取代的磺酸N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]- 氮杂环酰胺化合物 本申请是1996年12月6日提交的未决美国专利申请No.08/761,414的部分继续申请，后一申请本身又是1996年6月7日提交的指定了美国的PCT US96/09816的部分继续申请，其本身又是1995年6月7日提交的美国专利申请No.08/481,024的部分继续申请，后一申请现在为美国专利No.5,612,353，于1997年3月18日颁布。本申请还是1997年11月21日提交的未给予序列号的未决美国专利申请的部分继续申请，其本身又是1996年6月7日提交的PCT US96/09816的继续申请。
发明领域
式Ⅰ化合物显示出有用的药理学活性，并因此被加入药物组合物中，用于治疗有某种医学疾病的患者。更具体地说，它们是Xa因子抑制剂。本发明涉及式Ⅰ化合物，含有式Ⅰ化合物的组合物，以及它们用于治疗患有可通过给予Xa因子抑制剂而得到改善的疾病的患者的用途。
Xa因子是凝血连锁反应中地倒数第二个酶。式Ⅰ化合物可抑制游离Xa因子和组装在凝血酶原酶复合物(Xa因子，Va因子，钙和磷脂)中的Xa因子。通过在抑制剂和酶之间直接形成复合物可抑制Xa因子，因此Xa因子的抑制是独立于血浆辅因子抗凝血酶Ⅲ的。有效的Xa因子抑制是通过口服、连续静脉注射、药团静脉注射或任何其他胃肠外途径给予这些化合物而实现的，以使其达到预期的防止Xa因子诱导的从凝血酶原形成凝血酶的作用。
对于大量静脉和动脉血管系统的血栓形成情形的治疗和预防来说需要采用抗凝治疗。在动脉系统中，异常的血栓形成主要与冠状、大脑和外周系统的动脉有关。与这些血管的血栓形成性闭塞相关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)，不稳定性心绞痛，血栓栓塞，与溶血栓治疗和经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)，一过性脑缺血发作，中风，间歇性跛行和冠脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植相关的急性脉管闭合。长期抗凝血治疗在PTCA和CABG后经常发生的脉管腔狭窄(再狭窄)的预防中，和在长期血液透析患者的血管入口开放的保持中也是有益的。对于静脉血管系统，病理性血栓形成经常发生在腹部、膝和髋部手术后的下肢静脉(深部静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者有更高的发生肺血栓栓塞的危险。系统性、弥漫性血管内凝血(DIC)通常发生在败血病性休克、某种病毒感染和癌症期间的血管系统中。该疾病的特征是凝血因子和它们的血浆抑制剂迅速消耗，使得在数个器官系统的微脉管系统中形成了威胁生命的血凝块。上面讨论的这些疾病包括了要保证抗凝血治疗的一些而不是全部可能临床情况。本领域中有经验的技术人员是熟知需要紧急或长期预防性抗凝血治疗的那些情况的。
发明概述
本发明涉及下示式Ⅰ化合物用于治疗患有能通过抑制Xa因子活性而得到调整的生理疾病的患者的药物学用途，其中式Ⅰ化合物为：是苯基或单环杂芳基；
R是氢，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，R6O(CH2)x-,R6O2C(CH2)x-,Y1Y2NC(O)(CH2)x-或Y1Y2N(CH2)x-；
R1是氢，烷基，羟基，烷氧基，Y1Y2N-，卤素，-CO2R6,-C(O)NY1Y2，-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2，或-CN；
R2和R3独立地选自氢，羟基，烷氧基，Y1Y2N-，卤素，-CO2R6,-C(O)NY1Y2,-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2,-CN，任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的杂环基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳烷基，任意取代的芳烯基，任意取代的的杂芳烯基，或者R2和R3及连接它们的碳原子一起形成任意取代的5-7元稠合环烷基，任意取代的5-7元稠合杂环基或任意取代的6元稠合芳基，或任意取代的5-7元稠合杂芳基环；
R4是氢或任意取代的低级烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基；
X1和X1a独立地选自氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的杂芳基或任意取代的杂芳烷基，或者X1和X1a一起形成氧代；
X2和X2a为氢，或一起形成氧代；
X3是氢，羟基，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者X3与X1和X1a之一与连接它们的碳原子一起形成4-7元环烷基或杂环基环；
X4是氢，任意取代的烷基或任意取代的芳烷基；
X5和X5a是氢或一起为=NR5；
R5是氢，R6O2C-,R6O-，氰基，R6CO-，任意取代的低级烷基，硝基或Y1Y2N-；
Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基；
X6和X6a独立地为氢，R7R8N-,R9O-,R7R8NCO-,R7R8NSO2-,R7R8NSO2N-,R7R8SO2O-,R9CO-,-CO2R6,-C(O)NY1Y2,-(CH2)xCO2R6,-(CH2)xC(O)NY1Y2,-(CH2)xOR6,-(CH2)xNY1Y2，卤素，氰基或硝基；
R6是氢，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基；
R7和R8独立地为氢或任意取代的低级烷基，或者R7和R8中一个为氢而另一个为R10(O)CCH2-或低级酰基；
R9是氢，任意取代的低级烷基，任意取代的低级酰基或R10(O)CCH2-；
R10是氢，任意取代的低级烷基，任意取代的烷氧基或羟基；
A是S或-CH=CH-；
m为0,1,2或3；
n为0,1,2或3；和
x为1,2,3,4或5，或者其药学上可接受的盐，其N-氧化物，其水合物或其溶剂化物。
发明详述
在本发明的整个说明书中，除非另有说明，否则如上文中所用的下述术语的含义应理解为：定义
“患者”包括人和其他哺乳动物。
“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中有约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中有1至约12个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基，乙基或丙基连接在直链烷基上。“低级烷基”是指在链中有约1至约4个碳原子，其可以是直链的或分支的。烷基可以被一个或多个“烷基取代基”取代，这些取代基可以是相同的或不同的，包括卤素，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，芳酰氨基，羧基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，杂芳烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。烷基的实例包括甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，甲氧乙基，羧甲基，甲氧羰基乙基，苄氧羰基甲基，吡啶基甲氧羰基甲基。
“环烷基”是指约3至约10个碳原子的非芳香单-或多环系统。单环环烷基的实例包括环戊基，环己基和环庚基。该环烷基是任意地部分不饱和的或任意地被一个或多个环烷基取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的，其中“环烷基取代基”包括氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，稠合环烷基，稠合杂环基，芳基偶氮，杂芳基偶氮，Y1Y2N-、Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。芳基取代基如本文中所定义。多环环烷基的实例包括1-萘烷，降冰片基，金刚烷-(1-或2-)基。
“杂环基”是指约3至约10个环原子的非芳香单环或多环系统。优选的环包括约5至约6个环原子，其中环原子之一为氧，氮或硫。杂环基是任意地部分不饱和的或任意地被一个或多个杂环基取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的，其中“杂环基取代基”包括氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，稠合环烷基，稠合杂环基，芳基偶氮，杂芳基偶氮，Y1Y2N-,Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。杂环基取代基如本文中所定义。单环的实例包括吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢噻吩基和四氢噻喃基。该杂环基的含硫或含氮部分还可以被任意地氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S,S-二氧化物。
“芳基”是指6至10元芳香单环或多环烃环系统。芳基的实例包括苯基或萘基，或被一个或多个相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基取代基”包括氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，稠合环烷基，稠合杂环基，芳基偶氮，杂芳基偶氮，Y1Y2N-,Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接它们的N一起构成4-7元杂环基。芳基取代基如本文中所定义。优选的芳基是任意取代的苯基或任意取代的萘基。优选的芳基取代基包括氢，烷基，羟基，酰基，芳基，芳酰基，芳氧基，卤素，硝基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，酰氨基，烷硫基，Y1Y2N-,Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为任意取代的烷基，芳基，芳烷基或杂芳烷基；优选的苯基取代基为羟基，卤素，烷基，氨基。
“杂芳基”是指约5-至约10-元芳香单环或多环烃环系统，其中环系中的一个或多个原子是碳以外的元素，如氮，氧或硫。“杂芳基”也可以被一个或多个上述“芳基取代基”取代。杂芳基的实例包括取代吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基和异喹啉基。当是单环杂芳基时，则优选的杂芳基包括噻吩基或吡啶基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基部分。芳烷基的实例包括苄基，2-苯乙基和萘甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基部分。杂芳烷基的实例可包括噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳烯基含有低级链烯基部分。芳烯基的实例是2-苯乙烯基。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基如前所述。优选的杂芳烯基含有低级链烯基部分。杂芳烯基的实例可包括噻吩基乙烯基，吡啶基乙烯基，咪唑基乙烯基和吡嗪基乙烯基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。羟基烷基的实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-，其中烷基如前所述。优选的酰基含有低级烷基。酰基的实例包括甲酰，乙酰，丙酰，2-甲基丙酰，丁酰和棕榈酰。
“芳酰基”是指芳基-CO-，其中芳基如前所述。其实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-，其中杂芳基如前所述。其实例包括噻吩酰基和吡啶酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如前所述。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如前所述。芳氧基的实例包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如前所述。烷硫基的实例包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如前所述。芳硫基的实例包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。芳烷硫基的实例是苄硫基。
“Y1Y2N-”是指取代或未取代的氨基，其中Y1和Y2如前所述。该基团的实例包括氨基(H2N-)，甲氨基，二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷，哌啶，苄氨基，或苯乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，或叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
“Y1Y2NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中Y1和Y2如前所述。该基团的实例是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代或未取代的氨磺酰基，其中Y1和Y2如前所述。该基团的实例是氨磺酰(H2NSO2-)和二甲基氨磺酰(Me2NSO2-)。
“酰氨基”是指酰基-NH-，其中酰基如本文所定义。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-，其中芳酰基如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘。优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。优选实施方案
本发明的优选实施方式是治疗患有生理学疾病的患者的方法，该疾病能通过抑制Xa因子活性而得到调节，该方法包括给予患者治疗有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中n为1,m为1。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中X2和X2a一起为氧代基。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中X1,X1a,X4为氢，而X3为氢或烷基。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中X5和X5a一起为=NR5，其中R5是R6O2C-。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中X5和X5a一起为=NR5，其中R5是-OH。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中X5和X5a一起为=NR5，其中R5是H。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中是苯基，被X5、X5a和R4HN-取代的碳相对于苯基上的-(CH)nN-部分连接处来说是间位的。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中是噻吩基，被X5、X5a和R4HN-取代的碳相对于噻吩基的硫来说是2位的，而-(CH)nN-部分附着在噻吩基的4位上。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中R是氢，甲基，芳烷基，杂芳烷基，HO2CCH2-,H2NC(O)CH2-，或R6HNC(O)CH2-。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中R1是氢。烷基或卤素。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中R2和R3独立地为氢，卤素，烷氧基，氨基，芳基，或杂芳基。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中R2和R3形成任意取代的稠合芳基或任意取代的稠合杂芳基环，其中取代基是卤素，烷基，氨基，羟基或烷氧基。
本发明的另一优选的化合物情形是：式Ⅰ化合物，其中R2和R3形成任意取代的稠合环烷基或任意取代的稠合杂环基，其中杂原子是氮，取代基是氢，Y1Y2N或烷基。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中是苯基，X6和X6a之一是在相对于部分的对位上的氨基或羟基。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中X6和X6a是氢。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中A是-CH=CH-；R2和R3及连接它们的碳原子一起形成任意取代的杂芳基环，优选含有至少一个为N的杂原子，或任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选为氯，羟基或氨基。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中A是-CH=CH-；R2是氢；R3是任意取代的杂芳基环，优选5或6杂芳基环，优选含有至少一个为N或S的杂原子，或任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选为氯，羟基或氨基。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中A为S(硫)。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中A为S(硫)；R2和R3及连接它们的碳原子一起形成任意取代的5或6元杂芳环，优选含有至少一个为N的杂原子，或任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选为氯，羟基或氨基。
本发明的另一优选的化合物情形是：权利要求1化合物，其中A为S(硫)；R2是氢；R3是任意取代的杂芳环，优选5或6元杂芳环，优选含有至少一个为N或S的杂原子，或任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选为氯，羟基或氨基。
按照本发明的各种化合物选自下列成员：
3-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-[(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-[(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
([3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亚氨基甲基)-氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯；
4-氨基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
3-(3-(S)-[(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
4-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-羟基甲脒三氟乙酸盐；
4-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒双三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-([5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-甲氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒双三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]羟基苄脒三氟乙酸盐；
3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[5-(5-氯吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(1-氨基异喹啉-6-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氟-3-[3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
2-氯喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯；
2-氨基喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺双三氟乙酸酯；
4-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-[3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒盐酸盐；
4-{3-(S)-[(3-氨基丙基)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒双三氟乙酸盐；
[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙酸三氟乙酸盐；
[亚氨基-(4-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；
4-氨基-3-{3-(S)-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐；
2-[[1-(2-氨基-5-脒基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯；
[亚氨基-(3-{3-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-3-(S)-吡咯烷-1-基甲基}-4-氨基-苯基)-甲基]氨基甲酸乙酯；
4-羟基-3-{3-(S)-[5-(1-羟基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5-氯-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-(S)-[3-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒盐酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒；和
4-[3-(S)-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-2-甲脒盐酸盐。
更优选的按照本发明的化合物选自下列成员：
3-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-[3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
([3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亚氨基甲基)-氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯；
3-[3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-氨磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-氨磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-氨磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
3-[3-(S)-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
3-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]羟基苄脒三氟乙酸盐；
3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-{3-(S)-[5-(1-羟基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-羟基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；
4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐；和
4-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒盐酸盐。
本发明还包括本文中提到的本发明各优选情形的所有组合。
式Ⅰ化合物可以利用已知方法或其改进方法来制备，即利用迄今所用的或在文献中描述的常规方法。
式Ⅰ化合物可用下述方法制备：在约-40℃至约100℃下，式Ⅱ化合物在有或没有共溶剂如CH2Cl2的醇溶剂如乙醇中用卤化氢气体如HCl进行处然后所得亚氨酸在醇溶剂(如MeOH)中用氨气处理得到式Ⅰ化合物，其中R4=H而X5和X5a一起构成=NR5其中R5是H(脒)。对于其中R5=OH的那些化合物，该亚氨酸是在醇溶剂中用羟胺进行处理。对于其中R5=C(O)OR6的化合物，将该脒溶于DMF/CH2Cl2溶液，然后在约-20℃至约100℃下用叔胺碱如三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基哌啶和碳酸烷基酯或氯甲酸烷基酯处理。其中R不等于H的式Ⅱ化合物可用下述方法制备：式Ⅲ化合物在惰性溶剂如THF,DMF或Et2O中用强碱如氢化钠或碳酸钾进行处理，然后在约-78℃至约100℃的温度下加入任意取代的烷基卤，任意取代的芳烷基卤，或任意取代的杂芳烷基卤。式Ⅲ化合物可从式Ⅳ的胺制备，是通过将该胺的盐酸盐溶于含有合适碱如三乙胺或碳酸钾的有机溶剂如CH2Cl2,THF或DMF中，或通过将该胺的盐酸盐溶于有机碱如吡啶中，然后加入式Ⅴ代表的磺酰氯而完成。
式Ⅴ代表的磺酰氯可用下述方法制备：式Ⅵ代表的化合物在-78℃下用强碱如正丁基锂处理，然后加入SO2气体，该杂芳基磺酸锂用氯化剂如NCS或SO2Cl2处理。其中是如下取代的苯基的式Ⅳ化合物可用下述方法制备：式Ⅶ化合物，其中P为普通保护基如苄基，叔丁基，烯丙基，甲硅烷基乙基，或三氯乙基，在惰性有机溶剂如THF、Et2O或DMF中，在强碱如NaH、六甲基乙硅烷基叠氮化锂或二异丙胺锂的存在下，用式Ⅷ代表的甲基卤化合物进行处理然后用以下合适的脱保护方法的一种除去碳酸保护基，如用酸化，碱化，氢解，钯介导的脱保护，锌促脱保护或氟阴离子介导的脱保护法。式Ⅷ化合物可用下述方法制备：用氯化剂或溴化剂如NCS或NBS处理式Ⅸ化合物当X6=NH2而X6a为H时，利用SnCl2还原相应的硝基化合物并将其保护为二取代的烷基或芳基或芳烷基亚胺。利用NBS将所得被护物质溴化得到式Ⅷ代表的化合物。当X6=OH而X6a为H时，将羟基保护为甲硅烷基，MOM-或MEM-基。然后利用NBS将所得化合物溴化。其中是如下所示取代的噻吩基的式Ⅳ化合物可利用含有溴或碘的噻吩羧醛与还原剂如硼氢化钠或硼氢化锂反应而制得。然后利用钯介导的与一种氰源如Zn(CN)2的偶合反应将所得含有溴或碘的噻吩甲醇转化为腈。然后所得氰基-噻吩-甲醇再利用PPh3与CCl4或CBr4转化为相应的甲基氯或甲基溴。
其中X3=H的式Ⅳ化合物可通过商业上或文献来源而得到，或通过被保护任意取代的二氨基烷基羧酸(其中保护是在附着在支承羧酸的碳上的氨基上)用肽偶合试剂如EDC、DCC或BOP在惰性溶剂如CH2Cl2,THF或DMF中进行处理而得到。其中X3=烷基的化合物可利用类似于J.E.Baldwin等人在四面体46(13),P4733,1990中描述的那些方法制得。
式Ⅰ化合物包括含有一个或多个氮环原子的杂芳基，优选亚胺(=N-)时，可以转化为相应的其中杂芳基部分的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物的化合物，优选通过与过酸，例如在乙酸中与过乙酸或在惰性溶剂如二氯甲烷中与间氯过氧苯甲酸，在从约室温至回流温度的范围内，优选在升高的温度下进行反应。
游离碱、酸或药学上可接受的盐形式的本发明化合物都是有用的。所有形式的化合物都在本发明的范围内。
当本发明化合物被碱性基团取代时，可形成酸加成盐并且仅仅是更方便使用的形式；实际上，使用盐形式就相当于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时生成药学上可接受的盐的那些，也就是说，在盐的药物剂量中其阴离子对患者来说是无毒的，以使游离碱所固有的对因子Xa活性的有益的抑制作用没有受到源于阴离子的副作用的损害。尽管所述碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使个别盐本身只是期望其作为中间产物，例如，当形成盐仅仅是为了纯化和鉴定的目的时，或者当其用作通过离子交换法来制备药学上可接受的盐的中间物时。在本发明范围内的药学上可接受的盐是从下列酸衍生的那些：无机酸如盐酸，三氟乙酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸；和有机酸如乙酸，柠檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，奎尼酸等。相应的酸加成盐包含以下这些：氢卤酸盐如盐酸盐和氢溴酸盐，三氟乙酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，草酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，马来酸盐，亚甲基-双-B-羟基萘甲酸盐，2,5-二羟苯甲酸盐，甲磺酸盐，羟乙磺酸盐和二对甲苯酰酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
按照本发明的另一特性，本发明化合物的酸加成盐可利用已知方法或其改进方法，通过游离碱与合适的酸反应而制备。例如，可以通过将游离碱溶于含有适宜酸的含水或水-醇溶液或其他合适的溶剂中并通过蒸发溶液而分离出盐来制备，或者通过游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备，其中的盐可直接分离或通过浓缩溶液而得到。
利用已知方法或其改进方法可从酸加成盐再生成本发明化合物。例如，本发明的原化合物可通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理而从它们的酸加成盐重新生成。
当本发明化合物被酸性基团取代时，可形成碱加成盐并且仅仅是更方便使用的形式；实际上，使用盐形式就相当于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时生成药学上可接受的盐的那些，也就是说，在盐的药物剂量中其阳离子对动物有机体来说是无毒的，以使游离酸所固有的对因子Xa活性的有益的抑制作用没有受到源于阳离子的副作用的损害。在本发明范围内的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐和碱土金属盐，是从下列碱衍生的那些：氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化锌，氨，1,2-乙二胺，N-甲基-葡糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N,N’-二苄基乙二胺，氯代普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，二乙胺，N-苄基苯乙胺，哌嗪，三(羟甲基)氨基甲烷，氢氧化四甲基铵等。
本发明化合物的金属盐可以通过所选金属的氢化物，氢氧化物，碳酸盐或类似的活性化合物在含水溶剂或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触而得到。所用的含水溶剂可以是水或水与有机溶剂，优选醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氢呋喃，或酯如乙酸乙酯的混合物。这样的反应通常在室温下进行，不过如果需要，也可在加热条件下进行。
本发明化合物的胺盐可以通过胺在含水溶剂或有机溶剂中与游离酸形式的化合物接触而得到。合适的含水溶剂包括水和水与醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃，腈如乙腈，或酮如丙酮的混合物。可类似地制备氨基酸盐。
利用已知方法或其改进方法可从这些盐再生成本发明化合物的碱加成盐。例如，本发明的原化合物可通过用酸如盐酸处理而从它们的碱加成盐重新生成。
按照本发明的盐形式还包括具有季铵化氮的化合物。季铵盐是利用如化合物中sp3或sp2杂化氮的烷基化等方法形成的。
显然，对于本领域技术人员来说，本发明的某些化合物不能形成稳定的盐。不过，酸加成盐多半是用具有含氮的杂芳基的本发明化合物和/或其中含有氨基作为取代基的化合物形成的。优选的本发明化合物的酸加成盐是其中没有酸敏感性基团的那些。
本发明化合物的盐不仅本身可用作活性化合物，而且，例如利用盐和母体化合物、副产物和/或起始物间的溶解度不同，可用本领域技术人员熟知的技术将其用于化合物的纯化。
本发明化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以是独立的R或S构型。某些式Ⅰ化合物可显示出几何异构现象，这对本领域技术人员来说也是显而易见的。几何异构体包括具有烯基或二氮烯基(偶氮)部分的本发明化合物的顺式和反式形式。本发明包含单独的几何异构体和立体异构体及其混合物。
本发明化合物还可含有互变结构，例如本发明包含各种互变结构化合物及其混合物。
这样的异构体可用已知方法或其改进方法从它们的混合物中分离出来，例如用色谱技术和重结晶技术，或者它们可从它们的中间体的合适异构体分别制备，例如用本文中描述的方法或其改进方法。
起始物和中间体可用已知方法或其改进方法制备，例如用参照例中描述的方法或它们的显而易见的化学等效法。
以下实施例进一步举例说明了本发明，但并没有限制作用，这些实施例阐述了按照本发明的化合物的制备。
在核磁共振谱(NMR)中，化学位移以ppm表示，是相对于四甲基甲硅烷的。简写的含义如下：s=单峰；d=双峰；t=三重峰；m=多峰；dd=双二重峰；ddd=双双二重峰；dt=双三重峰；b=宽峰；bs=宽的单峰；q=四重峰；AB=AB谱。实施例13-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将(S)-Boc-二氨基丁酸(25g,115mmol)，三乙胺(35g,344mmol)，和1-羟基苯并三唑水合物(19.3g,143mmol)溶于300mLTHF中。向该溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(27.4g,143mmol)。该溶液在60℃加热15分钟。有白色沉淀形成并将该溶液在60℃保持4小时。之后，将该溶液过滤并浓缩合并后的液体。粗产物用柱色谱法纯化，用1％MeOH/CH2Cl2到3％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题化合物(19.6g,98mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.17(bs.1H).5.08(bs,1H),4.12(m,1H),3.33(m,2H),2.65(m,1H),2.00(m,1H),1.42(s,9H).B．[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基磺酸叔丁基酯
在0℃下,向2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁基酯(9.0g,45mmol)和α-溴-间甲苯基甲腈(9.3g,47mmol)的225mLTHF/DMF(10∶1)的溶液中加入60％氢化钠的矿物油分散体(1.8g,46mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加热至室温。3小时后，加入饱和NH4Cl终止该反应混合物。所得溶液用EtOAc稀释。将各层分离。有机层用1N HCl,H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷到40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(12.7g,40mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.55(m,4H),5.18(bs,1H),4.47(AB,2H),4.18(dd,1H),3.21(m,2H),2.60(m,1H),1.42(s,9H).C．3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐
在0℃，向[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.1g,29mmol)的150mL EtOAc溶液中通入HCl气体10分钟。之后，将该溶液搅拌4小时。然后将该溶液浓缩得到标题化合物(7.3g,29mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.71(bs,3H),7.85(m,2H),7.70(m,2H),4.58(AB,2H),4.13(M,1H),3.32(m,2H),2.44(m,1H),2.18(m,1H).D．苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
在-78℃下，向硫茚(11.8g,88.1mmol)的400mL THF溶液中加入正丁基锂(55mL 1.6M己烷溶液，88.1mmol)。15分钟后，利用套管将该溶液加入到预冷的(-78℃)的SO2(200g)的100mL THF溶液中。之后，使该溶液温度升至室温。0.5小时后，浓缩该溶液。残余物悬浮于己烷(400mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入SO2Cl2(12.5g,92.5mmol)，搅拌15分钟后，浓缩该溶液。将残余物溶于EtOAc。有机溶液用饱和NH4Cl(含水的)，H2O和饱和NaCl(含水的)洗涤。该有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2并通过一段硅胶过滤。然后浓缩有机溶液。所得固体用己烷研制得到标题化合物(12.1g,38mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.16(s,1H),7.97(m,2H),7.57(m,2H).E．苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
向3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐(0.36g,1.43mmol)的15mL CH2Cl2溶液中加入苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.32g,1.38mmol)。向所得溶液中加入三乙胺(0.29g,2.88mmol)。16小时后，该溶液用EtOAc稀释。该溶液用1N HCl，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到标题化合物(0.45g,1.09mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3.300MHz)7.95(m,2H),7.62(m,1H),7.42(m,6H),5.49(bs,1H),4.47(AB,2H),3.90(m,1H),3.24(m,2H),2.63(m,1H),2.10(m,1H).F．[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
在0℃，向苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺(0.20g,0.49mmol)的20mL EtOH∶CH2Cl2(1∶1)溶液中通入HCl气体5分钟。然后使该溶液温度升至室温。16小时后，浓缩该溶液。残余物溶于20mL MeOH并向该溶液通入NH3气体5分钟。之后，该溶液在60℃加热。2小时后，浓缩该溶液。残余物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的部分冷冻干燥得到标题化合物，为固体。1H NMR(DMSO,300MHz)δ9.28(bs,2H),9.02(bs,2H),8.62(m,2H).8.04(s,1H),8.02(m,3H),7.65(m,1H),7.51(m,5H),4.40(AB,2H),4.22(m,1H),3.09(m,2H),2.14(m,1H),1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+479.按1.5摩尔TFA计算的元素分析：C=46.07％,H=3.62％,N=9.35％实测值：C=46.35％,H=3.83％,N=9.46％.实施例23-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
向苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.25g,0.61mmol)的3mL DMF溶液中依次加入甲基碘(0.13g,0.91mmol)和K2CO3(0.13g,0.91mmol)。该溶液在室温下搅拌6小时。之后，该溶液用H2O和EtOAc稀释。分离各层。有机层用H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用Et2O研制，得到标题化合物(0.25g,0.59mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)7.99(s,1H),7.82(m,2H),7.54(m,1H),7.38(m,5H),4.89(m,1H),4.40(AB,2H),3.18(m,2H), 2.89(s,3H),2.32(m,1H).1.98(m,1H). B．3-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(bs,2H),9.05(bs,2H),8.07(m,2H),8.00(m,1H),7.65(m,1H),7.53(m,5H),4.93(m,1H),4.42(AB,2H),3.16(m,2H),2.81(s,3H),2.08(m.1H),1.89(m,1H).FAB MS,[M+H]+=443.按1.5摩尔水计算的元素分析：C=47.34％,H=4.15％,N=9.35％；实测值：C=47.26％,H=4.15％,N=9.35％.实施例34-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐A．5-碘-噻吩-3-甲醛
向噻吩-3-甲醛(36g,321mmol)的80mL CCl4和60mL H2O的溶液中加入在160mL乙酸中的2.5mL浓硫酸。向所得溶液中加入HIO3(14g,80mmol)和I2(38g,150mmol)。将该溶液回流6小时。之后，将该反应冷却至室温并加入200mL CHCl3。进行层分离。水层用CHCl3萃取。将有机层合并并用0.5M Na2S2O3，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用2％EtOAc/己烷到5％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(20g,84mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.78(s,1H),8.10(s,1H),7.69(s,1H).B．(5-碘-噻吩-3-基)甲醇
向5-碘-噻吩-3-甲醛(42g,176mmol)的800mL THF溶液中加入NaBH4(7.0g,185mmol)。1小时后，加入100mL饱和NH4Cl使反应终止。所得溶液用1L EtOAC稀释。进行层分离。有机层用H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到油状标题化合物(42g,175mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.18(s,2H),4.63(s,2H),1.92(bs,1H),C．4-羟甲基-噻吩-2-甲腈
向(5-碘-噻吩-3-基)甲醇(42g,176mmol)的150mL DMF溶液中加入氰化锌(12.4g,106mmol)和四(三苯膦)钯(0)(8.13g,7.04mmol)。将该溶液加热至80℃。6小时后，该溶液用3L EtOAC稀释。所得溶液用1N NH4OH,H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到澄清油状标题化合物(10g,72mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.59(s,1H),7.46(s,1H),4.67(s,2H),2.42(bs,1H).D．4-溴甲基-噻吩-2-甲腈
向4-羟甲基-噻吩-2-甲腈(10g,72mmol)的360mL THF溶液中加入三苯膦(18.3g,76mmol)和四溴化碳(25g,76mmol)。3小时后，将该溶液过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(14g,69mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(s,1H),7.49(s,1H),4.42(s,2H).E．[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向如实施例1的A部分所述制备的(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.2g,16mmol)的80mL THF∶DMF(10∶1)溶液中加入4-溴甲基-噻吩-2-甲腈(3.23g,16mmol)和氢化钠(在油中的60％分散体，0.67g,16.8mmol)。之后，使该溶液升至室温。2小时后，加入饱和NH4Cl淬灭该溶液。该溶液用水和EtOAc稀释。进行层分离。有机层用H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用20％EtOAc/CH2Cl2到30％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题化合物(4.0g,13.8mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.51(s,1H),7.45(s,1H),5.12(bs,1H),4.42(AB,2H),4.12(m,1H),3.27(m,2H),2.58(m,1H),1.93(m,1H),1.42(s,9H).F．4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩-2-甲腈盐酸盐
在0℃，将[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(4.0g,13.8mmol)加入用HCl气体饱和的100mL EtOAc溶液中。3小时后，浓缩该溶液。得到标题化合物(3.3g,13.5mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.61(bs,3H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),5.12(bs,1H).4.42(AB,2H),4.00(m,1H),3.27(m,2H),2.31(m,1H),2.03(m,1H).G．苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的E部分中所述制备标题化合物，只是用4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩-2-甲腈盐酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(m.3H),7.42(m,3H),7.38(s,1H),5.50(bs,1H).4.42(AB,2H),3.89(m,1H).3.27(m,2H),2.66(m,1H),2.13(m,1H).H．4-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.20(bs,2H),8.80(bs,2H),8.55(m,1H),8.00(m,3H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.46(m,2H),4.37(AB,2H),4.16(m,1H),3.12(m,2H),2.11(m,1H),1.64(m,1H).FAB MS,[M+H]+=435.实施例44-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐A．苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例2的A部分中所述制备标题化合物，用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(s,1H),7.87(m,2H),7.42(m,4H),7.38(s,1H),4.86(dd,1H),4.38(AB,2H),3.22(m,2H),2.89(m,3H),2.36(m,1H),2.03(m,1H).B．4-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(bs,2H),9.05(bs,2H),8.07(m,2H),8.00(m,1H),7.65(m,1H),7.53(m,5H),4.93(m,1H),4.42(AB,2H),3.16(m.2H),2.78(s,3H),2.08(m,1H),1.89(m,1H),FAB MS,[M+H]+=449.按1.5摩尔水计算的元素分析：C=42.78％,H=4.10％,N=9.50％；实测值C=42.83％,H=3.71％,N=9.27％.实施例53-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
在0℃，向3-氯苯硫酚(2.4g,16.6mmol)的THF溶液(200mL)中加入溴乙醛二甲基缩醛(2.8g,16.6mmol)。向该溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，0.70g,17.4mmol)。该反应物搅拌16小时，然后加入饱和NH4Cl(含水的)终止反应。该溶液用EtOAc稀释。有机层用饱和NaCl(含水的)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到油状标题化合物(3.7g,15.9mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.32(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),4.47(m,1H),3.07(s,3H),3.02(s,3H).B．4-氯-苯并[b]噻吩和6-氯-苯并[b]-噻吩
将含有聚磷酸(8g)和氯苯(50mL)的溶液加热回流。向该回流的聚磷酸溶液中滴加含有1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯(2.7g,11.6mmol)的氯苯溶液(5mL)。6小时后，将该溶液冷却至室温。该溶液用CH2Cl2稀释并用水和饱和NaCl(含水的)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物(2.4g,9.0mmol)，为1∶1的异构体混合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(m,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),EI MS,[M]+=168,170,Cl谱。C．4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用4-氯-苯并[b]噻吩和6-氯-苯并[b]-噻吩混合物代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物以及4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，为白色固体。4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.32(m,1H),7.81(m,1H),7.53(m,2H).6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.88(m,2H),7.50(m,1H).D．4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09(s,1H),7.73(m,1H),7.58(m,1H),7.46(m,5H),5.76(bs,1H),4.48(AB,2H),3.96(m,1H),3.24(m,2H),2.66(m,1H),2.18(m,1H).E．3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),9.07(bs,2H),8.78(d,1H),8.08(d,1H),8.01(s,1H),7.66(m,1H),7.54(m,5H),4.41(AB,2H),4.29(m,1H),3.13(m,2H),2.18(m,1H),1.70(m,1H),FAB MS,[M+H]+=463,465,CI谱。按1.5摩尔水计算的元素分析：C=43.75％,H=3.84％,N=9.28％；实测值：C=43.85％,H=3.50％,N=9.03％.实施例63-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用如实施例5中C部分所述制备的6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.81(m,2H),7.58(m,1H),7.46(m,5H),5.58(bs,1H),4.46(AB,2H),3.93(m,1H),3.22(m,1H),2.64(m,1H),2.12(m,1H).B．3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),9.16(bs,2H),8.68(d,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,1H),7.68(m,1H),7.55(m,5H),4.42(AB,2H),4.21(m,1H),3.10(m,2H),2.14(m,1H),1.68(m,1H),FAB MS,[M+H]+=463,465,CI谱。按1.5摩尔水计算的元素分析：：C=43.75％,H=3.84％,N=9.28％：实测值：C=43.85％,H=3.50％,N=9.03％.实施例73-[3-(S)-[4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例2中A部分所述制备标题化合物，用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.73(d,1H),7.58(m,1H),7.42(m,5H),4.90(t,1H),4.41(AB,2H),3.20(m,2H),2.91(s,3H),2.40(m,1H),2.04(m,1H).B．3-[3-(S)-[(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),9.10(bs,2H),8.10(d,1H),8.03(s,1H),7.58(m,1H),7.52(m,5H),4.97(t,1H),4.40(AB,2H),3.15(m,2H),2.77(s,3H),2.15(m1,1H),1.94(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477,479,CI谱。按1.5摩尔水计算的元素分析：C=44.70％,H=4.08％,N=9.06％；实测值：C=44.67％,H=3.66％,N=8.91％.实施例83-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例2中A部分所述制备标题化合物，用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.95(s,1H),7.84(m,2H),7.58(m,1H),7.43(m,4H),4.90(dd,1H),4.41(AB,2H),3.20(m,2H),2.89(s,3H),2.38(m,1H),2.04(m,1H).B．3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),8.98(bs,2H),8.29(d,1H),8.12(s,1H),7.99(d,1H),7.65(m,1H),7.52(m,4H),4.89(t,1H),4.40(AB,2H),3.13(m,2H),2.74(s,3H),2.08(m,1H),1.90(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477,479.CI谱。按2.0摩尔水计算的元素分析：C=44.05％,H=4.18％,N=8.93％；实测值C=44.13％,H=3.55％,N=8.61％.实施例93-[3-(S)-(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．1-氯-4-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
如实施例5中A部分所述制备标题化合物，用4-氯苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗产物用柱色谱法纯化，用4％Et2O/己烷到10％Et2O/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.28(m,2H),7.20(m,2H),4.50(t,1H),3.06(s,3H),3.03(s,3H).EIMS,[M]+=232,234,Cl谱B．5-氯苯并[b]噻吩
如实施例5中B部分所述制备标题化合物，用1-氯-4-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(m,2H),7.50(d,1H),7.28(m,2H).EI MS,[M]+=168,170,Cl谱C．5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用5-氯苯并[b]噻吩代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.82(d,1H),7.53(d,2H).D．5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到20％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到白色固体产物。1H NMR(DMSO,300MHz)δ8.70(d.1H),8.08(m,2H),7.98(s,1H),7.70(m,1H),7.60(m,5H),7.51(m,5H),4.36(AB,2H),4.24(m,1H),3.08(m,2H),2.12(m,1H),1.61(m,1H),FAB MS,[M+H]+=446,448,Cl谱E．3-[3-(S)-(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),8.98(bs,2H),8.69(d,1H),8.10(m,2H),7.99(s,1H),7.68(m,1H),7.48(m,4H),4.40(AB,2H),4.21(m,1H),3.10(m,2H),2.13(m,1H),1.68(m,1H),FAB MS,[M+H]+=463,465,CI谱。按2.0摩尔水计算的元素分析：C=43.10％,H=3.95％,N=9.14％；实测值：C=43.33％,H=3.45％,N=8.90％.实施例103-[3-(S)-[(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例2中A部分所述制备标题化合物，用5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。粗产物用Et2O研制得到白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.12(s,1H),8.04(m,1H),7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.50(m,4H),4.91(m,1H),4.37(AB,2H),3.14(m,2H),2.76(s,3H),2.06(m,1H),1.88(m,1H),FAB MS,[M+H]+=460,462,Cl谱。B．3-[3-(S)-[(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物,利用5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化,用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.26(bs,2H),8.95(bs,2H),8.05(m,3H),7.62(m,1H),7.48(m,4H),4.90(t,1H),4.39(AB,2H),3.14(m,2H),2.77(s,3H),2.08(m,1H),1.89(m,1H).FAB MS,[M+H]+=477,479,CI谱。按1.25摩尔水计算的元素分析：C=45.10％,H=4.03％,N=9.15％；实测值：C=44.97％,H=3.94％,N=8.91％.实施例113-[3-(S)-(4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．3-甲基-1-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
如实施例5中A部分所述制备标题化合物，用3-甲基苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷到10％Et2O/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.20(m,3H),7.02(m,1H),4.50(m,1H),3.07(s,3H),3.02(s,3H).2.32(s,3H).EI MS,[M]+=212.B．4-甲基苯并[b]噻吩和6-甲基苯并[b]噻吩
如实施例5中B部分所述制备标题化合物，用3-甲基-1-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为不可分的油状混合物(2∶1)。EIMS,[M]+=148。C．4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用4-甲基苯并[b]噻吩和6-甲基苯并[b]噻吩混合物代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯以及6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，为白色固体。4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.22(s,1H),7.78(d,1H),7.49(t,2H),7.32(d,1H),2.65(s.3H).6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09(s,1H),7.83(d,2H),7.70(s,1H),7.35(d,1H),2.50(s,3H).D．4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.68(d,1H),7.57(m,1H),7.42(m,4H),7.23(m,1H),5.49(bs,1H),4.46(AB,2H),3.90(m,1H),3.23(m,2H),2.68(m,1H),2.62(s,3H),2.16(m,1H).E．3-[3-(S)-(4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.26(bs,2H),9.00(bs,2H),8.58(m,1H),7.97(m,2H).7,79(s,1H),7.60(m,1H),7.49(m,3H),7.31(m,1H),4.40(AB.2H),4.22(m,1H),3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.10(m,1H),1.66(m,1H).FAB MS,[M+H]+=443.按2.0摩尔水计算的元素分析：
C=46.61％,H=4.59％,N=9.45％；实测值C=46.75％,H=4.14％,N=9.38％.实施例123-[3-(S)-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用如实施例11中C部分所述制备的6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到15％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.67(s,1H),7.58(m,1H),7.43(m,3H),7.30(m,1H),5.50(bs,1H),4.2(AB,2H),3.88(m,1H),3.21(m,2H),2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.12(m,1H).B．3-[3-(S)-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.23(bs,2H),9.00(bs,2H),8.56(d,1H),7.96(s,1H),7.84(m,2H),7.67(m,1H),7.53(m,3H),7.28(d,1H),4.42(AB,2H),4.19(m,1H),3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.12(m,1H),1.64(m,1H).FAB MS,[M+H]+=443.按0.50摩尔水计算的元素分析：
C=48.84％,H=4.28％,N=9.91％；实测值：C=48.89％,H=4.05％,N=9.73％.实施例133-[3-(S)-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-甲基-1-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
如实施例5中A部分所述制备标题化合物，用4-甲基苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.28(m,2H),7.10(m,2H),4.49(t,1H),3.06(s,3H),3.03(s,3H),2.28(s,3H).B．5-甲基苯并[b]噻吩
如实施例5中B部分所述制备标题化合物，用4-甲基-1-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(d,1H),7.62(s,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.17(d,1H),2.50(s,3H)．C．5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用5-氯苯并[b]噻吩代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ8.08(s,1H),7.78(m,2H),7.39(d,1H),2.51(s,3H).D．5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(s,1H),7.73(m,2H),7.69(s,1H),7.60(m,1H),7.42(m,2H),7.30(s,1H),5.52(bs,1H),4.43(AB,2H),3.91(m,1H),3.20(m,2H),2.64(m,1H),2.48(s,3H),1.61(m,1H).E．3-[3-(S)-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.26(bs,2H),9.00(bs,2H),8.58(m,1H),7.97(m,2H),7.79(s,1H),7.60(m,1H),7.49(m,3H),7.31(m,1H),4.40(AB,2H),4.22(m,1H),3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.10(m,1H),1.66(m,1H).FAB MS,[M+H]+=443.按0.75摩尔水计算的元素分析：
C=48.46％,H=4.33％,N=9.83％；实测值：C=48.41％,H=3.98％,N=9.43％.实施例143-[3-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．1,3-二氯-5-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
如实施例5中A部分所述制备标题化合物，用3,5-二氯苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.19(s,2H),7.12(s,1H),4.51(m,1H),3.13(s, 3H),3.09(s,3H).B．4,6-二氯苯并[b]噻吩
如实施例5中B部分所述制备标题化合物，用1,3-二氯-5-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。EI MS,[M]+=202。C．4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用4,6-二氯苯并[b]噻吩代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.27(s,1H).7.79(s,1H),7.24(s,1H).D．4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.70(s,1H),7.58(m,1H),7.42(m,4H),5.66(bs,1H),4.41(AB,2H),3.95(m,1H),3.22(m,2H),2.62(m,1H),2.12(m,1H).E．3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.27(bs,2H),9.18(bs,2H),8.82(m,1H),8.24(d,1H),7.98(d,1H),7.72(m,1H),7.63(m,1H),7.52(m,3H),4.39(AB,2H),4.28(m,1H),3.12(m,2H),2.13(m,1H).1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=497.499.CI谱。按1.33摩尔水计算的元素分析：
C=43.22％,H=3.44％,N=8.82％；实测值C=43.10％,H=3.18％,N=8.47％.实施例15([3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亚氨基甲基)-氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯A．([3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亚氨基甲基)-氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯
向如实施例14中E部分所述制备的3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐(0.25g,0.40mm0l)的4mL CH2Cl2∶DMF(10∶1)的溶液中加入N-甲基哌啶(0.12g,1.2mmol)，再加入氯甲酸三氯乙酯(0.93g,0.44mmol)。将该溶液搅拌16小时。之后，该溶液用EtOAc稀释。有机层用1N HCl,H2O和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用柱色谱法纯化，用1％MeOH/CH2Cl2到3％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题化合物(0.20g,0.30mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.23(bs,2H),8.82(d,1H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.40(m,2H),4.83(s,2H),4.38(AB,2H),4.27(m,1H),3.09(m,2H),2.13(m,1H),1.65(m,1H).FAB MS,[M+H]+=671.673,675,5-Cl谱。实施例164-氨基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氨基-3-甲基苄腈
向3-甲基-4-硝基苄腈(2.0g,12.3mmol)的100mL EtOH溶液中加入SnCl2(113.9g,61.7mmol)。所得溶液加热回流。2小时后，将该溶液冷却至室温。将该溶液倒入150mL冰水中。用饱和NaHCO3溶液将该溶液的pH值调节到＞7。该溶液用EtOAc稀释，所得混合物用硅藻土过滤。将过滤后的溶液分离。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.57g,8.7mmol)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(m,2H),6.63(d,1H),4.10(bs,2H),2.15(m,2H).EI MS,[M]+=132.B．4-(二苯亚甲基-氨基)-3-甲基-苄腈
向4-氨基-3-甲基苄腈(1.20g,9.08mmol)的75mL甲苯溶液中加入二苯酮(1.74g,9.53mmol)和对甲苯磺酸(0.43g,2.1mmol)。给该反应容器安装上迪安-斯达克榻分水器并将该溶液加热回流。24小时后，将该溶液冷却至室温。浓缩该溶液。粗物质用柱色谱法纯化，用3％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物(2.43g,8.2mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(m,2H).7.40(m,6H).7.30(s,1H),7.15(d,1H),7.05(bs,2H),6.50(d,1H),2.20(s,3H).EI MS,[M]+=296.C．4-(二苯亚甲基-氨基)-3-溴甲基-苄腈
向4-(二苯亚甲基-氨基)-3-甲基-苄腈(1.36g,4.27mmol)的40mLCCl4溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.84g,4.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.22g,0.64mmol)。该溶液加热回流16小时。将该溶液冷却至室温。该溶液用CH2Cl2稀释，用1N NaOH和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物(0.91g,2.43mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(m,2H),7.60(d,1H),7.35(m,8H),7.15(dd,1H),6.35(d,1H).4.55(s,2H).EI MS,[M]+=374.D．{1-[2-(二苯亚甲基-氨基)-5-氰基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1中B部分所述制备标题化合物，用4-(二苯亚甲基-氨基)-3-溴甲基-苄腈代替α-溴-间甲苯基甲腈。粗物质用柱色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷到40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(bs,2H),7.40(s,1H),7.38(bs,6H),7.30(d,1H),7.15(bs,2H),6.48(d,1H),5.00(d,1H,4.45(AB,2H),4.15(m,1H),3.30(m,2H),2.61(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,9H)．E．4-氨基-[3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)]-苄腈二盐酸盐
如实施例1中C部分所述制备标题化合物。得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.68(bs,3H),7.38(s,1H).6.76(d,1H),5.68(bs,3H),4.25(AB,2H),4.07(m,1H),3.29(m,2H),2.38(m,1H),1.98(m,1H).F．4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，用4-氨基-[3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)]-苄腈二盐酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)δ7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.40(s,1H),7.27(d,1H).7.21(d,1H),6.55(bs,1H),4.20(AB,2H),4.00(t,1H),3.14(m,2H),2.45(m,1H),1.90(m,1H).G．4-氨基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.27(bs,2H),9.18(bs,2H),8.82(m,1H),8.24(d,1H),7.98(d,1H),7.72(m,1H),7.63(m,1H),7.52(m,3H),4.39(AB,2H),4.28(m,1H),3.12(m,2H),2.13(m,1H).1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=497,499,CI谱。按1.33摩尔水计算的元素分析：
C=43.22％,H=3.44％,N=8.82％；实测值：C=43.10％,H=3.18％,N=8.47％.实施例174-羟基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．2-羟基-5-碘-苯甲醛
向水杨醛(10g,82mmol)的50mL CH2Cl2溶液中加入1M ICl的22mLCH2Cl2溶液。将该溶液搅拌14小时。之后，加入亚硫酸钠饱和溶液直到褪色。该溶液用CH2Cl2稀释。进行层分离。有机层用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗物质从环己烷中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(7.2g,32mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.91(s,1H),9.82(s,1H),7.84(d,1H),7.75(dd,1H),6.75(d,1H).EI MS,[M]+=248.B．5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄醇
在0℃，向氢化钠(1.2g 60％矿物油分散体，52mmol)的25mLTHF溶液中加入2-羟基-5-碘-苯甲醛(7.0g,28mmol)。向所得溶液中加入2-甲氧基-乙氧基甲氧基氯(3.4mL,30mmol)和4mL 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。使该溶液升至室温。45分钟后，将该溶液冷却至-15℃并加入6mL硼氢化钠的2M THF溶液。将该溶液搅拌10分钟。之后，加入24mL 2M HCl水溶液。所得溶液用乙醚稀释，用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗物质用柱色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到为白色固体的标题化合物(7.6g,22.5mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64(d,1H),7.52(dd,1H),6.90(d,1H),5.30(s,2H),4.62(d,2H),3.82(m,2H),3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.53(t,1H).EI MS,[M]+=338.C．5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基溴
在15℃，向5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄醇(7.5g,22mmol)的60mL THF溶液中加入三苯膦(6.35g,24mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.3g,24mmol)。将该溶液搅拌5分钟。使该溶液升至室温。20分钟后，浓缩该溶液。粗产物用柱色谱法纯化，用EtOAc∶CH2Cl2∶己烷(3∶1∶6)洗脱。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(d,1H),7.50(dd,1H),6.91(s,1H),5.30(s,2H),4.43(dd,1h),3.84(m,2H),3.53(m,2H),3.35(s,3H).EI MS,[M]+=400.D．3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-吡咯烷-2-酮
如实施例1中B部分所述制备标题化合物，用5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基溴代替α-溴-间甲苯基甲腈。粗物质用柱色谱法纯化，用EtOAc∶CH2Cl2∶己烷(3∶1∶1)洗脱。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.53(dd,1H),7.45(d,1H),6.93(d,1H),.5.26(s,2H),5.20(bs,1H),4.50(d,1H),4.45(d,1H),4.19(m,1H),3.80(m,2H),3.53(m,2H),3.37(s,3H),3.22(m,2H),2.62(m,1H),1.84(m,1H),1.46(s,9H).离子喷雾MS,[M+H]+=521.E．3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-吡咯烷-2-酮
如实施例3中C部分所述制备标题化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-碘-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-吡咯烷-2-酮代替(5-碘-噻吩-3-基)甲醇。粗物质用柱色谱法纯化，用EtOAc∶CH2Cl2∶己烷(3∶1∶1)洗脱。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.54(dd,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),5.35(s,2H),5.20(bs,1H),4.50(d,1H),1.45(s.9H),4.45(d,1H),4.15(m,1H),3.77(m,2H),3.51(m,2H),3.35(s,3H),3.24(m,2H),2.60(m,1H),1.90(m,1H).EI MS,[M]+=420.F．3-(S)-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈盐酸盐
如实施例1中C部分所述制备标题化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苄基)-吡咯烷-2-酮代替[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯。得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.50(bs,3H),7.50(dd,1H),7.40(d,1H),7.00(d,1H),4.26(d,2H),4.00(m,1H),3.25(m,2H),2.30(m,1H),1.90(m,1H).EI MS,[M]+=231.G．4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-羟基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺
在0℃，向3-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈盐酸盐(0．20g,0.75mmol)的3mL吡啶溶液中加入4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。使该溶液升至室温并搅拌6小时。之后，浓缩该溶液。残余物溶于CH2Cl2。有机溶液用1N HCl和饱和NaCl洗涤。粗产物用Et2O研制，得到为白色固体的标题化合物(0.22g,0.44mmol)。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,300MHz)δ7.97(s,1H),7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.57(s.1H),7.45(m,2H),6.86(bs,1H),4.31(AB,2H),4.04(m,1H),3.24(m,2H),2.40(m,1H),1.94(m,1H).H．4-羟基-3-[3-(S)-(4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-羟基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(bs,1H),9.00(bs,2H),8.82(d,1H),8.62(bs,2H),8.29(s,1H),7.57(m,2H),7.48(m,2H),6.97(d,1H),4.30(AB,2H),4.26(m,1H),3.22(m,2H),2.23(m,1H),1.74(m,1H),FAB MS,[M+H]+=513,515.Cl2谱。实施例183-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．1-氟-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯
如实施例5中A部分所述制备标题化合物，用3-氟苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.21(m,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.51(m,1H),3.09(s,31H),3.07(s,3H).B．6-氟苯并[b]噻吩
如实施例5中B部分所述制备标题化合物，用1-氟-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2,2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。EI MS,[M]+=152。C．6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用6-氟苯并[b]噻吩代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用己烷洗脱得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(s,1H),7.94(dd,1H),7.58(dd,1H),7.23(dt,1H).D．6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-苄腈代替3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈，用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(s,1H),7.78(m,1H),7.64(m,2H),7.49(m,1H),7.42(m,3H),7.14(dt,1H),4.42(AB,2H),4.02(t,1H),3.18(m,2H),2.60(m,1H),2.12(m,1H).E．3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.25(bs,4H),8.63(d,1H),8.03(s,1H),8.00(m,2H),7.63(m,1H),7.51(m,3H),7.31(dt,1H).4.38(AB,2H),4.28(m,1H),3.11(m,2H),2.13(m,1H),1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=447.按1.0摩尔水计算的元素分析：C=45.67％,H=3.71％,N=9.68％；实测值：C=45.52％,H=3.95％,N=9.31％.实施例194-氨基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氨基-苄腈代替3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈，用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。FAB MS,[M+H]+=445。B．4-氨基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.74(bs,2H),8.68(d,1H),8.40(bs,2H),8.01(m,3H),7.53(d,1H),7.36(m,2H),6.72(d,1H),6.20(bs,2H),4.28(m,1H),4.26(AB,2H),3.12(m,2H),2.09(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS,[M+H]+=462.实施例204-羟基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-羟基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(s,1H),7.82(m,1H),7.63(m,2H),7.47(m,2H),7.22(dt,1H),6.93(d,1H),4.32(AB,2H),4.20(t,1H),3.32(m,2H),2.60(m,1H).2.09(m,1H). B．4-羟基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.87(bs,1H).9.00(bs,2H),8.68(bs,2H),8.60(d,1H).8.01(s,1H),8.00(m,2H),7.54(d,1H),7.38(m,2H),6.92(m,1H),4.30(AB,2H),4.21(m,1H),3.15(m,2H),2.18(m,1H),1.67(m,1H).FAB MS,[M+H]+=463.实施例214-氨基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氨基-苄腈代替3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈，用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。FAB MS,[M+H]+=461,463,Cl谱。B．4-氨基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.79(d,1H),8.75(bs,2H,8.36(bs,2H),8.07(d,1H),8.03(s,1H),7.52(d,1H),7.50(m,2H),7.37(m,2H),6.70(d,1H),6.15(bs,2H).4.27(m,1H),4.13(AB,1H),3.14(m,2H),2.13(m,1H),1.60(m,1H).FAB MS.[M+H]+=478,480,Cl谱实施例224-羟基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-羟基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用Et2O研制，得到白色固体产物。FAB MS,[M+H]+=462,464,Cl谱。B．4-羟基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.87(bs,1H),9.01(bs,2H),8.74(d,2H),8.60(bs,1H),8.08(d,1H),8.02(s,1H),7.53(m,3H),7.38(m,2H),6.92(d.1H),4.30(AB,2H).4.27(m,1H),3.21(m,2H),2.20(m,1H),1.72(m.1H).FAB MS,[M+H]+=479,481,Cl谱实施例23 3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．3-噻吩-2-基-丙烯酸
向2-噻吩甲醛(10g,89mmol)的300mL CH2Cl2溶液中加入(三苯亚磷基)乙酸甲酯。将该溶液搅拌48小时，之后浓缩该溶液。将残余物溶于1000mL H2O∶MeOH∶THF(1∶1∶1)。向所得溶液中加入氢氧化锂(22.9g,574mmol)。将该溶液搅拌3小时，之后将其浓缩至1/3体积。剩余溶液用EtOAc洗涤。用1N HCl将含水溶液酸化至pH=5。形成白色沉淀。通过过滤收集固体，然后在真空下用P2O5干燥。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(d,1H),7.42(d,1H),7.27(9d,1H),7.08(d,1H).6.22(d,1H).B．5H-噻吩[3,2-c]吡啶-4-酮
向3-噻吩-2-基-丙烯酸(7.39g,47.9mmol)的200mL丙酮溶液中加入三乙胺(4.9g,47.9mmol)。将所得溶液冷却至0℃并逐滴加入氯甲酸乙酯(5.7g,52.8mmol)。2小时后，再加入在25mL水中的叠氮化钠(4.67g,71.9mmol)。该溶液在0℃搅拌1.5小时。之后将该溶液倒入300mL水中。通过过滤收集形成的白色沉淀。所得固体在真空下用P2O5干燥。将该固体悬浮于20mL二苯基醚中。在190℃下，将该溶液滴加到三丁胺(6.9g,37.4mmol)的200mL二苯醚溶液中。2小时后,将该溶液冷却至室温。该溶液用1000ml己烷稀释并冷却至0℃。所得固体通过过滤收集并用己烷洗涤。得到作为白色固体的标题化合物(3.6g,23.8mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ6.71(m,2H),6.42(d,1H),6.13(d,1H).C．4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶
将5H-噻吩[3,2-c]吡啶-4-酮(1.0g,6.62mmol)溶于30mL磷酰氯。将该溶液加热至100℃。4小时后浓缩该溶液。残余物溶于CH2Cl2。所得溶液用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用40％CH2Cl2/己烷到60％CH2Cl2/己烷的梯度洗脱。得到标题化合物(1.0g,5.8mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.24(d,1H),7.76(d,1H),7.66(m,2H).EI MS,[M]+=169,171,Cl谱。D．4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，用4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用40％CH2Cl2/己烷到60％CH2Cl2/己烷的梯度洗脱。得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.39(d,1H),8.28(s,1H),7.72(d,1H).E．4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基-苄腈代替3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈，用4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用柱色谱法纯化，用10％CH2Cl2/EtOAc到20％CH2Cl2/EtOAc的梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.34(m,1H),8.11(s,1H),7.73(m,1H),7.58(m,1H),7.40(m,3H),5.62(bs,1H),4.46(AB,2H),3.97(m,1H),3.27(m,2H),2.68(m,1H),2.12(m,1H).F．3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),9.18(bs,2H),9.06(d,1H),8.38(d,1H),8.22(d,1H),8.08(s,1H),7.68(m,1H),7.52(m,3H),4.41(AB,2H),4.33(m,1H),3.14(m,2H),2.21(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=464,466,Cl谱。实施例244-羟基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酸[1-(2-羟基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗产物用柱色谱法纯化，用1％MeOH/CH2Cl2到4％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题化合物,为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.13(s,1H),8.38(d,1H),8.09(s,1H),7.72(d,1H),7.52(dd.1H),7.38(s,1H),6.96(d,1H),5.44(d,1H),4.32(AB,2H),4.10(m,1H),3.48(m,2H),2.74(m,1H),2.18(m,1H),B．4-羟基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述制备标题化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.91(bs,1H),9.04(bs,2H),8.93(d,1H).8.78(bs,2H),8.40(d,1H),8.21(d,1H),8.08(s,1H),7.62(m,1H),7.41(s,1H),6.97(d,1H),4.31(AB,2H),4.30(m,1H),3.22(m,2H),2.26(m,1H),1.78(m,1H).FAB MS,[M+H]+=480,482,Cl谱。实施例253-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶
按照英国化学会杂志，柏尔金汇刊第1辑，1981,1531中描述的方法从3-乙酰噻吩制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷的梯度洗脱,得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(d,1H),7.80(d,1H),7.51(d,1H),7.28(d,1H).EI MS,[M]+=169,171,Cl谱。B．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶代替硫茚。得到的粗产物为白色固体，其具有应用于下一步骤所需的足够的纯度。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(s,1H),8.23(d.1H)7.53(d,1H).EI MS,[M]+=267,269,Cl谱。C．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.18(d,1H),8.03(s,1H),7.59(m,1H),7.47(d,1H),7.45(m,2H),7.42(d,1H),5.95(bs,1H),4.48(s,2H),3.99(m,1H),3.28(m,2H),2.67(m,1H),2.14(m,1H).D．3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的产物洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(bs,2H),9.17(bs,2H),8.93(d,1H),8.67(d,1H),8.11(s.1H),7.69(m,1H),7.64(d,1H),7.55(m,3H),4.43(AB,2H),4.33(m,1H),3.16(m,2H),2.22(m,1H),1.73(m,1H),FAB MS,[M+H]+=464,466,Cl谱。按1.0摩尔水计算的元素分析：
C=42.35％,H=3.55％,N=11.76％,实测值：C=42.34％,H=3.30％,N=11.39％.实施例263-[3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
向3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐(0.21g,0.36mmol)的10mL 1∶1苯/MeOH溶液中加入过量固体KOH(0.25g)和催化量的10％钯/活性炭。该多相混合物在室温下在帕尔仪器上在70p.s.i.H2条件下氢化5天。该反应混合物通过硅藻土垫板过滤，用MeOH洗涤，并真空浓缩滤液。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的产物洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物(0.14g,0.21mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.56(bs,2H),9.35(bs,2H),8.84(d,1H),8.80(d,1H),8.61(d,1H),8.14(s,1H),7.72(dt,1H),7.61(s,1H),7.57(dd,1H),7.56(s,1H),7.54(dd,1),4.44(AB,2H),4.34(m,1H),3.17(m,2H),2.21(m,1H),1.74(m,1H).IS MS.[M+H]+=430.实施例273-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氟乙酸盐
将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.20g,0.45mmol)溶于10mL MeOH。将该溶液冷却至0℃并向其中通入HCl气体5分钟。使该反应混合物升至室温并搅拌16小时。这时，真空浓缩该溶液并在高真空下泵干该溶液。将残余物溶于20mLMeOH中，并向该溶液中顺序加入盐酸羟胺(0.78g,11.2mmol)和三乙胺(2.23g,22.0mmol)。所得溶液加热回流2小时。浓缩该溶液，残余物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱,将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物(0.17g,0.29mmol)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.94(d,1H),8.78(bs,1H),8.67(d,1H),8.10(s,1H),7.64(d,1H),7.57(m,2H),7.50(m,2H),4.43(AB,2H),4.33(m,1H),3.16(m,2H),2.22(m,1H),1.71(m,1H).FAB MS,[M+H]+=480,482,Cl谱。按1.4摩尔水计算的元素分析：C=40.74％,H=3.55％,N=11.31％,实测值：C=40.75％,H=3.20％,N=10.86％.实施例283-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.25g,0.56mmol)溶于6mL DMF并将其冷却至0℃。向该溶液中加入甲基碘(0.40g,2.82mmol)和氢化钠(25mg 60％矿物油中的分散体，0.62mmol)。使该反应混合物升至室温并搅拌2小时。之后，该溶液用H2O和EtOAc稀释并进行层分离。有机层用1N HCl,H2O，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl洗涤。然后有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.25g,0.54mmol)，为固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.15(d,1H),8.08(s,1H),7.60(m,1H),7.45(m,3H),7.40(d,1H),4.92(m,1H),4.42(AB,2H),3.24(m,2H),2.92(s,3H),2.43(m,1H),2.06(m,1H).B．3-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.32(bs,2H),9.14(bs,2H),8.69(d.1H),8.24(s,1H),7.70(m,1H),7.66(d,1H),7.58(m,2H),7.56(s,1H),5.00(m,1H),4.44(AB,2H),3.24(m,1H),3.19(m,1H),2.83(s,3H),2.17(m,1H),1.96(m,1H).FAB MS,[M+H]+478,480,Cl谱。按1.3摩尔水计算的元素分析：C=42.91％,H=3.87％,N=11.37％.实测值：C=42.90％,H=3.52％.N=11.07％.实施例293-[3-(S)-6(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．2-溴-6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶
按照英国化学会杂志，柏尔金汇刊第1辑，1981,1531中描述的方法从2-溴-5-乙酰噻吩制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用2％EtOAc/己烷洗脱得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(d,1H),7.28(d,1H),7.27(d,1H).B．6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，用2-溴-6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶代替硫茚。得到的粗产物为白色固体，其具有应用于下一步骤所需的足够的纯度。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.22(d,1H),8.09(s,1H),7.52(d,1H).EI MS,[M]+=267,269,Cl谱。C．6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到25％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(d,1H),7.89(s,1H),7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.45(m,2H),7.42(d,1H),6.03(bs,1H),4.48(AB,2H),4.05(m,1H),3.26(m,2H),2.68(m,1H),2.15(m,1H).D．3-[3-(S)-(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs,2H),9.15(bs,2H),8.88(d,1H),8.48(d,1H),8.08(s,1H),7.68(m,2H),7.56(m,3H),4.42(AB,2H),4.30(m,1H),3.16(m,2H),2.22(m,1H),1.73(m,1H).FAB MS,[M+H]+=464,466,CI谱。按1.4摩尔水计算的元素分析：C=41.78％,H=3.65％,N=11.60％,实测值：C=41.78％,H=3.28％,N=11.16％.实施例303-[3-(S)-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例26所述，将3-[3-(S)-(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐转化为标题化合物。该反应混合物在室温下氢化3天。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.22(bs,2H),9.04(bs,2H),8.73(d,1H),8.64(m,1H),8.37(d,1H),7.99(s,1H),7.62(m,1H),7.50(m,4H),4.36(AB,2H),4.21(m,1H),3.08(m,2H),2.13(m,1H),1.67(m,1H).IS MS.[M+H]+=430.实施例313-{3-(S)-[(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐A．6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例28中A部分所述制备标题化合物，利用6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/CH2Cl2到10％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(d,1H),7.97(s,1H),7.60(m,1H),7.48(m,3H),7.41(d,1H),4.94(m,1H).4.44(AB,2H),3.25(m,2H),2.93(s,3H),2.44(m.1H),2.09(m,1H).B．3-{3-(S)-[(6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.30(bs,2H),9.03(bs,2H),8.49(d,1H),8.17(s,1H),7.70(d,1H),7.68(m,1H),7.55(m,3H),4.96(m,1H).4.43(AB,2H),3.19(m,2H).2.81(s,3H),2.15(m,1H),1.97(m,1H).FAB MS,[M+H]+=478,480,Cl谱。实施例324-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-羟基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.40(bs,1H),8.16(d,1H),8.02(s,1H),7.52(dd,1H),7.43(d,1H),7.38(s,1H),6.96(d,1H),5.65(bs,1H),4.31(AB,2H),4.10(m,1H),3.46(m,2H),2.68(m,1H),2.15(m,1H).B．4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.03(bs,2H),8.93(d,1H),8.75(bs,2H),8.67(d,1H).8.11(s,1H),7.65(d,1H),7.59(dd,1H),7.41(s,1H),6.97(d,1H),4.33(AB,2H),4.29(m,1H),3.21(m,2H),2.22(m,1H),1.74(m.1H).IS MS,[M+H]+=480,482,CI谱。按1.2摩尔水计算的元素分析：C=41.03％,H=3.49％,N=11.39％,实测值：C=41.02％,H=3.24％,N=10.86％.实施例334-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例26所述，将5-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-2-羟基-苄脒三氟乙酸盐转化为标题化合物。该反应混合物在室温下氢化7天。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.03(bs,2H),8.85(bs,2H),8.83(d,1H),8.78(d,1H),8.60(d,1H),8.12(s,1H),7.61(d,1H),7.53(dd,1H),7.42(s,1H),6.97(d,1H),4.33(AB,2H),4.28(m,1H).3.22(m,2H),2.22(m,1H),1.76(m,1H),FAB MS,[M+H]+=446.实施例344-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氯乙酸盐
如实施例27所述，将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.93(d,1H),8.89(bs,1H),8.68(d,1H),8.11(s,1H),7.65(d,1H),7.48(d,1H),7.30(s,1H),6.97(d,1H),4.32(AB,2H),4.28(m,1H),3.20(m,2H),2.22(m,1H),1.73(m,1H).FAB MS,[M+H]+=496,498,Cl谱。实施例354-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡咛-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈二盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到25％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.16(d,1H),8.03(s,1H),7.44(d,1H),7.38(dd,1H),7.28(dd,1H),6.60(d,1H),5.55(bs,1H),4.86(bs,2H),4.29(AB,2H),4.00(m,1H).3.26(m,2H),2.66(m,1H),2.09(m,1H).B．4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.94(d,1H).8.80(bs,2H),8.68(d,1H),8.40(bs,2H),8.11(s,1H),7.65(d,1H),7.54(dd,1H),7.44(s,1H),6.72(d,1H),6.19(bs,2H),4.33(m,1H),4.20(AB,2H),3.20(m,2H),2.22(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=479,481,CI谱。按2.0摩尔水计算的元素分析：C=40.00％,H=3.86％,N=13.34％实测值：C=40.03％,H=3.19％,N=12.67％.实施例364-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例26所述，将4-氨基-3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐转化为标题化合物。该反应混合物在室温下氢化7天。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.85(d,1H),8.78(bs,3H),8.60(d,1H),8.39(bs,2H),8.11(s,1H),7.53(m,1H),7.52(d,1H),7.42(s,1H),6.71(d,1H),6.17(bs,1H),4.31(m,1H),4.19(AB,1H),3.19(m,2H).2.20(m,1H),1.69(m,1H).FAB MS,[M+H]+=445.实施例374-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩-2-甲腈盐酸盐制备标题化合物。产物用Et2O/CH2Cl2/己烷研制，得到白色固体。1H NMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)δ8.20(d,1H),8.03(s,1H),7.50(s,1H).7.48(s,1H),7.43(d,1H)，4.41(AB,2H),4.08(m,1H),3.27(m,2H),2.58(m,1H),2.05(m,1H).B．4-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.26(bs,2H),9.12(bs,2H),8.92(d,1H),8.67(d,1H),8.10(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.63(d,1H),4.37(AB,2H),4.28(m,1H),3.19(m,2H).2.22(m,1H),1.73(m,1H).FAB MS,[M+H]+=470,472,CI谱。按2.1摩尔水计算的元素分析：C=36.70％,H=3.44％,N=11.26％,实测值C=36.70％,H=2.78％,N=10.38％.实施例384-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-羟基甲脒三氟乙酸盐
如实施例27所述，将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.91(d,1H),8.68(d,1H),8.11(s,1H),7.65(dd,1H).7.55(s,1H),7.47(s,1H),4.33(AB,2H),4.28(m,1H),3.18(m.2H),2.22(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=486.488,CI谱。按1.5摩尔水计算的元素分析：C=36.42％,H=3.21％,N=11.18％,实测值：C=36.43％,H=2.77％,N=10.83％.实施例394-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐A．5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例28中A部分所述制备标题化合物，利用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。得到为白色固体的粗产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.20(d,1H),8.05(s,1H).7.48(s,1H),7.45(s.1H),7.40(d,1H),4.91(m,1H),4.40(AB,2H),3.30(m,2H),2.90(s,3H),2.40(m,1H),2.05(m,1H).B．4-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.25(bs,2H),8.98(bs.2H),8.70(d,1H).8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.66(d,1H),4.95(m,1H),4.36(AB,2H),3.22(m,2H),2.79(s,3H),2.13(m,1H).1.94(m,1H).FAB MS,[M+H]+=484.486,CI谱。按1.3摩尔水计算的元素分析：
C=38.68％,H=3.50％,N=11.28％,实测值：C=38.69％,H=2.99％,N=10.72％.实施例403-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐A．3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用2％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到30％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.36(bs,2H),9.28(bs,2H),8.47(bs,3H),7.75(m.1H),7.65(s,1H),7.62(m.2H),4.55(AB,2H),4.13(m,1H).3.33(m,2H),2.40(m,1H),1.94(m,1H).FAB MS,[M+H]+=233.按0.7摩尔水计算的元素分析：C=40.59％,H=4.14％,N=11.83％,实测值：C=40.58％,H=3.92％,N=11.81％.B．3-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中E部分所述，利用5-[2-(甲硫基)-嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄脒双三氟乙酸盐制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs,2H),8.98(bs,2H),8.71(d,1H),8.62(d.1H),8.09(d,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.67(m,1H),7.57(m,3H),4.43(AB,2H),4.25(m,1H),3.14(m,2H),2.55(s,3H),2.18(m.1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=503.实施例413-{3-(S)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐A．[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-[2-(甲硫基)-嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。得到的粗产物为白色固体，其具有应用于下一步骤所需的足够的纯度。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.55(d,1H),7.70(d,1H),7.65(d,1H),7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.46(m,2H),7.23(d,1H),5.84(s,1H),4.48(s,2H),3.97(m,1H),3.28(m,2H),2.66(m,1H),2.60(s,3H),2.15(m,1H).B．[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
在0℃，向[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(1.48g,3.05mmol)的30mL CHCl3溶液中滴加3-氯过苯甲酸(75％，1.05g,4.58mmol)的50mL CHCl3溶液。使所得溶液升至室温并搅拌16小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并依次用Na2SO3的饱和溶液、10％Na2CO3和水洗涤。然后有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为固体的标题化合物的混合物(1.46g,2.82mmol)，其具有应用于下一步骤所需的足够的纯度。FAB MS,[M+H]+=502,518。C．[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺的混合物(0.19g,0.37mmol)溶于10mL MeOH和1mL CH2Cl2，并向该溶液中通入NH3气体5分钟。将所得混合物加热回流4小时。之后，该溶液真空浓缩，得到为固体的标题化合物(0.17g,0.36mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.70(d,1H),8.09(d,1H),7.75(m,3H),7.66(s,1H),7.55(m,3H),4.42(AB,2H),4.27(m,1H),3.95(s,3H),3.15(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H).D．3-{3-(S)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物,为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs,2H),9.11(bs,2H),8.70(d,1H),8.62(d,1H),8.09(d,1H),7.75(m,2H),7.68(m,1H),7.57(m,3H),4.45(AB,2H),4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.16(m,2H),2.18(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=487.按2.5摩尔水计算的元素分析：
C=42.70％,H=4.39％,N=12.99％,实测值：C=42.69％,H=3.64％,N=12.28％.实施例423-{3-(S)-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒双三氟乙酸盐
将[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺的混合物(0.20g,0.39mmol)溶于10mL EtOH并向该溶液中通入NH3气体5分钟。所得混合物在不锈钢帕尔高压反应容器中在90℃加热3小时。之后，使该溶液冷却至室温并真空浓缩，得到[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.20g)，为粗产物。FAB MS，[M+H]+=455。如实施例1中F部分所述，将粗的[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs,2H),9.08(bs,2H),8.55(d,1H),8.33(d,1H),7.93(d,1H),7.68(m,2H),7.57(m,3H),7.20(d,1H),7.01(bs,1H).4.45(AB,2H),4.22(m,1H),3.15(m,2H),2.15(m,1H),1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=472.实施例433-{3-(S)-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-甲氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒双三氟乙酸盐A．[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺
如实施例28中A部分所述制备标题化合物，利用[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺的混合物代替5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。得到为白色固体的粗产物的混合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.94(d,1H),7.90(d,1H),7.84(d,1H),7.73(m,1H).7.62(m,1H),7.46(m,3H),4.93(m,1H),4.43(AB,2H),3.43(s,3H),3.27(m.2H),2.97(s.3H),2.41(m,1H),2.06(m,1H).FAB MS.[M+H]+=516,532.B．3-{3-(S)-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-甲氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例42所述制备标题化合物，用[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺的混合物代替[5-(2-甲基亚磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺的混合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs,2H),9.03(bs,2H),8.36(d,1H),7.98(d,1H),7.75(d,1H),7.68(m,1H),7.56(m,3H),7.21(d,1H),6.95(bs,1H),4.88(m,1H),4.44(AB,2H),3.18(m,2H),2.74(s,3H),2.07(m,1H),1.89(m,1H).IS MS,[M+H]+=486.实施例443-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-氯-[2,2’]联噻吩基
按照日本化学会通报，1979,1126中描述的方法，从2-氯-噻吩制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.24(m,1H),7.11(d,1H),7.03(dd,1H),6.94(d,1 H),6.83(d,1H).EI MS,[M]+=200,202,Cl谱。B．5’-氯-[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，利用5-氯-[2,2’]联噻吩基代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(d,1H),7.14(d,1H),7.09(d,1H),6.92(d,1H).EI MS,[M]+=298,300,Cl谱。C．5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5’-氯-[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用EtOAc/CH2Cl2研制，得到米色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(m,1H),7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.48(d,1H),7.06(d,1H),7.04(d,1H),6.90(d,1H),5.54(s,1H),4.48(s,2H),3.93(m,1H),3.27(m.2H),2.65(m,1H),2.15(m,1H).D．3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(bs,2H),9.19(bs,2H),8.56(d,1H),7.68(m,1H),7.62(d,1H),7.58(m,3H),7.36(d,1H),7.34(d,1H),7.19(d,1H),4.46(AB,2H),4.22(m,1H),3.17(m,2H),2.18(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=495,497,Cl谱。按0.9摩尔水计算的元素分析：C=42.23％,H=3.52％,N=8.95％,实测值：C=42.22％.H=3.02％,N=8.62％.实施例454-氨基-3-[3-(S)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐A．苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基-3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1中E部分所述，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)苄腈二盐酸盐(0.135g,0.445mmol)和苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.114g,0.49mmol)在乙腈中制得标题化合物(0.131g,0.307mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88-7.94(m,3H),7.48(m,2H),7.36(dd,1H),7.28(d,1H),6.58(d,1H),5.36(d,1H),4.88(bs,2H),4.30(AB,2H),3.94(m,1H),3.26(m,2H),2.65(m,1H),2.10(m,1H)；FAB MS,[M+H]+=427.B．4-氨基-3-[3-(S)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，从苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基-3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.131g,0.307mmol)制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到4-氨基-3-[3-(S)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐，为白色固体(0.08g,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(bs,2H),8.67(d,1H),8.39(bs,2H).8.0-8.12(m,3H),7.47-7.57(m,3H),7.43(m,1H),6.73(d,.21(bs,2H),4.28(m.1H),4.22(m,2H),3.18(m,2H),2.17(m,1H),1.67(m,1H).FAB MS,[M+H]+444.按1.6摩尔水计算的元素分析：C=45.06％,H=4.33％,N=11.94％,实测值：C=45.41％,H=4.07％,N=11.47％.实施例464-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐A．6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基-3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1中E部分所述，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)苄腈(0.175g,0.758mmol)和6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.203g,0.758mmol)制得标题化合物(0.133g,0.288mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,1H),7.86(d,1H),7.82(d,1H),7.45(dd,1H),7.37(dd,1H),7.29(d,1H),6.60(d,1H),5.41(bs,1H),4.89(bs,2H),4.28(AB,2H),3.97(m,1H),3.28(m,2H),2.64(m,1H),2.09(m,1H).FAB MS,[M+H]+=461,463 Cl谱。B．4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，从6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基-3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.131g,0.284mmol)制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为固体(0.126g,0.207mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(bs,2H),8.73(d,1H),8.43(bs,2H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),8.02(d,1H),7.57(m,2H),7.44(s,1H),6.73(dd,1H),6.20(bs,2H),4.1-4.25(m,3H),3.20(m,2H),2.18(m,1H),1.68(m,1H).FAB MS,[M+H]+=478,480,Cl谱。按1.4摩尔水计算的元素分析：C=42.84％,H=3.88％,N=11.35％,实测值：C=42.84％,H=3.74％,N=11.05％.实施例474-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]羟基苄脒三氟乙酸盐
利用实施例27中描述的方法，将6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基-3-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.20g,0.434mmol)转化为标题化合物(0.178g,0.36mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.27(bs,1H),10.80(bs,1H),8.98(bs,1H),8.74,(d,1H),8.65,(bs,2H),8.28,(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,1H),7.56(dd,1H),7.39(dd,1H),7.30(s,1H),6.73(d,1H),6.08(bs,1H),4.12-4.28(m,3H),3.18(m,2H),2.17(m,1H),1.68(m,1H).；离子喷雾MS：[M]+=495.实施例483-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-唑咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．2-噻吩硼酸
在-60℃下，向2-溴噻吩(5.94mL,61.3mmol)的100mL乙醚溶液中加入正丁基锂(40mL在己烷中的1.6M溶液，64.4mmol)。搅拌30分钟后，加入硼酸三丁酯(23.7mL,85.9mmol)并将该混合物搅拌3小时。使该反应混合物升至室温过夜，然后用150mL 1N HCl处理并用乙醚洗涤(2×150mL)。合并后的有机层用1N NaOH萃取。利用1H HCl将水层的pH调节到＜7，在此过程中沉淀形成。收集沉淀并用己烷洗涤得到灰白色固体产物(3.95g,30.9mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.64(dd,1H),7.59(dd,1H),7.21(dd,1H),4.75(s,2H).EI,[M]+=128.B．3-噻吩-2-基-吡啶
在氮气氛下，在室温，将3-溴吡啶(1.30mL,13.5mmol)和四(三苯膦)(0.468g,0.41mmol)在40mL二甲氧乙烷中的混合物搅拌10分钟。向其中加入2-噻吩硼酸(1.90g,14.8mmol)和20mL 1N碳酸钠，所得混合物回流过夜。使该溶液冷却至室温并通过硅藻土过滤。滤液用乙醚萃取(2×30mL)。将合并后的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物(0.355g,2.20mmol)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.89(d,1H),8.52(dd,1H),7.87(ddd,1H),7.38(s,1H),7.36(d,1H),7.31,(m,1H).7.12(dd,1H).EI,[M]+=161.C．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯
在-78℃，向3-噻吩-2-基-吡啶(0.355g,2.20mmol)的15mL THF溶液中加入正丁基锂(1.44mL在己烷中的1.6M溶液，2.31mmol)。搅拌15分钟后，向该溶液通入SO2气体30分钟。然后使该溶液升至室温并搅拌过夜。将该溶液浓缩至干，所得固体悬浮于20mL己烷中。加入磺酰氯(0.185mL,2.31mmol)并将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入小量二氯甲烷，并再将该混合物搅拌30分钟。然后将该混合物浓缩至干，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3(含水的)，水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(0.452g,1.74mmol)，其不必进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.95(bs,1H),8.70(bs,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.45(bs,1H),7.44(d,1H),EI,[M]+=259,261,Cl谱。D．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，用CH3CN代替CH2Cl2，制备标题化合物。通过用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤而得到粗产物。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。标题化合物用柱色谱法纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到灰白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.90(d,1H),8.63(d,1H),7.85(dd,1H),7.68(d,1H),7.61(m,1H),7.41-7.45(m,3H),7.34(dd,1H),7.31(d,1H),5.45(s,1H),4.50(s,2H),3.95(m,1H),3.25(m,2H),2.68(m,1H),2.15(m,1H).FAB MS,[M+H]+=439.E．3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(s,2H),9.05(s,2H),8.95(s,1H),8.63(d,1H),8.55(d,1H),8.16(d,1H),7.65-7.71(m,3H),7.48-7.60(m,4H).4.48(AB,2H),4.28(m,1H),3.15(m,2H),2.20(m,1H),1.71(m,1H).FAB MS,[M+H]+=456.按0.8摩尔水计算的元素分析；
C=43.02％,H=3.55％,N=10.03％；实测值：C=43.10％,H=3.85％,N=9.98％.实施例494-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，用4-氨基-[3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)]-苄腈二盐酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐，在代替CH2Cl2的CH3CN中制备标题化合物。通过用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤而得到粗产物。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用50％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到淡棕色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.85(d,1H),8.61(dd,1H),7.82(m,1H),7.68(d,1H),7.26-7.38(m,4H),6.60(d,1H),5.35(d,1H),4.89(s,2H),4.30(AB,2H),3.97(m,1H),3.30(m,2H),2.65(m,1H),2.09(m,1H).FAB MS,[M+H]+=454.B．4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.95(d,1H).8.75(s,2H),8.58(d,1H),8.50(d,1H),8.48(s,2H),8.10(d,1H),7.70(s,2H),7.50(m,2H),7.40(d,1H),6.71(d,1H),6.20(bs,2H),4.11-4.25(m,3H),3.15(m,2H),2.18(m,1H),1.62(m,1H).FAB MS,[M+H]+=471.实施例504-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[5-氰基-2-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。浓缩该溶液，然后用柱色谱法纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到棕色油。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.82(bs,1H),8.61(bs,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.63(d,1H).7.55(s,1H),7.53(dd,1H).7.41(d,1H),7.31(m,1H),7.28(d,1H),6.91(d,1H),4.41(s,2H),4.12(m,1H),3.35(m,2H),2.55(m,1H),2.09(m,1H).FAB MS,[M+H]+=455,B．4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[5-氰基-2-氨基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.91(s,1H),9.06(s,2H),8.98(s,1H),8.67(s,2H),8.61(d,1H),8.55(d,1H),8.16(d,1H),7.71(m,2H),7.60(d,1H),7.51(m,1H),7.42(s,1H),7.00(d,1H),4.35(AB,2H).4.21(m,1H),3.21(m,2H).2.20(m,1H),1.71(m,1H).FAB MS,[M+H]+=472.实施例514-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺
将咪唑(0.094g,1.37mmol)和叔丁基二甲基氯代甲硅烷(0.099g,0.66mmol)加入5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[5-氰基-2-羟基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-酰胺(0.25g,0.55mmol)的10mL DMF溶液中。将所得混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物用柱色谱法纯化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到棕色油(0.236g,0.41mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.90(bs,1H),8.52(bs,1H),7.79(m,1H),7.60(d,1H),7.56(dd,1H),7.45(d,1H).7.39(m,1H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),6.80(d,1H),6.70(s,1H),4.40(s,2H),4.03(m,1H),3.21(m,2H),2.60(m,1H),2.10(m,1H),0.92(s,9H),0.20(s,6H).B．5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺
向5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺(0.18g,0.32mmol)的10mLCH2Cl2溶液中加入间氯过苯甲酸(0.17g,0.63mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3(含水的)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油(0.18g,0.32mmol)，其不必进一步精制即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.70(bs,1H),8.85(s,1H),8.42(d,1H),8.00(s,1H),7.95(d,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H),7.70(m,1H),7.35(d,1H),6.90(d,1H),6.82(d,1H).4.44(s,2H),4.18(m,1H),3.31(m,2H),2.62(m,1H),2.20(m,1H),0.92(s,9H),0.25(s,6H).FAB MS,[M+H]+=585.C．4-羟基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.91(s,1H),9.05(s,2H),8.75(s,1H),8.65(s,2H),8.60(d,1H),8.21(d,1H),7.76(d,1H),7.70(d,1H),7.66(d,1H),7.60(dd,1H),7.49(m,1H),7.41(d.1H),6.98(d,1H),4.35(AB,2H),4.19(m,1H),3.21(m,2H),2.25(m,1H),1.75(m,1H).FAB MS,[M+H]+=488.实施例523-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-噻吩-2-基-吡啶
如实施例48中B部分所述，利用4-溴吡啶代替3-溴吡啶制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷到40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.60(d,2H),7.51(m,1H),7.49(d,2H),7.42(dd,1H),7.14(dd,1H).EI,[M]+=161B．5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氯
如实施例48中C部分所述，利用4-噻吩-2-基-吡啶代替3-噻吩-2-基-吡啶制备标题化合物。该标题化合物不必进一步纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(d,2H),8.60(d,1H),7.90(d,1H),7.51(d,2H).EI,[M]+=259,261,Cl谱。C．5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，在代替CH2Cl2的CH3CN中制备标题化合物。通过用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(含水的)，水和盐水洗涤而得到粗产物。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。标题产物用柱色谱法纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到淡棕色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.70(d,2H),7.68(d,1H),7.60(m,1H),7.40-7.50(m,6H),5.65(bs,1H),4.48(AB,2H),3.98(m,1H),3.28(m,2H),2.68(m,1H),2.17(m,1H).FAB MS,[M[+H]+=439.D．3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(s,2H),9.05(s,2H),8.69(d,2H),8.67(d,1H).7.89(d,1H).7.85(d,2H),7.77(d.1H),7.68(m,2H),7.51-7.60(m,3H),4.42(AB,2H),4.26(m,1H),3.18(m,2H),2.21(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=456.实施例533-[3-(S)-(4-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酰氯
如实施例48中C部分所述，利用(3-氯-噻吩-2-基)-三甲基甲硅烷(利用WO 94/12505,PCT/US93/08613中描述的方法制备)代替3-噻吩-2-基-吡啶来制备标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.10(s,1H),0.30(s,9H).EI,[M]+=288,290,Cl谱。B．4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，在代替CH2Cl2的CH3CN中制备标题化合物。通过用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠(含水的)，水和盐水洗涤而得到粗产物。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。标题产物用柱色谱法纯化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到两种产物。4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(m,1H),7.45-7.50(m,3H),7.30(s,1H),5.80(bs,1H),4.50(AB,2H),3.85(m,1H),3.28(m,2H),2.62(m,1H),2.15(m,1H),0.35(s,9H).FAB MS,[M+H]+=396,398,Cl谱。4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.69(m,1H),7.56(d,1H),7.50(m,3H),7.08(d,1H),5.83(bs,1H),4.48(s,2H),3.85(s,1H),3.21(m,2H),2.60(m,1H),2.11(m,1H),FAB MS,[M+H]+=468,470,Cl谱。C．3-[3-(S)-(4-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.25(bs,2H),8.91(bs,2H),8.65(m,1H),7.95(d,1H),7.68(m,1H),7.55(m,2H),7.22(d,1H),4.41(AB,2H),4.20(m,1H),3.18(m,2H),2.10(m,1H),1.75(m,1H).MS,[M+H]+=413,415,Cl谱。实施例543-{3-(S)-[5-(5-氯吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐A．5-氯-3-(噻吩-2-基)吡啶
如实施例48中B部分所述,从3,5-二氯吡啶(1.0g,6.76mmol)和2-噻吩硼酸(0.95g,7.43mmol)制备标题化合物(0.21g,1.08mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.73(d,1H),8.47(d,1H),7.83(dd,1H),7.34(two dd,2H),7.10(dd,1H).B．5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯
如实施例48中C部分所述，从5-氯-3-(噻吩-2-基)吡啶制得5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯(0.21g,1.08mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.88(d,1H),8.66(d,1H),7.94(m,1H),7.65(AB,2H)；EI MS.[M]+=293,295.C．5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1中E部分所述，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)苄腈(0.039g,0.153mmol)和6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.045g,0.153mmol)在乙腈中制备标题化合物(0.012g,0.288mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.74(d,1H),8.58(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(m,1H),7.52(AB,2H),7.47(m,3H),5.64(bs,1H),4.47(AB,2H)3.97(dd,3H)3.27(m,2H),2.64(m,1H),2.16(m,1H)；EI MS,[M]+=473,475,Cl谱。D．3-{3-(S)-[5-(5-氯吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，从5-(5-氯吡啶-3-基)噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.012g,0.025mmol)制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到3-{3-(S)-[5-(5-氯吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐，为白色固体(0.005g,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(bs),8.89(bs),8.60(m),8.37(m),7.75(AB),7.67(m),7.56(m4.44(AB),4.24(m,2H),3.17(m),2.20(m),1.69(m).FAB MS,[M+H]+=490,492.Cl谱。实施例553-[3-(S)-(4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．(3-氯噻吩-2-基)吡啶
如实施例48中A部分所述，从3-氯噻吩制得3-氯噻吩-2-硼酸(1.5g,9.24mmol),其与3-溴吡啶(0.81ml,8.4mmol)如实施例48中B部分所述进行反应，得到标题化合物(0.232g,1.19mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.89(dd,1H),8.58(dd,1H),7.98(ddd,1H),7.36(ddd,1H),7.19(AB,2H).B．3-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氯
(3-氯噻吩-2-基)吡啶(0.232g,1.19mmol)如实施例48中C部分所述进行反应，得到3-氯-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰氯(0.154g,0.612mmol),其混杂有一些丁基化物质。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.92(bs,1H),8.87(d,1H),8.05(dd,1H),7.84(s,1H),7.47(dd,1H)；EI MS,[M]+=293,295,Cl谱。C．4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1中E部分所述，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)苄腈(0.154g,0.612mmol)和3-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氯(0.180g,0.612mmol)在乙腈中制备标题化合物(0.063g,0.133mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.86(bs,1H),8.70(dd,1H),7.98(ddd,1H),7.42-7.55(m,4H),7.56-7.66(m,2H),6.64(bs,1H),4.50(AB,2H)4.08(dd,3H)3.28(m,2H),2.67(m,1H),2.18(m,1H).D．3-[3-(S)-(4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，从4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.063g,0.133mmol)制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱得到3-[3-(S)-(4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐，为白色固体(0.076g,0.106mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.32(bs,2H),9.08(bs,2H),8.88(bs,1H),8.82(d,1H),8.70(d,1H),8.13(dd,1H),7.87(s,1H),7.72(m,1H),7.51(m,4H4.45(AB,2H),4.31(m,1H),3.21(m,2H),2.33(m,1H),1.79(m,1H)离子喷雾MS,[M+H]+=490,492,Cl谱。实施例564-羟基-3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述，用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羟基-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用Et2O研制，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.15(d,1H),7.95(s,1H),7.82(m,2H),7.50(s,1H),7.40(m,2H),6.94(d,1H),4.46(d,1H),4.35(d,1H),4.15(t,1H),3.30(m,2H),2.40(m,1H),1.95(m,1H).FAB MS,[M+H]+=462,464,Cl谱。B．4-羟基-3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒
如实施例1中F部分所述，利用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.80(bs,1H),9.00(bs,2H),8.82(d,1H),8.62(bs,2H).7.98(m,2H),7,90(d,1H),7.47(m,2H),6.65(d,1H),4.49(AB,2H),4.23(m,1H),3.32(m,2H),2.30(m,1H),1(m,1H).FAB MS,[M+H]+=479,481,Cl谱。实施例573-[3-(S)-(1-氨基异喹啉-6-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．3-(3-溴苯基)丙烯酸
3-溴苯甲醛(10.0g,54mmol)，丙二酸(10.1g,97mmol)和哌啶(0.267ml,2.7mmol)用吡啶(30mL)处理并在100℃加热3.5小时。将该反应混合物冷却至室温，在0℃下，倒入200ml 20％盐酸中；收集所得沉淀，用大量水洗涤并在真空水提取器中干燥过夜，得到标题化合物(11.64g,51mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.55(bs,1H),7.96(s,1H),7.70(d,1H),7.5-7.64(m,2H),7.38(m,1H),6.62(d,1H),EI MS,M+=226,228,Br谱。B．6-溴异喹啉-1-酮
用实施例23中B部分所述的方法处理3-(3-溴苯基)丙烯酸(10.0g,44mmol)，得到5.6g黄色固体。该物质用热乙醇/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，为白色固体(2.54g,11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.32(bs,1H),8.05(bs,1H),7.92(s,1H),7.58(d,1H),7.23(m,1H),6.49(d,1H).El MS,M+=223,225,Br谱。C．6-溴-1-氯异喹啉
用实施例23中C部分描述的方法，将6-溴异喹啉-1-酮(2.54g,11mmol)转化为标题化合物(2.69g,11mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.04(s,1H),7.78(d,1H).7.52(d,1H),7.27(s,1H),6.49(d,1H).EI MS,M+=241,243.D．1-氯异喹啉-2-磺酰氯
用实施例1中D部分所述的方法，将6-溴-1-氯异喹啉(2.69g,11mmol)转化为标题化合物，只是粗产物用己烷洗涤得到黄色固体(3.6g)，其不必进一步精制即可使用；EI MS,M+=261,263。E．1-氯异喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)苄腈盐酸盐(1.7g,6.8mmol)与1-氯异喹啉-2-磺酰氯(3.54g,13.6mmol)如实施例1中E部分所述进行反应。粗产物用闪式色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(1.14g,2.58mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.49(m,2H),8.40(d,1H),8.12(dd,1H),7.74(d,1 H),7.57(m,1H),7.45(d,1H),7.39(d,1H),5.83(bs,1H),4.44(AB,2H),3.90(dd,1H)3.20(dd,2H),2.61(m,1H),2.08(m,1H)；FAB MS,[M+H]+=441,443.F．1-氨基异喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
1-氨基异喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.20g,0.45mmol)和苯酚(3g)一起在70℃下加热5分钟。用乙酸铵(2.5g)处理并加热到115℃再持续7小时。使该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用1N氢氧化钠分离。水层用氯化钠饱和并用新鲜乙酸乙酯洗涤(2×100mL)。将有机层合并，(硫酸钠)干燥，浓缩并用层析法分离(5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(0.108g,0.26mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.28(s,1H),8.03(d,1H),7.92(AB,2H),7.55(m,1H),7.4-7.48(m,3H),7.08(d,1H),5.50(bs,3H),4.34(AB,2H),3.89(dd,1H)3.22(m,2H),2.58(m,1H),2.09(m,1H)；FAB MS,[M+H]+=422.G．3-[3-(S)-(1-氨基异喹啉-6-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述处理1-氨基异喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.108g,0.26mmol)并用HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.10g,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.39(bs,2H),9.21(bs,4H),8.69(d,1H),8.60(d,1H),8.46(d,1H),8.12(dd,1H),7.80(d,1H),7.67(d,1H),7.5-7.6(m,3H),7.38(d,1H),4.39(bs,2H),4.26(m,1H)3.14(dd,2H),2.18(m,1H),1.67(m,1H)；FAB MS.[M+H]+=439.按2摩尔水计算的元素分析：C=42.09％,H=4.13％,N=11.78％.实测值：C=42.17％,H=3.90％,N=11.38％.实施例584-氟-3-[3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-溴-2-氟-苄醇
在0℃，向5-溴-2-氟-苯甲醛(6.10g,30.0mmol)的30mL THF溶液中加入5mL硼氢化钠(2.0M三甘醇二甲醚溶液，10.0mmol)。该反应混合物在0℃搅拌25分钟，然后加入1N HCl终止反应。该混合物用EtOAc稀释并进行层分离。有机层用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(6.00g,29.3mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.55(dd,1H),7.36(m,1H),6.89(t,1H),4.71(d,2H),2.11(bs,1H).EI MS,[M]+=204,206,Br谱。B.5-溴-2-氟-苄基溴
在10℃，向5-溴-2-氟-苄醇(3.10g,15.1mmol)的30mL THF溶液中加入三苯膦(4.10g,15.6mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.67g,15.0mmol)。将冰浴移开，所得溶液在室温下搅拌20分钟。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(3.90g,14.5mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.50(dd,1H),7.37(m,1H),6.92(t,1H),4.42(s,2H),EI MS,[M]+=266,268,270；2Br谱。C．3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-溴-2-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮
如实施例1中B部分所述制备标题化合物，用5-溴-2-氟-苄基溴代替α-溴-间甲苯基甲腈。粗物质用柱色谱法纯化，用3∶1∶1的EtOAc∶己烷∶CH2Cl2洗脱。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40(m,2H),6.96(t,1H),5.20(bs,1H),4.50(s,2H),4.18(m,1H),3.28(m,2H),2.64(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,9H).EI MS,[M]+=387,389,Br谱。D．3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮
如实施例3中C部分所述制备标题化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-溴-2-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮代替(5-碘-噻吩-3-基)甲醇。粗物质用柱色谱法纯化，用3∶1∶1的EtOAc∶己烷∶CH2Cl2洗脱。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(bd,1H),7.61(m,1H),7.19(t,1H),5.18(bs,1H),4.63(d,1H),4.50(d,1H),4.18(m,1H),3.32(m,2H),2.64(m,1H),2.00(m,1H),1.47(s,9H).EI MS,[M]+=334.E．3-(S)-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氟-苄腈盐酸盐
如实施例1中C部分所述制备标题化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮代替[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯。得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.73(bs,3H),7.92(m,1H),7.86(d,1H),7.50(t,1H),4.54(s,2H),4.10(m,1H),3.38(m,2H),2.42(m,1H),2.07(m,1H).EI MS,[M]+=233.F．5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-氟-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述，用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(S)-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氟-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用Et2O研制，得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)δ8.87(s,1H),8.55(d,1H),8.08(d,1H),7.73(m,3H),7.53(m,1H),7.48(d,1H),7.28(t,1H),4.54(AB,2H),4.20(m,1H),3.34(m,2H),2.49(m,1H),1.98(m,1H),FAB MS,[M+H]+=457.G．4-氟-3-[3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-氟-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.77(s,1H),8.44(d,1H),8.03(d,1H),7.67(m,2H),7.58(d,1H),7.45(d,1H),7.41(m,1H),7.28(t,1H),5.10(s,1H),4.47(s,2H),4.13(m,1H),3.23(m,2H),2.28(m,1H),1.81(m,1H).FAB MS,[M+H]+=473.实施例592-氯喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐A．2-氯-6-溴喹啉
按照英国化学会杂志，柏尔金汇刊第1辑，1972,1648中描述的方法，从4-溴苯胺和肉桂酰氯制备标题化合物。得到的粗6-溴-1H-喹啉-2-酮中间体在Et2O/己烷中研制，并过滤得到米色固体，将其直接用于氯化步骤。粗产物在MeOH中重结晶得到标题化合物，为米色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(d,1H),7.98(s,1H),7.89(m,1H),7.80(m,1H),7.40(d,1H).B．2-氯喹啉-6-磺酰氯
如实施例1中D部分所述，利用2-氯-6-溴喹啉代替硫茚制备标题化合物。粗产物用己烷研制得到米色固体，其具有用于下一步骤所需的足够纯度。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.60(s,1H),8.31(d,1H),8.28(m,2H),7.60(d,1H).C．2-氯喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，用2-氯喹啉-6-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(s,1H),8.25(d,1H),8.18(m,1H),8.14(m,1H),7.58(m,1H),7.52(d,1H),7.44(m,3H),5.68(bs,1H),4.45(AB,2H),3.89(m,1H),3.22(m,2H),2.63(m,1H),2.08(m,1H).D．2-氯喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将2-氯喹啉-6-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs.2H),9.13(bs,2H).8.68(d,1H),8.64(s,1H),8.46(d,1H),8.19(m,1H),8.13(m,1H),7.75(d,1H),7.66(m,1H).7.55(m,3H),4.42(AB,2H),4.21(m,1H),3.10(m,2H),2.07(m,1H).1.62(m,1H),IS MS,[M+H]+=458,460,Cl谱。按1.9摩尔水计算的元素分析：C=45.54％,H=4.13％,N=11.54％,实测值：C=45.53％,H=3.49％,N=10.79％.实施例602-氨基喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺双三氟乙酸盐
2-氯喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亚氨基甲基)-苄基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸盐(0.25g,0.50mmol)和苯酚(0.80g,8.25mmol)一起在80℃下熔化5分钟。向该混合物中加入乙酸铵(0.64g,8.25mmol)并在120℃继续加热2.5小时。这时再加入NH4OAc。1小时后，将该反应混合物冷却至室温并使其在EtOAc和0.5N HCl之间分配。将两层分离，水相用EtOAc萃取。将水层真空浓缩到小体积(～5mL)。粗产物的溶液用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.29(bs,2H),9.21(bs,2H),9.03(bs,2H),8.46(d,1H),8.44(s,1H),8.37(d,1H),8.13(d,1H),7.75(d,1H),7,68(m,1H),7.56(m,3H),7.15(d,1H),4.40(s,2H),4.16(m,1H),3.10(m,2H),2.07(m,1H),1.62(m,1H).IS MS,[M+H]+=439.按2.4摩尔水计算的元素分析：C=42.33％,H=4.09％,N=11.85％,实测值：C=42.33％,H=3.69％,N=11.39％.实施例614-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．6H-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-酮
向3-噻吩-3-基-丙烯酸(15.5g,100.5mmol)的400mL丙酮溶液中加入三乙胺(12.0g,110.6mmol)。将所得溶液冷却至0℃并逐滴加入氯甲酸乙酯(11.2g,110.6mmol)。2小时后，再加入在100mL水中的叠氮化钠(9.8g,150.8mmol)。该溶液在0℃搅拌1.5小时。之后将该溶液倒入1000mL水中。通过过滤收集形成的白色沉淀。所得固体在真空下用P2O5干燥。将该固体悬浮于20mL二苯基醚中。在190℃下，将该溶液滴加到三丁胺(18.6g,100.5mmol)的200mL二苯醚溶液中。2小时后，将该溶液冷却至室温。该溶液用1000ml己烷稀释并冷却至0℃。所得固体通过过滤收集并用己烷洗涤。得到为白色固体的标题化合物(10.9g,72.1mmol)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.4(bs,1H),7,54(d,1H),7.42(d.1H),7.22(d,1H),6.84(d,1H).C．7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶
将6H-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.3g,15.22mmol)溶于50mL磷酰氯。将该溶液加热至100℃。4小时后浓缩该溶液。残余物溶于CH2Cl2。所得溶液用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用40％CH2Cl2/己烷到60％CH2Cl2/己烷的梯度洗脱。得到标题化合物(2.0g,12.2mmol)，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.26(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.41(d,1H).EI MS,[M]+=169,171,Cl谱。D．7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，用7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用40％CH2Cl2/己烷到60％CH2Cl2/己烷的梯度洗脱。得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.48(d.1H),8.18(s,1H),7.77(d,1H).E．4-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。然后粗产物如实施例1中F部分所述进行处理，利用7-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.89(bs,1H),9.03(bs,3H),8.68(bs,2H),8.40(d,1H),8.18(s,1H),8.00(d,1H),7.56(d,1H),7.33(s,1H),6.95(d,1H),4.38(m,3H),3.18(m,2H).2.21(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=480,482,Cl谱。实施例624-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
向4-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐(0.26g,0.54mmol)的15mL甲醇溶液中加入KOH(0.07g,1.54mmol)和10％(重量)的Pd/C(0.05g)。将该反应混合物上的气氛替换为氢气并将该溶液加热至50℃。24小时后，将该溶液冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。硅藻土用甲醇洗涤。浓缩合并的溶液。粗物质用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ10.89(bs,1H),9.38(bs,2H),8.96(bs,2H),8.88(d,1H),8.70(m,2H),8.58(m,1H).8.12(s,1H).7.98(d,1H),7.58(d,1H),7.38(s,1H),6.95(d,1H),4.28(AB,2H).4.20(m,1H),3.18(m,2H),2.21(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=446.实施例634-羟基-3-[3-(S)-(噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例62中A部分所述制备标题化合物，只是用4-羟基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐代替4-羟基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐。粗物质用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.00(bs,1H),9.35(bs,2H),8.96(m,2H),8.77(d,1H),8.70(bs,2H).8.28(s,1H),8.21(s,1H),7.58(d,1H),7.30(s,1H),6.92(d,1H),4.24(AB,2H).4.16(m,1H),3.12(m,2H),2.18(m,1H),1.72(m,1H).FAB MS,[M+H]+=446.实施例644-[3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒盐酸盐A．6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩-2-甲腈盐酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐，用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.58(d,1H),8.02(m,3H),7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.38(m,1H),4.36(s.2H),4.19(m,1H),3.11(m,2H),2.12(m,1H),1.62(m,1H).B．4-[3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒盐酸盐
如实施例1中F部分所述，利用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O到70％CH3CN/H2O的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.34(bs,2H),9.03(bs,2H),8.68(s,1H),8.03(m,3H),7.88(s,1H),7.36(m,1H),438(AB,2H),4.17(m,1H),3.16(m,2H),2.17(m,1H),1.71(m,1H).FAB MS,[M+H]+=453.实施例654-{3-(S)-[(3-氨基丙基)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒双三氟乙酸盐A．4-{3-(S)-[(3-氨基丙基)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒双三氟乙酸盐
向如实施例62中A部分所述制备的6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.50g,1.15mmol)的6mL DMF溶液中加入K2CO3(0.80g,5.75mmol)。将该溶液冷却至0℃并加入3-碘代丙基叠氮化物(0.36g,1.173mmol)。将该溶液搅拌16小时。之后，该溶液用EtOAc稀释。有机层用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于乙醇。该溶液用HCl(g)饱和。将该溶液搅拌16小时。之后浓缩该溶液。残余物溶于MeOH。该溶液用NH3(g)饱和并加热至50℃3小时。之后浓缩该溶液。粗物质用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。将所得产物溶于8mL甲醇。向该溶液中加入10％(重量)的Pd/C(0.1g)。将反应上方的气氛替换为氢气。24小时后，该溶液通过硅藻土垫板过滤。硅藻土用MeOH洗涤。浓缩合并后的溶液。粗物质用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.21(bs,2H),9.07(bs,2H),8.12(S,1H).8.03(m,2H),7.90(s,1H),7.81(m,1H),7.68(bs,2H),7.37(m,1H),4.76(m,1H),4.38(AB,2H),3.17(m,2H),2.79(m,2H),2.09(m,1H),1.86(m,3H).FAB MS,[M+H]+=510.实施例66[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸三氟乙酸盐A．[[1-(5-氰基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯
向如实施例62中A部分所述制备的6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.58g,1.33mmol)的10mL DMF溶液中加入K2CO3(0.37g,2.68mmol)。将该溶液冷却至0℃并加入溴乙酸叔丁酯(0.4g,2.68mmol)。将该溶液搅拌4小时。之后，该溶液用EtOAc稀释。有机层用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体产物(0.71g,1.3mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.83(m,1H),7.54(m,1H).7.48(m,1H),7.20(m,2H),4.57(m,1H),4.40(AB,2H),4.00(AB,2H),3.27(m,2H),2.59(m,1H),2.44(m,2H),1.42(s,9H).B．[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯三氟乙酸盐
向[[1-(5-氰基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯(0.7g,1.3mmol)的10mL吡啶溶液中加入1.0mL三乙胺。所得溶液用H2S饱和。16小时后，浓缩该溶液。将残余物溶于30mL丙酮。向该溶液中加入甲基碘(1.7mL,26mmol)。将该溶液加热至回流3小时。之后浓缩该溶液。将残余物溶于10mL MeOH并加入乙酸铵(0.5g,6.5mmol)。加热回流该溶液。3小时后，浓缩该溶液得到黄色固体产物。FAB MS,[M+H]+=557。C．[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸三氟乙酸盐
将[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯三氟乙酸盐溶于12mL CH2Cl2。向该溶液中加入3mL三氟乙酸。3小时后，浓缩该溶液。粗物质用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.21(bs,2H),9.10(bs,2H),8.14(s,1H),8.01(m,2H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.37(m,1H),4.78(m,1H),4.38(AB,2H),3.98(AB,2H),3.19(m,2H),2.24(m,1H),2.11(m,1H).FAB MS,[M+H]+=511.实施例67[亚氨基-(4-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯A．7-甲氧基-萘-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-噻吩-2-甲腈盐酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐，用7-甲氧基-萘磺酰氯代替苯并[b]噻吩磺酰氯。FAB MS,[M+H]+=442。B．7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-吡啶-2-基甲基酰胺
向7-甲氧基-萘-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.5g,1.13mmol)的5mL DMF溶液中加入K2CO3(0.78g,5.65mmol)。向该溶液中加入2-吡啶甲基氯(0.23g,1.41mmol)。16小时后，该溶液用EtOAc稀释。有机溶液用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.44(m,2H),7.98(m,2H),7.76(d,1H).7.69(m,2H),7.48(m,2H),7.21(m,2H),4.72(m,1H),4.50(AB,2H),4.28(AB,2H),3.16(m,2H),2.24(m,1H),2.00(1H).C．[亚氨基-(4-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯
如实施例1中F部分所述，利用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-吡啶-2-基甲基酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化,用10％CH3CN/H2O到60％CH3CN/H2O的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。将所得固体(0.80g,1.04mmol)溶于10mLCH2Cl2∶DMF(10∶1)。向该溶液中加入N-甲基哌啶(0.46g,4.68mmol)，和氯甲酸乙酯(0.11g,1.04mmol)。将该反应混合物搅拌16小时。之后该溶液用CH2Cl2稀释。有机溶液用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O到80％CH3CN/H2O的梯度洗脱。将合适的洗脱部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.5(bs,4H),9.03(bs,2H),8.48(d,1H).8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.86(m,1H),7.77(m,4H),7.66(s,1H),7.52(s,1H).7.32(m,1H),4.90(m,1H),4.42(AB,2H),4.42(AB,2H),4.10(q,2H),3.90(s,3H),3.12(m,2H).2.12(m,1H),1.78(m,1H),1.18(t,3H).FAB MS,[M+H]+=622.实施例684-氨基-3-{3-(S)-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐A．4-氨基-3-甲基苄腈
向3-甲基-4-硝基苄腈(2g,12.3mmol)的100mL EtOH溶液中加入SnCl2(13.9g,61.7mmol)。回流所得溶液。2小时后，将该溶液冷却至室温。将该溶液倒入150mL冰水中。用饱和NaHCO3溶液将该溶液的pH调节到＞7。该溶液用EtOAc稀释，所得混合物通过硅藻土过滤。将过滤后的溶液分离。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.57g,8.7mmol)，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.30(m,2H),6.63(d,1H),4.10(bs,2H),2.15(m,2H).EI MS,[M]+=132.B．4-(二苯亚甲基氨基)-3-甲基苄腈
向4-氨基-3-甲基苄腈(1.2g,9.08mmol)的75mL甲苯溶液中加入二苯酮(1.74g,9.53mmol)和对甲苯磺酸(0.43g,2.1mmol)。给该反应容器安装上迪安-斯达克榻分水器并将该溶液加热回流。24小时后，将该溶液冷却至室温。浓缩该溶液。粗物质用柱色谱法纯化，用3％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物(2.43g,8.2mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(m,2H),7.40(m.6H).7.30(s,1H),7.15(d,1H),7.05(bs,2H),6.50(d,1H),2.20(s,3H).EI MS,[M]+=296.C．4-(二苯亚甲基氨基)-3-溴甲基苄腈
向4-(二苯亚甲基氨基)-3-甲基苄腈(1.36g,4.27mmol)的40mLCCl4溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.84g,4.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.22g,0.64mmol)。将该溶液回流16小时。将该溶液冷却至室温。该溶液用CH2Cl2稀释，用1N NaOH和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到10％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物(0.91g,2.43mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(m,2H),7.60(d,1H),7.35(m,8H),7.15(dd,1H),6.35(d,1H),4.55(s,2H).EI MS,[M]+=374.D．{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基-苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1中B部分所述制备标题化合物，用4-(二苯亚甲基氨基)-3-溴甲基苄腈代替α-溴-间甲苯基甲腈。粗物质用柱色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷到40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(bs,2H),7.40(s,1H),7.38(bs,6H),7.30(d,1H),7.15(bs,2H).6.48(d,1H),5.00(d,1H,4.45(AB,2H),4.15(m,1H),3.30(m,2H),2.61(m,1H),1.90(m,1H),1.45(s,9H).E．7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺
在0℃下，向{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.70g,1.42mmol)的75mL EtOAc溶液中通入氯化氢气体5分钟。1小时后，浓缩该溶液。将所得残余物溶于50mLCH3CN。向该溶液中加入三乙胺(0.79mL,5.68mmol)和7-甲氧基萘磺酰氯(0.38g,1.49mmol)。5小时后，该溶液混合物用EtOAc稀释。所得溶液用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用柱色谱法纯化，用5％CH3OH/CH2Cl2洗脱。得到标题化合物(0.60g,1.21mmol)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(s,1H),7.90(d,1H),7.80(d,1H),7.70(d,1H),7.35(m,4H),6.55(d,1H),5.25(d,1H),4.90(s,2H),4.30(AB,2H),3.95(s,3H),3.75(m,1H),3.20(m,2H),2.55(m,1H),2.00(m,1H).F．7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-吡啶-2-基甲基酰胺
将2-吡啶甲基氯盐酸盐(0.14g,0.84mmol)加入7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺(0.36g,0.80mmol)，碳酸钾(0.33g,2.39mmol)和碘化四丁铵(0.07g,0.20mmol)的DMF/丙酮溶液(5mL/20mL)中。所得溶液加热回流过夜，然后冷却至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题产物(0.27g,0.50mmol)，为泡沫状白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.4(m,2H),7.95-7.8(m,3H),7.65(m,2H),7.35-7.23(m,4H).7.15(m,1H),6,55(d,1H),4.9(bs,2H),4.75(t,1H),4.65(d,1H),4.4-4.3(m,2H),4.2-4.15(m,1H).3.95(s,3H),3.1(m,2H),2.75(m,1H),2.0-1.92(m,1H).G．4-氨基-3-{3-(S)-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-吡啶-2-基甲基-酰胺作为起始物制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(s,2H),8.55(s,2H),8.45(d,1H),8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.96(d,1H),7.84(t,1H),7.78(d,1H),7.69(d,1H),7.47-7.54(m,2H),7.41(s,1H),7.30-7.38(m,2H),6.71(d,1H),4.93(t,1H),4.50(AB,2H),4.30(AB,2H),3.91(s,3H),3.15(m,2H),2.16(m,1H),1.78(m,1H).FAB MS,[M+H]+=559.实施例692-[[1-(2-氨基-5-脒基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸盐A．2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯
如实施例66中A部分所述，利用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到20％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到黄色油状产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.40(s,1H),7.90(d,1H),7.77-7.7.83(m,2H),7.37(dd,1H),7.21-7.31(m,3H),6.58(d,1H),4.92(s,2H),4.61(m,1H),4.30(AB,2H),3.98(s,3H),3.20(m,2H),2.49(m,1H),2.30(m,1H),1.55(s,9H).B．2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酸
如实施例66中C部分所述，利用2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酸叔丁酯作为起始物制备标题化合物。制得后，粗产物不必进一步精制即用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.42(s,1H),8.05-7.9(m,2H),7.75(d,1H),7.55(s,1H),7.4-7.3(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.65(d,1H),4.85(m,2H),4.2-4.18(m,2H)3.95(s,3H),3.65(d.1H),3.2-3.15(m,2H)2.3-2.2(m,1H),2.15-2.0(m,1H).C．2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺
向2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酸的DMF溶液(8mL)中依次加入二异丙基乙基胺(0.42mL,2.39mmol)和TBTU(0.27g,0.84mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入浓氢氧化铵(0.12mL)。搅拌2小时后，该反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。粗产物用柱色谱法纯化，用5∶5∶1的EtOAc∶CH2Cl2∶MeOH洗脱，得到标题化合物(0.38g,0.75mmol)，为淡黄色泡沫固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)d8.35(s,1H),8.0(s,1H),7.9-7.85(d,1H),7.8-7.65(m,3H),7.4-7.2(m,3H),6.6(d,1H),5.5(bs,1H),4.95(bs,2H),4.8-4.7(t,1H),4.47(d,1H),4.17(d,1H),3.98(s,3H),3.67(s,2H),3.26(m,2H),2.27(m,1H),1.91(m,1H).D．2-[[1-(2-氨基-5-脒基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用2-[[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺作为起始物制备标题化合物。该产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)d 8.8(s,2H),8.47(d,2H),8.05(d,1H),7.97(d,1H),7.77(d,1H),7.6-7.5(m,3H),7.47(s,1H),7.37(m,1H),7.22(s,1H),6.72(d,1H),6.40-6.00(b,1H),4.84(t,1H),4.27(AB,2H),3.90(s,3H),3.86(d.1H),3.20(m,2H),2.15(m,1H),2.05(m,1H).FAB MS,[M+H]+=525.实施例70[亚氨基-(3-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰)-甲氨基]-2-氧代-3-(S)-吡咯烷-1-基甲基}-4-氨基苯基)-甲基]氨基甲酸乙酯A．{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基-苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基-苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(3.94g,7.98mmol)的8mL DMF溶液中加入NaH的60％矿物油分散体(0.35g,8.77mmol)。20分钟后，加入甲基碘(0.99mL,15.9mmol)。2小时后，该溶液用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。进行层分离。有机层用水和饱和NaCl洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质用柱色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷到50％EtOAc/己烷的梯度洗脱。得到为黄色固体的标题化合物(3.72g,7.31mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(bs,2H),7.45(m,8H),7.10(bs,2H),6.45(dd,1H),4.70(m,1H),4.49(AB,2H),3.30(m,2H),2.83(s,3H),2.35(m,1H),2.10(m,1H),1.50(s,9H).FAB MS,[M+H]+=509.B．7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]-N-甲基酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基-苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替{1-[2-(二苯亚甲基氨基)-5-氰基苄基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。得到为黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.38(s,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.72(dd,1H),7.32(dd,1H),7.30(dd,1H),7.28(d,1H),7.23(dd,1H),6.55(d,1H),4.98(s,2H),4.25(AB,2H),4.15(m,1H),3.98(s,3H),3.20(m,2H),2.70(s,3H),1.95(m,1H).C．4-氨基-3-[3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰-N-甲氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-基]甲基酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.90(bs,2H),8.75(bs,2H),8.40(s,1H),8.050(d,1H).7.95(d,1H),7.70(dd.1H),7.60(d,1H),7.55(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(dd,1H),6.70(d,1H),6.00(bs,1H),4.98(m,1H),4.20(AB,2H),3.90(s,3H),3.15(m,2H),2.67(s,3H),2.05(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=482.按1.3摩尔水计算的元素分析：C=50.49％,H=4.98％,N=11.32％,实测值：C=50.50％,H=4.50％,N=10.99％.D．[亚氨基-(3-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰)-甲氨基]-2-氧代-3-(S)-吡咯烷-1-基甲基}-4-氨基苯基)-甲基]氨基甲酸乙酯
如实施例67中C部分所述，利用4-氨基-3-[3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰甲氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]苄脒三氟乙酸盐作为起始物制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.60(bs,1H),8.41(s,1H),7.97(d,1H),7.70-7.80(m,3H),7.54(d,1H),7.30(m,2H),6.50(d,1H),4.90(m,1H),4.85(s,2H),4.40(AB,2H),4.30(q,2H),3.98(s,3H),3.25(m,2H),2.80(s,3H),2.25(m,1H),1.95(m,1H),1.35(t,3H).FAB MS,[M+H]+=554.实施例714-羟基-3-{3-(S)-[5-(1-羟基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐A．5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中G部分所述制备标题化合物，只是用5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.30(bs,1H),8.68(m,2H),7.70(d,1H),7.53(dd,1H),7.40-7.45(m,3H),7.39(d,1H),6.98(d,1H),5.34(d,1H),4.34(AB,2H),4.05(m,1H),2.70(m,2H),2.10(m,1H),0.98(m,1H).FAB MS,[M+H]+=455.B．5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基苄基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.129g,0.856mmol)加入5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.325g,0.715mmol)和咪唑(0.122g,1.79mmol)的DMF溶液(14mL)中。所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。粗产物用柱色谱法纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到为泡沫状黄色固体的标题化合物(0.330g,0.580mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.70(m,2H).7.70(d,1H),7.45-7.50(m,4H),7.30(d,1H),6.88(d,1H),5.45(d,1H),4.45(AB,2H),3.98(m,1H),3.20(m,2H),2.61(m,1H),2.13(m,1H),0.98(s,9H),0.25(s,6H).FAB MS,[M+H]+=569.C．5-(1-羟基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酸[1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基苄基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将间氯过苯甲酸(0.309g,～65％级的m-CPBA)加入5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-氰基苄基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.330g,0.54mmol)的CH2Cl2溶液(19mL)中。所得溶液在室温下搅拌5小时，然后用另外的CH2Cl2稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗物质不必进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.23(d,2H).7.68(d,1H),7.50(d,2H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),6.90(d,1H),5.45(d,1H),4.45(AB,2H),3.98(m,1H),4.23(m,2H),2.70(m,1H),2.20(m,1H),0.98(s,9H),0.20(s,6H),FAB MS,[M+H]+=585.D．4-羟基-3-{3-(S)-[5-(1-羟基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，利用5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作为起始物制备标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到100％CH3CN的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.98(bs,1H),9.10(s,2H).8.80(s,2H),8.50(d,1H),8.30(d,2H),7.68-7.80(m,4H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),6.98(d,1H),4.45(AB,2H),4.20(m,1H),3.20(m,2H),2.14(m,1H),1.70(m,1H).离子喷雾MS,[M+H]+=488.实施例724-氨基-3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒三氟乙酸盐
如实施例27所述将5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.97(bs,1H),8.94(d,1H),8.68(d,1H),8.66(bs,1H),8.10(s,1H),7.64(d,1H),7.37(d,1H),7.28(s,1H),6.71(d,1H),6.07(bs,2H),4.31(m,1H),4.18(AB,2H),3.21(m,2H),2.21(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=495,497,Cl谱。按1.05摩尔水计算的元素分析：C=40.17％,H=3.55％,N=13.38％,Cl=5.65,实测值：C=40.16％,H=2.99％,N=12.99％,Cl=6.28％.实施例734-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐
如实施例26所述，将4-氨基-3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐转化为标题化合物。该反应混合物在50℃下加热并在50p.s.i.下氢化3天。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到作为主要产物的4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒双三氟乙酸盐和作为次要副产物的标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(bs,2H),8.77(d,1H),8.48(bs,2H),8.45(d,1H),7.96(s,1H),7.53(dd,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.71(d,1H),4.30(m,1H),4.20(AB,2H),3.95(s,3H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),1.69(m,1H).FAB MS,[M+H]+=475.实施例743-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物不必进一步精制即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.36(d,1H),7.70(d,1H),7.61(m,1H),7.49(m,4H),6.57(d,1H),5.55(bs,1H),4.51(s,2H),3.97(m,1H),3.29(m,2H),2.69(m,1H),2.17(m,1H).B．3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.31(bs,2H).9.22(bs,2H),8.74(s,1H),8.70(d,1H),7.75(m,3H),7.57(m,3H),7.10(d,1H),4.44(AB,2H),4.26(m,1H),3.15(m,2H),2.20(m,1H),1.71(m,1H).FAB MS,[M+H]+=446.按1.58摩尔水计算的元素分析：C=42.90％,H=3.97％,N=11.91％,实测值：C=42.92％,H=3.39％,N=11.31％.实施例754-氨基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈二盐酸盐制备标题化合物。粗产物不必进一步精制即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.35(d,1H),7.81(d,1H),7.69(d,1H),7.50(d,2H),7.39(dd,1H),6.65(d,1H),6.59(d,1H),4.32(AB,2H),4.02(m,1H),3.30(m,2H),2.60(m,1H),2.08(m,1H).B．4-氨基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.80(bs,2H),8.75(d,1H),8.70(d,1H),8.52(bs,2H),7.75(s,2H),7.52(dd,1H),7.45(d,1H),7.10(d,1H),6.71(d,1H),6.20(bs,1H),4.28(m,1H).4.21(AB,2H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),1.70(m,1H).1S MS,[M+H]+=461.实施例764-羟基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-羟基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用50％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.37(bs,1H),8.35(d,2H).7.50(m,2H),7.41(d,1H),7.00(d,1H),6.57(d,1H),5.48(bs,1H),4.35(AB,2H),4.10(m,1H),3.50(m,2H),2.70(m,1H),2.20(m,1H).B．4-羟基-3-[3-(S)-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.04(bs,2H),8.87(bs,2H),8.73(d.1H).8.67(d,1H),7.74(m,2H),7.61(dd,1H),7.42(d,1H),7.09(d,1H),6.97(d,1H),4.33(AB,2H),4.23(m,1H),3.21(m,2H),2.21(m,1H),1.75(m,1H).IS MS,[M+H]+=462.按0.87摩尔水计算的元素分析：
C=42.65％,H=3.49％,N=11.41％,实测值：C=42.65％,H=3.49％,N=11.41％.实施例773-(S)-[3-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯
如实施例1中D部分所述制备标题化合物，只是用[2,2’]-联噻吩代替硫茚。粗产物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱得到浅绿色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(d,1H),7.43(d,1H),7.36(d,1H),7.17(d.1H),7.10(t,1H).EIMS,[M]+=264,266,Cl谱。B．[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述，利用[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物不必进一步精制即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(d,2H),7.50(s,1H),7.46(d,2H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),7.13(d,1H),7.06(m,1H),5.46(bs,1H),4.48(s,2H),3.91(m,1H),3.26(m,2H),2.68(m,1H),2.19(m,1H).C．3-(S)-[3-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(3-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.30(bs,2H),9.10(bs,2H),8.51(d,1H),7.68(m,2H),7.58(m,4H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.15(m,1H),4.47(AB,2H),4.21(m,1H),3.19(m,2H),2.20(m,1H),1.71(m,1H),IS MS,[M+H]+=461.按0.95摩尔水计算的元素分析：C=44.66％,H=3.90％,N=9.47％,实测值：C=44.65％,H=3.20％,N=9.05％.实施例784-氨基-3-[3-(S)-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈二盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到25％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.30(m,2H),7.12(d,1H),7.07(dd,1H),6.60(d,1H),5.39(bs,1H),4.93(bs,2H),4.31(AB,2H),3.94(m,1H),3.30(m,2H),2.65(m,1H),2.11(m,1H).B．4-氨基-3-[3-(S)-([2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到60％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.79(bs,2H),8.50(d,1H),8.48(bs.2H),7.65(dd,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.47(d,1H),7.43(d,1H),7.34(d,1H),7.14(m,1H),6.72(d,1H),6.20(bs,2H),4.20(m,3H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=476.按1.2摩尔水计算的元素分析：C=43.23％,H=4.02％,N=11.46％,实测值：C=43.17％,H=3.43％,N=10.87％.实施例794-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐A．5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-氨基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈二盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到30％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到米色固体。1H NMR(CDCl3+CD3OD,300MHz)δ7.59(d,1H),7.39(dd,1H),7.31(dd,1H),7.08(m,2H),6.90(d,1H),6.65(d,1H),4.30(AB,2H),4.05(m,1H),3.25(m,2H),2.52(m,1H),2.03(m,1H).B．4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐
如实施例1中F部分所述，将5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(2-氨基-5-氰基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.1％TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.84(bs,2H),8.74(bs,2H),8.57(d,1H),7.61(d,1H),7.56(dd,1H),7.49(dd,1H),7.39(dd,2H),7,20(d,1H),6.75(d,1H),4.22(m,3H),3.20(m,2H),2.19(m,1H),1.70(m,1H).FAB MS,[M+H]+=510,512,Cl谱。按1.1摩尔水计算的元素分析：
C=41.07％,H=3.63％,N=10.88％,Cl=5.51％,实测值：C=41.08％,H=3.14％,N=10.44％,Cl=5.77％.实施例804-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒盐酸盐A．5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例17中F部分所述，利用5’-氯-[2,2’]联噻吩基-5-磺酰氯代替4,6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，从4-羟基-3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用25％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.30(s,1H),7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.08(m,1H),7.00(d,1H),6.90(d,1H),5.40(bs,1H),4.36(AB,2H),4.05(m,1H),3.51(m,2H),2.70(m,1H),2.20(m,1H).B．4-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒盐酸盐
如实施例1中F部分所述，将5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.05％HCl)到80％CH3CN/H2O(0.05％HCl)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.56(bs,2H),9.24(bs,2H),8.74(d,1H),8.71(d,1H),8.07(m,2H),7.98(s,1H),7.61(d,1H),7.42(m,1H),4.45(AB,2H),4.31(m,1H),3.20(m.2H),2.20(m,1H),1.79(m；1H).IS MS,[M+H]+=511,513,Cl谱。实施例814-羟基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羟基苄脒
如实施例27所述，将5’-氯-[2,2’]-联噻吩基-5-磺酸[1-(5-氰基-2-羟基苄基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用5％MeOH/CH2Cl2到10％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.83(s,1H),9.38(s,1H),8.53(d,1H),7.60(d,1H),7.40(dd,1H),7.39(d,1H),7.34(d,1H),7.31(s,1H),6.78(d,1H).5.66(bs,2H),4.29(AB,2H),4.10(m,1H),3.15(m,2H),2.20(m,1H),1.67(m,1H).FAB MS,[M+H]+=527,529 Cl谱。按0.70摩尔水计算的元素分析：C=44.52％,H=3.81％,N=9.67％,Cl=8.51％.实测值：C=44.52％,H=3.59％,N=9.67％,Cl=8.51％.实施例824-[3-(S)-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-2-甲脒盐酸盐A．2-氰基-4-[{(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧}甲基]吡啶
按照杂环化学杂志，1993,30,631中描述的方法制备标题化合物。得到的粗残余物用柱色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷到20％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.66(d,1H),7.69(s,1H),7.48(m,1H),4.80(s,2H),1.00(s,9H),0.19(s,6H).B．2-氰基-4-(羟甲基)吡啶
将2-氰基-4-[{(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧}甲基]吡啶(10.1g,40.5mmol)的200mL无水MeOH溶液在12g Dowex-50W-H+离子交换树脂(预先用MeOH洗涤)上搅拌18小时。之后，将该混合物过滤并用MeOH洗涤两次。将合并后的滤液真空浓缩。粗残余物用柱色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱得到油状标题化合物(4.82g,35.9mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.70(m,1H),7.75(s,1H),7.55(d,1H),4.87(d,2H),2.31(bs,1H),C．2-氰基-4-(溴甲基)吡啶
在0℃，将溴(6.88g,43.1mmol)滴加到三苯膦(11.3g,43.1mmol)的280mL CH2Cl2溶液中。该混合物在0℃搅拌30分钟。此时加入2-氰基-4-(羟甲基)吡啶(4.82g,35.9mmol)，所得混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用CH2Cl2稀释并用水(2×)和饱和NaCl溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状标题化合物(6.40g,32.5mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.75(d,1H),7.79(s,1H),7.60(d,1H),4.49(s,2H).D．[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1中B部分所述，用2-氰基-4-(溴甲基)吡啶代替α-溴-间甲苯基甲腈，从(2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。粗产物用柱色谱法纯化，用25％EtOAc/CH2Cl2到50％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到固体标题化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.69(d,1H),7.70(s,1H),7.46(d,1H),5.42(bs,1H),4.57(AB,2H),4.22(m,1H),3.35(m,2H),2.62(m,1H),2.10(m,1H),1.50(s,9H)．E．4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐
向[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.34g,10.6mmol)的50mL CH2Cl2溶液中加入5mL TFA。将该反应混合物搅拌18小时，然后浓缩得到标题化合物(3.40g,10.3mmol)，为白色泡沫。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.90(d,1H),7.70(bs,3H),7.09(s,1H),6.80(m,1H),3.78(AB,2H),3.35(m,1H),2.55(m,2H),1.62(m,1H),1.20(m,1H)．F．6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1中E部分所述制备标题化合物，只是用6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和4-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐代替3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苄腈盐酸盐。粗产物用柱色谱法纯化，用10％EtOAc/CH2Cl2到25％EtOAc/CH2Cl2的梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.66(d,1H),7.97(s,1H),7.83(dd,1H),7.58(s,1H),7.50(dd,1H),7.39(d,1H),7.20(m,1H),6.40(bs,1H),4.56(AB,2H),4.12(m,1H),3.31(m,2H),2,65(m,1H),2.20(m,1H).IS MS,[M+H]+=431.G．4-[3-(S)-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-2-甲脒盐酸盐
向6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.67g,1.56mmol)在10mL 10∶1吡啶/三乙胺混合物中的溶液中通入硫化氢气体5分钟。搅拌该浅绿色溶液64小时后，真空浓缩该反应混合物。残余物用丙酮稀释并浓缩得到粗硫代酰胺。向硫代酰胺的20mL丙酮溶液中加入碘代甲烷(5.5mL)。所得混合物加热回流2.5小时，冷却至室温并真空浓缩，得到粗硫代亚氨酸氢碘酸盐。向硫代亚氨酸氢碘酸盐的20mL MeOH溶液中加入乙酸铵(0.60g,7.60mmol)。所得混合物加热回流2小时，冷却至室温并搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩得到粗脒盐。粗产物用RP-HPLC纯化，用10％CH3CN/H2O(0.05％HCl)到80％CH3CN/H2O(0.05％HCl)的梯度洗脱，将合适的产物部分冷冻干燥得到标题化合物(0.27g,0.56mmol)，为白色非晶形固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.10(bs,2H),8.77(bs,2H),8.55(d,1H),7.63(dd,1H),7.61(d,1H),7.43(d,1H),7.35(dd,2H),7.19(d,1H),7.01(d,1H),4.33(AB,2H),4.20(m,1H),3.25(m,2H),2.20(m,1H),1.77(m,1H).FAB MS,[M+H]+=448.按0.70摩尔水计算的元素分析，
C=42.96％,H=4.62％,N=13.18％,实测值：C=42.96％,H=3.58％.N=12.80％.
本文中描述的分子由于能抑制凝血连锁反应中的倒数第二个酶、调节Xa因子的活性而抑制血液凝固。式Ⅰ化合物可抑制游离Xa因子和凝血酶原酶复合物(Xa因子，Va因子，钙和磷脂)中的Xa因子。通过在抑制剂和酶之间直接形成复合物而抑制Xa因子活性，因此Xa因子活性的抑制是独立于血浆辅因子抗凝血酶Ⅲ的。有效的Xa因子活性的抑制是通过口服、连续静脉输注、药团静脉注射或任何其他胃肠外途径给予这些化合物而实现的，以使其达到预期的防止Xa因子活性诱导的从凝血酶原形成凝血酶的作用。
对于大量静脉和动脉血管系统的血栓形成情形的治疗和预防来说需要采用抗凝治疗。在动脉系统中，异常的血栓形成主要与冠状、大脑和外周系统的动脉有关。与这些血管的血栓形成性闭塞相关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)，不稳定性心绞痛，血栓栓塞，与溶血栓治疗和经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、一过性脑缺血发作、中风、间歇性跛行和冠脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植相关的急性脉管闭合。长期抗凝血治疗在PTCA和CABG后经常发生的脉管腔狭窄(再狭窄)的预防中，和在长期血液透析患者的血管入口开放的保持中也是有益的。对于静脉血管系统，病理性血栓形成经常发生在腹部、膝和髋部手术后的下肢静脉(深部静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者有更高的发生肺血栓栓塞的危险。系统性、弥漫性血管内凝血(DIC)通常发生在败血病性休克、某种病毒感染和癌症期间的血管系统中。该疾病的特征是凝血因子和它们的血浆抑制剂迅速消耗，使得在数个器官系统的微脉管系统中形成了威胁生命的凝血酶。上面讨论的这些疾病包括了要保证抗凝血治疗的一些而不是全部可能的临床情况。本领域中有经验的技术人员熟知需要紧急或长期预防性抗凝血治疗的那些情况。
这些化合物可以单独使用，或与其他诊断试剂、抗凝血剂、抗血小板剂或血纤维蛋白溶解剂结合使用。例如，Xa因子活性抑制剂与标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(即水蛭素)、阿斯匹林、血纤蛋白原受体拮抗剂、链激酶、尿激酶和/或组织纤溶酶原激活剂一起辅助可以产生更好的抗凝和溶栓效能或效率。本文中描述的化合物可以用来治疗大量动物如灵长类动物包括人的凝血并发症。Xa因子的抑制不仅在患有凝血疾病的个体的抗凝治疗中是有用的，而且在任何需要抑制血液凝结的情形中如要防止储存的全血凝结和要防止用于实验或储藏的其他生物学样品凝结中都是有用的。因此，任何Xa因子活性抑制剂都可加入到任何含有或猜想含有Xa因子并需要抑制血液凝结的基质中或与之接触。
Xa因子活性抑制剂除了可用于抗凝治疗中外，它们还可应用于其他其中凝血酶的产生已起到病理学作用的生理疾病的治疗或预防中。例如，已提出凝血酶由于通过特异性酶切而调节许多不同的细胞类型和激活细胞表面凝血酶受体的能力而贡献于象关节炎、癌症、动脉粥样硬化、冠状血管成形术后再狭窄和早老性痴呆这样的慢性和变性性疾病的发病率和死亡率。Xa因子活性抑制剂将有效地阻止凝血酶产生，并因此中和凝血酶对各种细胞类型的病理学作用。
按照本发明的另一特性，它提供了一种治疗患有可通过给予Xa因子活性抑制剂而得到改善的生理疾病(例如上文中描述的疾病)的人或动物患者的方法，它包含给予该患者治疗有效量的式Ⅰ化合物或含有式Ⅰ化合物的组合物。“有效量”是指本发明化合物抑制Xa因子的活性并由此产生预期的治疗作用时的量。
在本发明范围内还包括药物制剂，其包含至少一种式Ⅰ化合物及药学上可接受的载体或包衣。
在实践中，本发明化合物一般可通过胃肠外、静脉内、皮下、肌内、结肠、鼻、腹膜、直肠或口服给药。
按照本发明的产物可以以允许通过最合适的途径给药的形式存在，本发明还涉及适用于人类医学或兽医学中的含有至少一种按照本发明的产物的药物组合物。这些组合物可以按照常规方法，利用一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂制备。辅料包含，特别是，稀释剂、无菌含水基质和各种无毒的有机溶剂。组合物可以片剂、丸剂、颗粒、粉末、含水溶液或悬液、可注射溶液、酏剂或糖浆的形式存在，为了得到药学上可接受的制剂，它们可含有一种或多种选自下列成员的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、或稳定剂。
赋形剂的选择和活性物质在赋形剂中的量一般按照产物的溶解性和化学性能、特定的给药方式以及将在药物实践中遵守的规定而定。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙、和崩解剂如淀粉、藻酸和与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石结合的某些复合硅酸盐可用于制备片剂。为了制备胶囊，有利的是使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当使用含水悬液时，它们可以含有乳化剂或促进悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
对于胃肠外给药，可以使用按照本发明的产物在植物油如芝麻油、花生油或橄榄油，或者含水有机溶液如水和丙二醇，可注射有机酯如油酸乙酯中的乳剂、悬液或溶液，以及药学上可接受的盐的无菌含水溶液。按照本发明的产物的盐的溶液特别用于通过肌内或皮下注射给药。水溶液，也包含盐在纯蒸馏水中的溶液，可用于静脉给药，但条件是它们的pH值经过适当的调整，它们用足量的葡萄糖或氯化钠进行适当的缓冲和调节等渗，和它们通过加热、照射或微滤进行了灭菌。
含有本发明化合物的合适的组合物可用常规方法制备。例如，可将本发明化合物溶解或悬浮于合适的载体中用于喷雾器或悬液或溶液气溶胶，或者可以吸收到合适的固体载体上用于干粉吸气器。
用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制的栓剂并含有至少一种式Ⅰ化合物。
本发明组合物中活性成分的百分量可以变化，它应该构成一定比例，以得到合适的剂量。显然，数个单位剂型可以同时给药。所应用的剂量将由医师根据预期的疗效、给药途径和治疗持续时间以及患者的状况而定。对于成人，通过吸入法给药的剂量一般为每天约0.01-约100，优选约0.01-约10mg/kg体重；通过口服给药的剂量一般为每天约0.01-约100，优选0.1-70，更优选0.5-10mg/kg体重；通过静脉给药的剂量一般为每天约0.01-约50，优选0.01-10mg/kg体重。在每种具体情况下，给药量将按照所治疗主体的具体因素来决定，如年龄，体重，一般健康状况和其他可能影响药物效能的特征。
为了达到预期疗效，按照本发明的产物可以根据需要多次给药。根据每个病人的具体生理需要，有一些病人可能对更高或更低的剂量作出迅速应答，并可以找到更弱的但足够的维持剂量。而对另一些病人，则可能需要以1-4剂/天的比率进行长期治疗。一般说来，活性产物可以口服给药1-4次/天。对于其他患者来说，如果没有另外指明，则需要根据医嘱不超过1或2剂/天。
根据文献中记载的实验，在本发明范围内的化合物显示出显著的药理活性，相信这些试验结果与在人和其他哺乳动物中的药理活性相关。以下药理试验结果是本发明化合物的典型特性。酶测定：
本发明化合物用作Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶-血纤溶酶原激活剂(u-PA)、血纤溶酶和活性蛋白质C的抑制剂的能力是通过利用纯化酶来测定使酶活性损失50％时的抑制剂浓度(IC50)来评估的。
所有的酶测定是在室温下，在96孔微量滴定板中，利用酶终浓度1nM完成的。Xa因子和凝血酶的浓度由活性部位滴定来测定，所有其他酶的浓度是基于制造商提供的蛋白质的浓度。将按照本发明的化合物溶于DMSO，用它们各自相应的缓冲液稀释并在最大DMSO终浓度为1.25％条件下测定。将化合物稀释液加入到含有缓冲液和酶的孔中并预先平衡5-30分钟。加入底物引发酶反应，在Vmax微板读数器(MolecularDevices)上在405nm连续监测由肽-对硝基苯胺酰胺底物的水解产生的颜色变化5分钟。在这些条件下，在所有测定中利用的底物少于10％。用测得的起始速度来计算使对照速度降低50％时的抑制剂的量(IC50)。然后按照竞争性抑制动力学的Cheng-Prusoff等式(IC50=Ki[1+[S]/Km])确定表观Ki值。
举例来说，3-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐的Ki值为14nM。
又例如，3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苄脒三氟乙酸盐的Ki值为55nM。
其他的体外测定也可用于评估按照本发明的化合物在正常人血浆中的效价。活化的部分促凝血酶原激酶时间是一种依赖Xa因子原位产生的血浆凝血测定，Xa因子装配到凝血酶原酶复合物中，随后产生凝血酶和血纤蛋白，这最终在测定终点导致了血凝块的形成。目前该测定在临床上用于监测进行临床评估的常用的抗凝血药物肝素以及直接作用的抗凝血酶剂的离体效应。因此，在该体外测定中的活性可看作代表了体内抗凝血剂活性。人血浆凝血测定：
用双份样品在MLA Electra 800仪上测定活化的部分促凝血酶原激酶凝血时间。将100μl柠檬酸化的正常人混合血浆(George KingBiomedical)加入到样品池中含有本发明的化合物的Tris/NaCl缓冲液(pH7.5)100μl中，并置于仪器中。预热3分钟后，该仪器自动加入100μl活化头丝束蛋白(cephaloplastin)试剂(Actin,Dade)，接着再加入100μl 0.035M CaCl2以引发凝血反应。用分光光度测定法测定血块的形成并测量时间秒数。化合物效价定量为使用人血浆在没有按照本发明的化合物条件下测得的对照凝血时间加倍所需的浓度。
还可用两种已充分确立的急性血管血栓形成的动物实验模型来评估按照本发明的化合物的体内抗血栓形成效能。分别用兔颈静脉血栓形成模型和鼠颈动脉血栓形成模型来证明这些化合物在人静脉血栓形成和动脉血栓形成的特征动物模型范例中的抗血栓形成活性。体内实验性兔静脉血栓形成模型：
这是一种已在文献中得到证明的能充分表征富纤维蛋白静脉血栓形成的模型，它对多种抗凝药物包括肝素是敏感的(重组的截短的组织因子途径抑制剂(TFPI 1-161)在实验性静脉血栓形成中的抗血栓形成作用-与低分子量肝素的对比，J.Holst,B.Lindblad,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.Nielsen和U.Hedner。血栓形成与止血，71,214-219(1994))。利用该模型的目的是评估化合物防止体内在损伤部位产生的和在颈静脉部分淤积的静脉血栓(血块)的形成的能力。
用35mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪以1ml/kg的体积(i.m.)将重1.5-2kg的雄性和雌性新西兰大型白兔麻醉。在右颈静脉插管用于麻醉剂的输入(氯胺酮/甲苯噻嗪17/2.5mg/kg/hr，约0.5ml/hr的速度)和测试物质的给药。在右颈动脉插管用于记录动脉血压和采集血样。用GAYMAR T-PUMP将体温维持在39℃。将左颈外静脉分离，将沿着暴露出的2-3cm血管的侧支脉结扎。在颈内静脉插管，就在颈总静脉的分支点的上方，插管的顶部就在颈总静脉的近端前面。用无创伤血管夹分离出1cm的静脉并通过用18G针在最远侧夹的下面进行静脉结扎以形成相对狭窄。这在损伤部位造成了一个流动减少和部分淤积的区域。分离出的片段经颈内静脉中的插管用盐水轻柔冲洗2-3次。之后，分离出的片段用0.5ml 0.5％聚氧乙烯醚(W-1)填充5分钟。W-1是一种去污剂，它使该段血管的内皮细胞线断裂，由此提供用于引发凝血形成的成血栓表面。5分钟后，从片段中去除W-1，该片段再次用盐水轻柔冲洗2-3次。然后去除血管夹，使这些血管部分恢复血流。使血块形成并生长30分钟，之后，将狭窄结扎处紧下方的静脉切开，并检查血流(没有血流被记录为完成闭塞)。然后结扎整个分离的静脉片段，并将形成的血块取出并称重(净重)。试验试剂对最终血块重量的作用作为主要终点。使动物再维持30分钟以得到抗凝作用的最终药效测定。在用W-1破坏血管前15分钟开始给药并持续于血块形成和成熟期间。得到三份样品(每份3ml)用于评定止血参数：一份就在给予W-1前得到；第二份在除去血管夹后30分钟得到；第三份在实验结束时得到。抗血栓形成的效能表达为在用按照本发明的化合物处理的动物中的终血块重量相对于用赋形剂处理的对照动物的减少。体内实验性鼠动脉血栓形成模型：
Xa因子抑制剂对富血小板动脉血栓形成的抗血栓形成效能可利用成熟的鼠颈动脉FeCl2所致血栓形成模型来评定(血栓烷受体拮抗剂在动脉和静脉血栓形成的鼠模型中的活性优于阿斯匹林，W.A.Schumacher,C.L.Heran,T.E.Steinbacher,S.Youssef和M.L.Ogletree.心血管药理学杂志22,526-533(1993)；由氯化亚铁所致的动脉血栓形成的鼠模型，K.D.Kurtz,B.W.Main,和G.E.Sandusky.血栓形成研究60,269-280(1990)；凝血酶抑制在鼠动脉血栓形成模型中的作用，R.j.Broersma,L.W.Kutcher和E.F.Heminger.血栓形成研究64,405-412(1991)。该模型广泛用于评估大量试剂包括肝素和直接作用的凝血酶抑制剂的抗血栓形成效价。
用戊巴比妥钠(50mg/kg i.p.)将重375-450g的Sprague Dawley鼠麻醉。随着麻醉到可接受的水平，将颈前表面去毛并进行无菌手术的准备。连接心电图电极并在整个实验过程中监测导程Ⅱ(lead Ⅱ)。用PE-50管对右股静脉和动脉插管分别用于本发明化合物的给药和用于得到血样并监测血压。将颈前侧表面沿中线切开。暴露出气管并用PE-240管插管以确保导气管开放。将右颈动脉分离并在血管周围放两根4-0丝缝线以利于器械操作。将电磁流探针(0.95-1.0mm流明)置于血管周围来测量血流。在探针远端将一个4×4mm石蜡膜带置于血管下以使其与周围的肌床分开。在测量完基线流后，将一个2×5mm的预先用35％FeCl2饱和的滤纸带置于从探针往下的血管上面10分钟，然后除去。FeCl2扩散到了下面的动脉段中并导致内皮脱落，从而导致急性血栓形成。应用了FeCl2浸泡的滤纸后，即开始监测血压、颈动脉血流和心率60分钟。血管闭合(定义为达到了零血流)后，或滤纸应用了60分钟后(如果效力持续)，则将损伤区域的近端和远端的动脉结扎并将血管切除。将血栓取出并立即称重，记录为研究的主要终点。
外科手术后获得对照血样(B1)。所有的血样采集自动脉导管并与柠檬酸钠混合以防止凝血。每份血样采集后，导管用0.5ml 0.9％盐水冲洗。在应用FeCl2前5分钟开始静脉给予(i.v.)本发明的化合物。从应用FeCl2到动脉血流达到零时的时间记录为闭塞时间(TTO)。对于在60分钟内没有闭合的血管，TTO记录为60分钟。FeCl2应用5分钟后，获取第二份血样(B2)。FeCl2接触10分钟后，将滤纸从血管上除去并继续对动物进行监测直至实验结束。当达到零血流时获取第三份血样(B3)，并将血块取出并称重。在前肢趾垫上进行模板出血时间测定，同时得到血样。针对所有血样进行活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)测定分析凝血情况。在某些情况下，按照本发明的化合物可以口服给药。用标准技术手工控制住鼠，然后利用18号弯曲的给药针通过胃内管饲法给予化合物(体积为5ml/kg)。胃内给药15分钟后，如前所述将动物麻醉并进行器械操作。然后按照上述方案进行实验。
在不脱离本发明的精神或实质的条件下，本发明可以用其他的具体方式来实施。