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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410653445.X (22)申请日 2014.11.17 A61F 2/16(2006.01) (71)申请人 温州医科大学 地址 325000 浙江省温州市瓯海经济开发区 东方南路 38 号 006 信箱 (72)发明人 林全愧 韩月梅 陈浩 (74)专利代理机构 温州金瓯专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33237 代理人 王坚强 (54) 发明名称 一种表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状 体及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种表面笼状聚倍半硅氧烷修饰 的人工晶状体及其制备方法。一种表面笼状聚倍 半硅氧烷修饰人工晶状体。
2、的制备方法， 包括以下 工艺步骤 ： 取干净的人工晶状体， 并通过表面预 处理获得化学活性表面 ； 化学活性表面与含可反 应性功能基团的 POSS 化学反应， 获得表面接枝有 笼状POSS的人工晶状体。 本发明的优点是通过纳 米笼状 POSS 修饰获得表面微纳复合结构， 从而获 得超疏水表面， 抑制晶状体上皮细胞粘附， 得到高 生物相容性人工晶状体。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104382673 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104382673 A 1。
3、/1 页 2 1. 一种表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体， 其特征在于 ： 所述人工晶状体表面 接枝有一层笼状聚倍半硅氧烷 （POSS） 。 2. 一种权利要求 1 所述表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特征 在于 ： 包括以下步骤 ： （1） 取干净的人工晶状体， 并通过表面预处理获得化学活性表面 ； （2） 将通过表面预处理后的人工晶状体与含可反应性化学基团的 POSS 化学接枝， 获得 表面 POSS 修饰的人工晶状体。 3. 根据权利要求 2 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的步骤 （1） 中表面预处理方法为表面硅烷偶。
4、联剂处理， 表面多巴胺自聚合处 理， 表面碱溶液浸处理中的一种。 4. 根据权利要求 2 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的步骤 （1） 中化学活性表面为硅烷偶联剂处理获得的胺基化表面， 多巴胺自 聚合处理的聚多巴胺表面， NaOH 或 KOH 碱溶液浸处理的羧基化表面中的一种。 5. 根据权利要求 2 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的步骤 （2） 中含可反应性化学基团的 POSS 为含胺基的 POSS， 含羧基的 POSS， 含巯基的 POSS 中的一种。 6. 根据权利要求 2 所述的表面笼状聚倍。
5、半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的步骤 （2） 中化学接枝方法为碳二亚胺 /N- 羟基琥珀酰亚胺 (DCC/NHS) 化学 偶联方法， 聚多巴胺与胺基或巯基的偶联反应中的一种。 7. 根据权利要求 2 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的人工晶状体为硬性人工晶状体或软性可折叠人工晶状体， 所述硬性人工晶 状体的制备材料为聚甲基丙烯酸甲酯， 所述软性可折叠人工晶状体的制备材料为硅橡胶或 聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶。 8. 根据权利要求 3 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 其 特征在于 ： 所述的硅烷偶联。
6、剂为 - 胺基丙基三乙氧基硅烷、 - 氨丙基三甲氧基硅烷或 - 氨丙基甲基二乙氧基硅烷中的一种。 权 利 要 求 书 CN 104382673 A 2 1/4 页 3 一种表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体及其制备方 法 技术领域 0001 本发明涉及医用植入材料及器械表面修饰领域， 具体涉及一种表面笼状聚倍半硅 氧烷修饰人工晶状体及其制备方法。 背景技术 0002 白内障一种世界性的主要致盲眼病。 目前临床治疗主要采用超声乳化联合人工晶 状体植入术。然而目前广泛使用的聚甲基丙烯酸甲酯、 聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶和硅橡 胶等人工晶状体在植入后人眼后普遍存在异物反应。 人工晶状体植入后晶状体囊。
7、膜再次混 浊， 亦称后发性白内障， 是人工晶状体植入术后严重影响患者视力恢复的主要并发症。 后发 性白内障不仅严重影响术后的视力恢复， 而且需要二次手术， 增加病人的经济负担。因此， 开发具有高生物相容性的人工晶状体迫在眉睫。 0003 现有研究认为 ： 超声乳化手术过程中对晶状体表层晶状体上皮细胞的破坏 刺激及不完全去除， 使其在术后人工晶状体材料表面粘附增生是导致晶状体囊膜再次 发生浑浊的主要原因。为降低人工晶状体植入后后发性白内障的发生， 通常通过药物 方法阻断晶状体上皮细胞的增殖， 并已有将药物负载于人工晶状体表面的专利。如 ： 中国专利 CN101053680A“防止后发障形成的具抗。
8、增殖药涂层的人工晶体” ， 中国专利 CN101036804A“纳米氟尿嘧啶涂层人工晶体及其制备方法” ， 中国专利 CN200973766Y“防止 后发性白内障的人工晶状体” ， 中国专利 CN2531755Y“缓释剂携带型人工晶体” 及中国专利 CN200810061511“表面抗转化生长因子 2 抗体膜的人工晶状体” 等， 均是在人工晶状体表 面或赤道部外侧或袢等部位负载抗增殖类化学药物或抗体药物来达到抑制晶状体上皮细 胞增殖的目的。 也有专利通过人工晶状体材料表面的修饰， 获得亲水性表面， 抑制晶状体上 皮细胞粘附， 从而降低后发性白内障的发生。如中国专利 CN 103405807 A。
9、“一种表面梳状 聚合物亲水改性的人工晶状体及其制备方法” 。 发明内容 0004 本发明的目的是通过人工晶状体材料表面修饰笼状聚倍半硅氧烷 （POSS） ， 获得纳 米笼状聚倍半硅氧烷修饰的微纳复合材料表面， 从而大大提高材料的疏水性， 降低人工晶 状体植入后晶状体细胞的粘附， 从而降低后发性白内障的发生率。 0005 本发明采用的技术解决方案是 ： 一种表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体， 所述人工晶状体表面接枝有一层笼状聚倍半硅氧烷 （POSS） 。 0006 所述表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 取干净的人工晶状体， 并通过表面预处理获得化学活。
10、性表面 ； （2） 将通过表面预处理后的人工晶状体与含可反应性化学基团的 POSS 化学接枝， 获 得表面 POSS 修饰的人工晶状体 ； 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的步骤 （1） 中表面 说 明 书 CN 104382673 A 3 2/4 页 4 预处理方法为表面硅烷偶联剂处理， 表面多巴胺自聚合处理， 表面碱溶液浸处理中的一种。 0007 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的步骤 （1） 中 化学活性表面为硅烷偶联剂处理获得的胺基化表面， 多巴胺自聚合处理的聚多巴胺表面， NaOH 或 KOH 碱溶液浸处理的羧基化表面中的一种。。
11、 0008 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的步骤 （2） 中 含可反应性化学基团的 POSS 为含胺基的 POSS， 含羧基的 POSS， 含巯基的 POSS 中的一种。 0009 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的步骤 （2） 中 化学接枝方法为碳二亚胺 /N- 羟基琥珀酰亚胺 (DCC/NHS) 化学偶联方法， 聚多巴胺与胺基 或巯基的偶联反应中的一种。 0010 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的人工晶状体 为硬性人工晶状体或软性可折叠人工晶状体， 所述硬性人工晶状体的制备材料为聚甲基丙 烯酸甲酯， 所。
12、述软性可折叠人工晶状体的制备材料为硅橡胶或聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝 胶。 0011 所述的表面笼状聚倍半硅氧烷修饰的人工晶状体的制备方法， 所述的硅烷偶联剂 为 - 胺基丙基三乙氧基硅烷、 - 氨丙基三甲氧基硅烷或 - 氨丙基甲基二乙氧基硅烷 中的一种。 0012 本发明的原理是 ： 笼状聚倍半硅氧烷 POSS 是近年来新发现的一种生物相容性良 好的分子级纳米材料。笼形六面体 POSS 分子的结构特点主要有 ： (1) 分子内杂化结构 POSS 是一杂化结构， 其分子结构为 RSiO1.5， 介于二氧化硅 (SiO2) 与硅树脂 (R2SiO) 之间， 具有 Si-O 纳米结构的六面体无机框架核。
13、心， 外围由有机基团所包围， 所以 POSS 分子本身就是一 个分子水平上的有机无机分子内杂化体系。 (2)纳米尺寸效应POSS本身是一种具有纳米 尺寸的化合物， POSS 笼状结构的内径大约为 0.53 纳米， 外径由于 R 基的不同而不同， 一般 在 1 纳米到 3 纳米之间。(3) 结构可设计性位于六面体角上的 Si 原子均可通过化学反应带 上各种反应性或非反应性的基团， 赋予其反应性与功能性， 从而形成所需要的不同性能的 POSS 单体。本发明通过表面化学修饰方法将 POSS 修饰于人工晶状体材料表面， 利用 POSS 分子级纳米结构的特点， 获得微纳复合结构， 从而大大提高材料的疏水。
14、性， 通过提高材料的 疏水性降低人工晶状体材料表面的细胞粘附。 0013 本发明得到的有益效果是 ： 1） 本发明通过在人工晶状体表面通过表面修饰方法构 建了一层 POSS 修饰层， 达到阻抗晶状体上皮细胞粘附的效果， 从而可降低后发性白内障的 发生率， 得到高生物相容性人工晶状体。2） 本发明通过表面修饰方法获得人工晶状体表面 修饰层， 避免了药物涂层人工晶状体应用中存在的对非靶向细胞的毒副作用。3） 本发明采 用表面修饰方法构建 POSS 修饰层， 制造工艺简单， 成本低廉， 可使用于各种复杂体型结构 的三维植入器械表面。所制造的 POSS 修饰人工晶状体便于消毒、 包装及运输， 是一种成。
15、本 低廉、 便捷可行的人工晶状体工业化生产产品。 0014 附图说明 0015 图 1 为人工晶状体材料表面构建纳米笼状 POSS 修饰层的过程示意图。 0016 图 2 为聚多巴胺层预处理的硅橡胶人工晶状体材料的表面接触角。 说 明 书 CN 104382673 A 4 3/4 页 5 0017 图 3 为人工晶状体经巯基 POSS 接枝后的表面接触角。 0018 图 4 为聚多巴胺预处理的人工晶状体表面晶状体上皮细胞培养 1 天后的细胞粘 附结果。 0019 图 5 为巯基 POSS 接枝后的人工晶状体表面晶状体上皮细胞培养 1 天后的细胞粘 附结果。 0020 具体实施方式 ： 下面结合。
16、说明书附图和具体实施方式对本发明做进一步说明。 0021 实施例 1 首先， 取干净的人工晶状体， 并通过含胺基官能团的硅烷偶联剂表面处理使其 表面带上胺基基团 ： 选择软性人工晶状体， 其材料可为聚甲基丙烯酸羟乙酯， 浸没到 110-5 mol/L 的 - 胺基丙基三乙氧基硅烷水溶液中， 水解 3 小时， 人工晶状体材料 表面带上胺基， 水清洗， 氮气吹干备用。随后将表面胺基化的人工晶状体浸没到含有 碳二亚胺 (DCC)、 N- 羟基琥珀酰亚胺 （NHS) 及含羧基基团 POSS 的混合溶液中。本实 施例以羧基化的 POSS（Meleamic acid Cyclohexyl POSS）分子为。
17、例， 分子结构如下 ： ， 其中DCC ： 2mg/mL ； NHS ： 4mg/mL， 室温持续搅拌3小时， 羧 基化的 POSS（Meleamic acid Cyclohexyl POSS） 通过其分子上的羧基和材料表面的胺基 利用 DCC/NHS 偶联作用接枝到材料表面。 0022 实施例 2 首先， 取干净的人工晶状体， 并通过碱处理人工晶状体使其表面带上羧基基团 ： 选择硬 性人工晶状体， 其材料为聚甲基丙烯酸甲酯， 浸没到 1 mol/L 的 NaOH 溶液， 水解 2 小时， 人 工晶状体材料表面的酯碱水解带上羧基， 水清洗， 氮气吹干备用。 随后将表面羧基化的人工 晶状体浸没到。
18、含有碳二亚胺 (DCC)、 N- 羟基琥珀酰亚胺 （NHS) 及含胺基基团 POSS 的混合溶 液中。本实施例以胺基化的 POSS （3- 氨丙基 - 七异丁基取代 POSS） 分子为例， 分子结构如 下 ：， 其中 DCC ： 3mg/mL ； NHS ： 6mg/mL， 室温持 续搅拌 4 小时， 胺基化的 POSS（3- 氨丙基 - 七异丁基取代 POSS） 通过其分子上的胺基和材 说 明 书 CN 104382673 A 5 4/4 页 6 料表面的羧基利用 DCC/NHS 偶联作用接枝到材料表面。 0023 实施例 3 首先， 取干净的人工晶状体， 并通过多巴胺自聚合表面处理使其表面。
19、带上聚多巴胺薄 层 ： 选择软性人工晶状体， 其材料为聚二甲基硅氧烷 PDMS 硅橡胶。浸没到多巴胺 HEPEs 缓 冲溶液中， 调节pH至8.5， 室温搅拌， 人工晶状体材料表面带上聚多巴胺薄层， HEPEs缓冲溶 液清洗 ； 随后， 将表面带高化学反应活性的聚多巴胺薄层的人工晶状体材料浸没到带巯基 或胺基的 POSS 溶液中。本实施例以巯基 POSS（3- 巯基丙基 - 七异丁基取代 POSS） 分子为 例， 分子结构如下 ： ， 其中多巴胺溶液为 2mg/mL ； 室温持续搅拌 0.5 小时， 巯 基 POSS（3- 巯基丙基 - 七异丁基取代 POSS） 通过聚多巴胺薄层中的醌式结构和。
20、巯基偶联 接枝到材料表面。 0024 结果测试 ： 实施例制备的表面POSS修饰人工晶状体进行细胞培养试验。 对表面POSS接枝的PDMS 人工晶状体和未经修饰 POSS 的 PDMS 人工晶状体进行晶状体上皮细胞培养评价。细胞初始 种植密度为 10000 个细胞每 / 孔， 分别培养 4 小时， 1 天。在设定的时间点进行细胞活力测 试， 并经荧光染色拍摄荧光照片， 检测细胞在 POSS 修饰前后的人工晶状体上的粘附情况。 0025 通过表面预处理及随后的化学接枝方法在人工晶状体材料表面上构建表面 POSS 修饰层， 过程如图 1 所示。可以看出， 该表面修饰方法是简便可行的。对所制备的 P。
21、OSS 修 饰的人工晶状体进行表面接触角测试并拍照， 如图2和图3， 发现在人工晶状体表面经POSS 修饰后其疏水性得到极大提高， 表面接触角上升至 150 度以上。且图 4 和图 5 所示的晶状 体上皮细胞培养评价结果显示， 人工晶状体经 POSS 修饰以后， 能够明显的抑制晶状体上皮 细胞的粘附。该表面修饰方法通过表面预处理及化学接枝， 将各种可反应性 POSS 在人工晶 状体表面化学接枝， 得到 POSS 修饰表面， 获得抑制晶状体上皮细胞粘附的功能， 具有潜在 良好的抑制后发性白内障发生的应用前景。 0026 具体实施方式只用于对本发明进行进一步说明， 不能作为对本发明保护范围的限 定， 同时该领域的技术人员根据上述发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整， 都位于本发明的保护范围内， 本发明的保护范围以权利要求书为准。 说 明 书 CN 104382673 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 104382673 A 7 2/2 页 8 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 104382673 A 8 。