卟啉三苯基膦盐中间体和合成方法.pdf

本发明公开了一种卟啉三苯基膦盐中间体和合成方法，在合成上有重要用途的卟啉三苯基膦盐中间体的合成工艺改进，即中位为四苯基，2-位为三苯基膦盐的卟啉中间体的制备方法工艺改进。包括的步骤：以2-醛基-5，10，15，20-四苯基卟啉(TPP-CHO)为原料出发，经过还原，氯甲基化，缩合等一系列反应，制备出卟啉三苯基膦盐。本发明提高了第一步还原反应的温度；第二步氯代反应选择更加环境友好的反应溶剂，不再使用缚酸剂；提高了第三步缩合反应温度，以重结晶代替柱层析分离对产品进行纯化；在保证收率的情况下缩短了反应时间，反应环境更加友好，同时目标产物分离提纯操作得到简化，更易于批量生产。

1、  一种卟啉三苯基膦盐中间体，其特征在于它是式(I)化合物：


2、  权利要求1所述的卟啉三苯基膦盐中间体的合成方法，其特征在于它包括的步骤：
以2-醛基-5，10，15，20-四苯基卟啉(TPP-CHO)为原料出发，经过还原，氯甲基化，缩合反应，制备出卟啉三苯基膦盐：
1)将TPP-CHO溶于溶剂中加热至20～100℃，加入NaBH₄，继续反应15分钟，即得到TPP-CH₂OH，反应式如下：

2)将TPP-CH₂OH与卤化试剂于0～10℃的温度下在有机溶剂中反应10～40分钟，生成TPP-CH₂Cl，反应式如下：

3)将上述的TPP-CH₂Cl与三苯基膦在70～110℃的温度下在有机溶剂中反应，得到粗产品，再用氯仿和正戊烷溶剂重结晶，得到带有金属光泽的片状的紫色晶体，反应式如下：


3、  按照权利要求2所述的卟啉三苯基膦盐中间体的合成方法，其特征在于步骤1)中所述的温度为20～60℃。

4、  按照权利要求2所述的卟啉三苯基膦盐中间体的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷。

5、  按照权利要求2所述的卟啉三苯基膦盐中间体的合成方法，其特征在于步骤2)中不使用缚酸剂。

卟啉三苯基膦盐中间体和合成方法
技术领域
本发明涉及一种卟啉三苯基膦盐中间体和合成方法。
背景技术
对卟啉在大环的2位上进行功能化修饰，一直是卟啉衍生物合成的一个重要研究方向。通过对2位的修饰，使其连接上活泼性的位点，使其能够与其他官能团在温和的条件下发生反应，以达到从卟啉环上直接引入非对称的扩展结构的目的。权利要求1所示的卟啉三苯基膦盐，即是这样一种在合成上有重要应用价值的中间体。该化合物与醛基在常温下即可发生wittig反应，形成双键，从而使含有醛基的结构能够很容易的以共轭形式连接到卟啉大环上。
式(I)类化合物的合成，引用较多的经典合成路线参考文献：Edia E.Bonfantini，Anthony K.Burrell et al.J.Porphyrins Phthalocyanine，2002，6：708-719；Elisabetta Annoni，Maddalena Pizzotti et al.Eur.J.Chem.2005，3857-3874。中文未见文献和专利报道。
该路线也是经过对TPP-CHO进行还原得到TPP-CH₂OH，再对其进行氯代反应，得到TPP-CH₂Cl，再将TPP-CH₂Cl与三苯基膦在氯仿中回流缩合，得到目标产物，即权利要求1的化合物。该路线具有收率高，重复性好等优点。但是，存在有下列问题：
1)TPP-CHO与硼氢化钠在常温下反应，需要1小时。
2)TPP-CH₂OH进行氯代反应，所用溶剂是毒性较大、易燃易爆的乙醚。
3)在氯甲基化一步时，用吡啶做缚酸剂，成本较高。
4)TPP-CH₂Cl与三苯基膦的反应采用在氯仿中回流来进行。反应得到的粗品含有大量粘度较高的杂质，需要利用复杂的梯度淋洗进行柱层析分离，操作复杂，溶剂耗费量大，分离时间长，限制其批量生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卟啉三苯基膦盐中间体和合成方法，针对现有技术中存在的技术问题，本发明对现有技术的合成工艺各步进行改进，以缩短反应时间，减少污染，简化了分离纯化过程，从而易于批量生产。
本发明提供的一种卟啉三苯基膦盐中间体是式(I)化合物：

本发明提供的一种卟啉三苯基膦盐中间体的合成方法包括的步骤：
以2-醛基-5，10，15，20-四苯基卟啉(TPP-CHO)为原料出发，经过还原，氯甲基化，缩合等一系列反应，制备出卟啉三苯基膦盐：
1)将TPP-CHO溶于溶剂中加热至20～100℃，加入NaBH₄，继续反应15分钟，即得到TPP-CH₂OH，反应式如下：

2)将TPP-CH₂OH与卤化试剂于0～10℃的温度下在有机溶剂中反应10～40分钟，生成TPP-CH₂Cl，反应式如下：

3)将上述的TPP-CH₂Cl与三苯基膦在70～110℃的温度下在有机溶剂中反应，得到粗产品，再用氯仿和正戊烷溶剂重结晶，得到带有金属光泽的片状的紫色晶体，反应式如下：

本发明所述的步骤1)中的优选温度为20～60℃。
本发明所述的有机溶剂为二氯甲烷。
本发明所述的步骤2)中，不使用任何缚酸剂。
本发明的特点是：
1)与背景技术相比，本发明所述的步骤(1)，在加热条件下进行，在不影响收率的情况下，有助于缩短反应时间。
2)与背景技术相比，本发明所述步骤(2)不再使用缚酸剂吡啶或者碳酸钾，节约了成本，使得该反应对环境更加友好。
3)与背景技术相比，本发明所述步骤(2)选用毒性相对较小的二氯甲烷替代毒性较大的乙醚作为溶剂。
4)背景技术中，TPP-CH₂Cl与三苯基膦的反应采用在氯仿中回流来进行。反应得到的粗品还有大量杂质，增加了后续的柱分离难度，本发明通过提高反应温度，剧烈回流，有效的减少了杂质的含量，粗品粘度减小，更易于分离。
5)背景技术采用复杂的梯度淋洗，甲醇和二氯甲烷的配比需要从0.5％一直不断改变至10％，操作复杂，不易控制，而本发明由于前步反应产生的杂质较少，直接采用两种溶剂一步重结晶提纯，无需柱层析分离。操作简单，易于重复，且产品损失少。
具体实施方式
1)2-羟甲基-5，10，15，20-四苯基卟啉(TPP-CH₂OH)的合成：
在50mL的单口瓶中将0.23g  (0.36mmol)TPP-CHO溶于30ml干燥的四氢呋喃，加热至40℃，加入0.39g(10.3mmol)NaBH₄，继续反应15min，薄层色谱分析检测，反应完全，停止反应。
用水洗去多余的NaBH₄，用二氯甲烷萃取，收集有机相，MgSO₄干燥，浓缩后进行柱层析分离，淋洗剂为二氯甲烷，收集第二个主要色带。旋去溶剂，干燥，得到产品2-羟基-5，10，15，20-四苯基卟啉0.2g(0.31mmol)，产率87％，特征如下：
¹H NMR(500MHz，CDCl₃，ppm)：δ＝-2.77(br.s，2H，NH)，4.92(s，2H，CH₂O)，7.73～7.84(m，12H，H_m，pPh)，8.10～8.24(m，8H，H_oPh)，8.61～8.62(d，J＝5Hz，2H，H_pyrrolic)，8.79～8.87(m，4H，H_pyrrolic)，8.96(s，1H，H_pyrrolic)。
2)2-氯甲基-5，10，15，20-四苯基卟啉(TPP-CH₂Cl)的合成：
在200mL单口瓶中将0.2g(0.31mmol)2-羟甲基-5，10，15，20-四苯基卟啉溶于90ml二氯甲烷，冰浴、搅拌下滴加1ml(12.4mmol)SOCl₂和15ml二氯甲烷的混合溶液，滴毕。室温搅拌30min，薄层色谱分析检测，反应完毕，用饱和碳酸钠溶液和水洗反应液数次，收集有机相，MgSO₄干燥，旋干溶剂，真空干燥。得到产品2-氯甲基-5，10，15，20-四苯基卟啉0.14g(0.21mmol)，产率70％，特征如下：
¹H NMR(500MHz，CDCl₃，ppm)：δ＝-2.78(br.s，2H，NH)，4.80(s，2H，CH₂Cl)，7.72～7.84(m，12H，H_m，pPh)，8.13～8.22(m，8H，H_oPh)，8.67～8.80(d，J＝5Hz，2H，H_pyrrolic)，8.81～8.87(m，4H，H_pyrrolic)，8.97(s，1H，H_pyrrolic)。
3)[2-(5，10，15，20-四苯基卟啉)-亚甲基]三苯基氯化磷的合成：
在25mL单口瓶中将0.1g(0.15mmol)2-氯甲基-5，10，15，20-四苯基卟啉溶于10mlCHCl₃，加入0.41g(1.50mmol)PPh₃，氮气保护下加热至100℃，剧烈回流8～15小时。反应完毕，旋干溶剂，真空干燥。
重结晶操作：
将步骤3)的产品溶于20mL氯仿，并置于密闭的正戊烷气氛中静置，20天后，母液变为无色，同时亮紫色片状晶体大量析出，取出晶体，真空干燥。纯品125mg，产率90％，特征如下：
¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ＝-2.77(br.s，2H，NH)，5.19～5.22(d，J＝15Hz，2H，CH₂P)，7.10～7.14(m，6H，3H_m，pPh+3H_pAr-P)，7.27～7.30(m，5H，3H_oAr-P+2H_oPh)，7.39(d，J＝10Hz，2H，2H_oPh)，7.40～7.89(m，18H，3H_oAr-P+6H_mAr-P+9H_m，pPh)，8.17～8.19(m，4H，4H_oPh)，8.31(d.J＝3.5Hz，1H_pyrrolic)，8.46(d，J＝5Hz，1H_pyrrolic)，8.76～8.86(m，5H_pyrrolic)ppm。