骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 【技术领域】
本发明涉及一种化合物的制备方法的改进，更具体地指骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及其钠盐的制备方法。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)是一种常见的骨代谢性疾病。据统计目前骨质疏松症已在世界常见多发病中跃居第7位，现患者人数超过2亿人，在我国50-60岁发病率为21％，60-70岁发病率为58％，绝经期后的妇女，由于卵巢功能退化，雌激素分泌减少，单位体积骨组织减少加快，因此骨质疏松症和骨折并发症的发病率更高，男女比例为1∶8左右。随着世界人口老龄化的加快，骨质疏松症治疗已成为各国医药界十分关注的一个重要领域。80年代以来，人们研究开发了骨吸收抑制剂双膦酸盐类药物，已成功地用于骨质疏松症的治疗，临床研究证实了这类化合物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨量、减少骨折发生率方面具有显著疗效和较高的安全性，已越来越受到药物化学家的关注。而阿伦膦酸钠作为第二代双膦酸盐类化合物，成为第一个被美国FDA批准用来治疗骨质疏松症的双膦酸类药物。
文献关于此化合物的合成方法较多，但所有的方法都是以γ-氨基丁酸为起始原料制得。专利GB2118042报道了阿伦膦酸由γ-氨基丁酸在氯苯中与无水亚磷酸及三氯化磷反应制得，化学反应式如下：
但随着反应的进行，反应物会沉淀结块，无法搅拌，在工业上并不适合。Kieczykowski报道以甲磺酸为溶剂，以γ-氨基丁酸为原料，无水亚磷酸和三氯化磷为反应试剂制得了阿伦膦酸及其钠盐，此种方法克服了此类反应无法均相进行反应的缺点，但此方法仍存在着反应时间长(16-20小时)等缺点，随后有专利也有用甲磺酸酐、聚乙二醇作为溶剂的报道，但都是以γ-氨基丁酸为原料。
【发明内容】
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种以比γ-氨基丁酸更为便宜的原料α-吡咯烷酮作为起始原料，以磷化合物为反应试剂制得阿伦膦酸及其钠盐的方法。
化学反应式：
本发明通过下列步骤实施：
由α-吡咯烷酮作为起始原料，在水、甲磺酸的存在下先回流数小时，冷却到65-80℃，边搅拌边滴加三氯化磷(或滴加三氯氧磷或五氯化磷)，加毕后，再继续在此温度下反应数小时，反应毕，停止搅拌，待冷反应物用碱液调节pH来控制碱用一价或二价氢氧化物，更佳的氢氧化物为氢氧化钾、氢氧化钠，放置析出沉淀，所得产品为阿伦膦酸或阿伦膦酸单钠盐。用碱液调节反应液pH为4-5时，过滤析出的沉淀，再用水重结晶，则得阿伦膦酸单钠盐；用碱液调节反应液pH为1.5-2.0时，析出沉淀，过滤，则得阿伦膦酸。
有益效果：
1、本发明采用地α-吡咯烷酮代替了γ-氨基丁酸作为起始原料，大大降低了成本。
2、本发明采用的反应溶剂为甲磺酸或含水的甲磺酸(含水率1-20％)，适用于工业生产。
3、反应时间缩短，降低了成本。
4、本发明适合工业大量生产。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
实施例
在四口反应瓶中加入α-吡咯烷酮8.6g(0.101mol)、水10.4ml(0.578mol)、甲磺酸40ml，升温加热到110℃，回流反应7h，冷却到75℃，滴加三氯化磷30ml(0.345mol)，继续在此温度下反应8h，冷却，用40％NaOH调节pH至4.3，析出沉淀，过滤，用45ml水重结晶，得阿伦膦酸单钠盐26.6g，收率81.0％，mp258-261℃，元素分析：C4H12NNaO7P2·3H2O理论值(％)，C14.77，H5.54，N4.31，实测值C14.88，H5.58，N4.41，1HNMR(D2O/NaOD)：δ1.94-2.02(m，4H)，3.06(t，2H)，31PNMR 18.4
如将pH调节至1.8，则析出沉淀为阿伦膦酸19.4g，收率71.9％。
元素分析：C4H13NO7P2·H2O理论值(％)C17.97，H5.62，N5.24，实测值C18.04，H5.56，N5.30