mL)溶液。将冰冷的反应混合物搅拌1小时，然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物(1.7g)。通过色谱法(二氧化硅，0-20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.571g，1.41mmol，50％)，为白色固体。
步骤2 2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的2-[(3，4-二氯-5-氟-苯基)-羟基-甲基]-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.533g，1.31mmol)的DCM(20mL)溶液中，一次性加入DMP(0.557g，1.55mmol)。将反应混合物升温至环境温度并搅拌90分钟。加入另一份DMP(0.110g，0.26mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后用DCM稀释，用1N NaOH、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为澄清无色油状物(0.55g)。通过色谱法(二氧化硅，5-20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.358g，0.886mmol，68％)，为澄清无色胶状物。
步骤3 (3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
在环境温度、氮气气氛下，将2-(3，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.346g，0.856mmol)在1N HCl甲醇溶液(8.6mL)中的溶液搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后再溶解在DCM中，并再在真空中浓缩，以除去过量的HCl，得到(3，4-二氯-5-氟-苯基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.294g，定量产率)，为白色粉末，MS＝304[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例14
(3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮和(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
根据流程T中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程T

步骤1 (R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照实施例11的步骤1的方法通过使3，4-二氯苯基溴化镁与(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯反应来制备(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 (R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照实施例11的步骤2的方法通过用DMP氧化(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-[(3，4-二氯-苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 (R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照实施例11的步骤3的方法通过用TMAF处理(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-丙基-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4 (S)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在环境温度、氮气气氛下，向搅拌的(R)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-羟基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.554mmol)的THF(3mL)溶液中，加入全氟丁烷磺酰氟(0.195mL，1.11mmol)、三乙胺三氢氟酸盐(0.181mL，1.11mmol)和三乙胺(0.46mL，3.32mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后通过二氧化硅垫层过滤，用EtOAc洗涤，并在真空中浓缩，得到(S)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.222g，0.551mmol，99％)，为黄色泡沫状物，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5(3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮和(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
将(S)-2-(3，4-二氯-苯甲酰基)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.220g，0.545mmol)在1N HCl甲醇溶液(3mL)中的溶液在20℃、氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后通过色谱法(二氧化硅，0-20％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到(3，4-二氯-苯基)-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.048g，0.158mmol，29％)，为第一种流分(黄色油状物)，然后得到(3，4-二氯-苯基)-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.072g，0.238mmol，44％)，为第二种流分(黄色油状物)，各自为单盐酸盐，MS＝304[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例15
(1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
根据流程U中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程U

步骤1 5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羟基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在-78℃和氮气气氛下，向搅拌的5-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.700g，2.37mmol)的乙醚(20mL)溶液中，滴加加入叔丁基锂(3.64mL 1.43M戊烷溶液，5.21mmol)。30分钟后，将2-甲酰基-2-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.569g，2.37mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加加至反应混合物中。将反应混合物搅拌1小时，然后通过加入饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，0-60％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羟基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.466g，1.02mmol，43％)，为黄色油状物。
步骤2 5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在0℃、氮气气氛下，向搅拌的5-[(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-基)-羟基-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.00mmol)的DCM(10mL)溶液中，一次性加入DMP(0.652g，1.54mmol)。将反应混合物升至环境温度并搅拌90分钟，然后用DCM稀释，用10％ Na₂S₂O₅和NaHCO₃水溶液的1∶1混合物洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩为黄色油状物。通过色谱法(二氧化硅，0-80％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.289mmol，29％)，为黄色油状物。
步骤3 (1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
在20℃、氮气气氛下，向搅拌的5-(1-叔丁氧基羰基-2-丙基-吡咯烷-2-羰基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.132g，0.289mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入TFA(1mL)。14小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，然后通过色谱法(二氧化硅，0-30％ MeOH的DCM溶液)纯化，得到(1H-吲哚-5-基)-(2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮(0.053g，0.207mmol，72％)，为米色泡沫状物，MS＝257[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例16
外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-基)-甲酮
根据流程V中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程V

步骤1 3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(降托品酮盐酸盐，10.0g，62mmol)溶解在1，4-二氧六环(200mL)和水(50mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(20.0g，155mmol)和二碳酸二叔丁酯(20.3g，93mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为灰白色固体，14g(99％产率)。
步骤2 3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯
将来自步骤1的3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(14.1g，62mmol)溶解在环己烷(550mL)中，向其中加入碳酸二甲酯(12.4g，137mmol)，然后加入氢化钠(5.0g，125mmol)和甲醇(0.2mL)。将反应混合物搅拌回流15小时，然后冷却至室温，并加入水(25mL)。将反应混合物减压浓缩至50mL体积，然后将其在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色油状物(15.4g，87％产率)。
步骤3 内-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯 外-2-甲酯
将来自步骤2的3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(15.4g，54mmol)溶解在甲醇(350mL)中。将得到的溶液在乙腈/干冰浴(-45℃)中冷却。加入硼氢化钠(5.15g，136mmol，10-40目)，并将反应混合物在-45℃搅拌1.5小时，之后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。使混合物升至室温，然后减压浓缩至50mL体积，然后将其在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到内-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯 外-2-甲酯，为无色油状物(8.1g，52％产率)。
步骤4 8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯
将来自步骤3的内-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯外-2-甲酯(8.1g，28mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(120mL)中，向其中加入三乙胺(17.2g，170mmol)和三氟乙酸酐(17.8g，85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和二氯甲烷(280mL)。分离有机相并用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，为黄色油状物(6.0g，79％产率)。
步骤5 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯
将来自步骤4的8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(5.9g，22mmol)溶解在乙醇(100mL)中，向其中加入钯(10％在炭上，0.59g)。将得到的混合物在室温、氢气气氛下(50psi)振摇2小时，然后通过硅藻土垫层过滤，将其用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩，将得到的残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，为内式和外式异构体的混合物，为无色油状物(5.8g，97％产率)。
步骤62-丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯
将来自步骤5的为内式和外式异构体的混合物的8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(1.0g，3.7mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入1-碘丙烷(3.2g，19mmol)。将得到的溶液冷却至-76℃，然后历经15分钟滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(0.5M，11.1mL，5.6mmol)进行处理。在-76℃持续搅拌1.5小时，然后历经3小时将反应混合物缓慢升至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯，为内式和外式异构体的混合物，为淡黄色油状物(0.99g，85％产率)。
步骤7 2-羟基甲基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将2-丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2，8-二甲酸8-叔丁酯2-甲酯(来自步骤6的内式和外式异构体的混合物，0.98g，3.1mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，将得到的混合物冷却至0℃。历经10分钟滴加加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，3.3mL，3.3mmol)，并在0℃持续搅拌1.5小时。加入酒石酸钠钾的饱和水溶液(10mL)，并使混合物升至室温并搅拌15小时。加入另外的酒石酸钠钾饱和水溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-羟基甲基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为内式和外式异构体的可分离的混合物，都为无色油状物(分别为：0.68g和0.17g，76％和19％产率)。
步骤8 外-2-甲酰基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将来自步骤7的外-2-羟基甲基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.67g，2.4mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。将溶液冷却至0℃，并加入Dess-Martin periodinane(1.0g，2.4mmol)。在0℃持续搅拌5分钟，然后在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙醚(50mL)和氢氧化钠水溶液(1M，20mL)，然后加入乙醚(30mL)。分离各相，并将有机相用水和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到外-2-甲酰基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为无色油状物(0.61g，90％产率)。
步骤9 外-2-[(3，4-二氯苯基)-羟基甲基]-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将来自步骤8的外-2-甲酰基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.45g，1.6mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中。将得到的溶液冷却至0℃，历经10分钟滴加加入3，4-二氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.5M，6.4mL，3.2mmol)。在0℃持续搅拌1.5小时，然后加入饱和氯化铵水溶液(20mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到外-2-[(3，4-二氯苯基)-羟基甲基]-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为差向异构体的混合物，为白色固体(0.57g，83％产率)。
步骤10 外-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将来自步骤9的为差向异构体混合物的外-2-[(3，4-二氯苯基)-羟基甲基]-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.56g，1.3mmol)混悬在乙腈(14mL)中。加入二氯甲烷(4mL)，并向得到的均匀溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.56g，1.3mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入乙醚(80mL)和氢氧化钠水溶液(1M，20mL)。分离各相，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到外-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(0.53g，95％产率)。
步骤11 外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)甲酮
将来自步骤10的外-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)溶解在氯化氢的甲醇溶液(1M，3.5mL)中，并将得到的溶液在40℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到外-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)甲酮盐酸盐，为白色泡沫状物(0.13g，99％产率)。
按照步骤8-11由来自步骤7的内-2-羟基甲基-2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯类似地制备内-(3，4-二氯-苯基)-(2-丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基)甲酮盐酸盐，MS＝326[M+H]⁺
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例17
(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮
根据流程W中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程W

步骤1 1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚
向0℃的5-氟吲哚(10g，74mmol)和四丁基硫酸氢铵(3.8g，11mmol)的200mL甲苯溶液中，加入200mL 50％NaOH水溶液，然后加入苯磺酰氯(14mL，111mmol)。使反应混合物升至室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用1M HCl、碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余的残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到19g(96％产率)1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚，为白色晶状固体。
步骤2 4-[(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-羟基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向-78℃的1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚(539mg，1.96mmol)的30mLTHF溶液中，缓慢加入t-BuLi(1.5mL，2.54mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.96mmol)的5mL THF溶液。使反应物在-78℃搅拌2小时，然后升温至-20℃，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩到二氧化硅上。将上述物质在25g Thomson柱上用20％乙酸乙酯80％己烷洗脱进行色谱分离，得到4-[(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-羟基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，0.6mmol)，为米色泡沫状物，53％产率。
步骤3 4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-羟基-甲基]-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，0.6mmol)的20mL二氯甲烷溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(255mg，0.6mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后用5％Na₂S₂O₃水溶液∶饱和NaHCO₃水溶液的1∶1混合物淬灭。搅拌混合物直到所有固体溶解，然后用乙醚萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到粗品4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.57mmol)，为米色固体，95％产率。
步骤4 4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.55mmol)的30mL甲醇溶液中，加入10mL 1M NaOH。将反应混合物升温至80℃，并搅拌1小时，然后在真空中浓缩以除去甲醇。将剩余的残留物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将该油状物在12g SiO₂柱上用20％乙酸乙酯、80％己烷洗脱，进行色谱分离，得到4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯162mg，为白色固体，76％产率。
步骤5 (5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮
将4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯162mg溶解在1M HCl的甲醇溶液中，并在室温下搅拌24小时。除去溶剂得到油状物，将其从乙醚中沉淀，得到(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮盐酸盐132mg，为固体，97％产率，MS＝289[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例18
(4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮
根据流程X中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程X

步骤1 2-碘喹啉
根据Kimber等人(Tetrahedron 2000，56，3575)的方法制备2-碘喹啉。向2-氯喹啉(10.0g，61.5mmol)的CH₃CN(100mL)溶液中，加入碘化钠(14g，92.3mmol)和乙酰氯(8.8mL，123mmol)。将反应混合物在100℃搅拌5小时，然后冷却至室温，并用10％ K₂CO₃水溶液(100mL)和5％ NaHSO₃水溶液(50mL)淬灭。将水层用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(0％至20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到9.7g(70％)2-碘喹啉，为黄色固体。
步骤2 4-(羟基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2-碘喹啉(670mg，2.6mmol)的THF(10mL)溶液中，缓慢加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液，1.6mL，3.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后缓慢加入4-甲酰基-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(670mg，2.6mmol)的THF(3mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后升至室温，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过快速色谱法(0-20 EtOAc的己烷溶液)纯化，得到190mg(19)的4-(羟基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
步骤3 4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(羟基-喹啉-2-基-甲基)-4-丙基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入氧化锰(IV)(活化的，260mg，3.0mmol)。将反应混合物在100℃加热3小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用EtOAc淋洗。浓缩滤液并通过快速色谱法(0％至20％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到124mg(67％)4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
步骤4 (4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮
将4-丙基-4-(喹啉-2-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.32mmol)溶解在1.0M HCl的MeOH无水溶液(5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后在减压下浓缩，得到82mg(80％)(4-丙基-哌啶-4-基)-喹啉-2-基-甲酮盐酸盐，为黄色固体，MS＝283[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例19
[3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮
根据流程Y中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程Y

步骤1 3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-5-氟-苯并噻吩(0.4g，1.73mmol)、镁(0.051g，2.1mmol)和少许碘颗粒在无水四氢呋喃(10ml)中的混合物回流7小时，然后在冰浴中冷却。向反应混合物中缓慢加入3-(3，3-二甲基-丁基)-3-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.38mmol)的无水四氢呋喃(9ml)溶液。将反应混合物在冰浴温度下搅拌1小时，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。将水溶液萃取到乙酸乙酯中，将其用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂后，将有机溶液在减压下浓缩。将残留物用硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物(0.13g，21％)，MS＝436[M+H]⁺。
步骤2 3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
采用实施例18步骤3的方法通过用MnO₂氧化由3-(3，3-二甲基-丁基)-3-[(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3 [3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮
采用实施例18步骤4的方法由3-(3，3-二甲基-丁基)-3-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备[3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，MS＝334[M+H]⁺.
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例20
(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮根据流程Z中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程Z

步骤1 3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向7-氟-苯并噻吩(0.22g，1.44mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中，滴加加入n-BuLi的己烷溶液(1.6M，0.9ml，1.44mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入3-甲酰基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.01mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物用硅胶色谱法(10-45％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色半固体(0.138g，30％)。MS＝450[M+H]⁺。
步骤2 3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
采用实施例18步骤3的方法通过用MnO₂氧化由3-[(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤3(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮
采用实施例18步骤4的方法由3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-[3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-甲酮，MS＝348[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例21
(4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
根据流程AA中所示的方法实现该实施例中描述的合成方法。
流程AA

步骤1 3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
采用实施例20的步骤1的方法由2，3-二氯-噻吩和3-甲酰基-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2 3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[(4，5-二氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.423g，1.07mmol)和氧化锰(IV)(1.3g，12.7mmol)的甲苯(20ml)混合物回流2小时，并通过硅藻土垫层过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物用硅胶色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(0.27g，64％)。M+Na：414。
步骤3 3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4，5-二氯-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.512mmol)、三甲基环硼氧烷(0.24g，1.91mmol)、碳酸钾(0.22g，1.59mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.06g，0.051mmol)的二氧六环(10ml)混合物回流3小时，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物用硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为固体(0.166g，87％)。M+Na：394。
步骤4 (4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
向3-(4-氯-5-甲基-噻吩-2-羰基)-3-丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.43mmol)在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(3ml/3ml)中的溶液，加入氢氯酸的无水乙醚溶液(1M，10ml)。将该溶液在室温下搅拌过夜，并在减压下浓缩。将残留物用己烷和乙醚研磨，得到(4-氯-5-甲基-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮盐酸盐，为固体(0.129g，97％)。[M+H]⁺：272。
通过省略步骤3，类似地制得(4，5-二氯-噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮，MS＝292[M+H]⁺。
用上述方法制备的其它化合物显示在表1中。
实施例22
制剂
如下表所示那样来制备用于通过各种途径进行给药的药物制剂。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物