普鲁卡因的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种酯类麻醉药的制备方法，更具体地说涉及一种催化加氢制备普鲁卡因的方法。
背景技术
普鲁卡因(对氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯)是一种常见的酯类局部麻醉药，是国内外临床广泛应用的基本药物之一。临床应用上刺激性及毒副性均较小，效果较好，且吸收快而麻醉时间短。近年来，其临床新用途不断增加，市场需求趋旺，日渐引起关注。
普鲁卡因合成方法主要有直接酯化法和间接酯化法。
目前在普鲁卡因生产中大多采用直接酯化法。具体路线如下：
直接酯化法以对硝基苯甲酸和二乙胺基乙醇为原料，以二甲苯为带水剂，共沸脱水，酯化得到硝基卡因(对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯)。未反应的对硝基苯甲酸用氢氧化钠水溶液萃取，有机相即为碱析硝基卡因(硝基卡因二甲苯溶液)。将碱析硝基卡因用盐酸萃取，即为酸析硝基卡因(硝基卡因盐酸溶液)。用铁粉还原法将酸析硝基卡因还原为普鲁卡因。
铁粉还原法制备普鲁卡因工艺成熟，对设备要求低，收率较高，但其纯度较低，在产品中残留有处理过程中的铁、硫离子等离子，且生产过程中产生大量含芳胺的废水和铁泥，环境污染严重和腐蚀设备，且体力劳动强度大。
美国专利(US3728376)报导了在直接酯化法中催化加氢还原制备普鲁卡因。采用贵金属催化剂Pd/C直接还原碱析硝基卡因。还原效果好，收率高、三废少，溶剂二甲苯可回收利用。但Pd/C催化剂市场价格较贵，限制了其在工业生产上的应用。且该工艺采用在7小时内连续向高压釜内加入硝基卡因二甲苯溶液，加料过程中带压作业增加了操作的危险性及对设备的要求。
【发明内容】
本发明克服了现有技术中的缺点，提供了一种催化剂便宜、生产成本低、工艺简单操作方便、转化率和收率高以及产品纯度高的普鲁卡因的制备方法。
本发明普鲁卡因的制备方法的技术方案包括以下步骤：(a)称取镍铝合金，在1～1.5h时间内分批逐次加入温度为55～65℃、浓度为18～20％的的NaOH溶液中，加料完毕升温至85～95℃，并保持2～3个小时后出料，然后静置，倾去溶液，先用70～80℃水洗，再用常温水洗至PH值8～9，得到雷尼镍催化剂并用无水乙醇保存；(b)以对硝基苯甲酸与二乙胺基乙醇为原料在二甲苯溶剂中酯化得到硝基卡因；(c)以雷尼镍为催化剂，氢气为还原剂，在二甲苯溶剂中还原硝基卡因，氢气压力为2.0～3.0MPa，反应温度为80～130℃，反应时间5～8小时，然后冷却出料，经过萃取过滤，滤液调节PH值，将沉淀过滤、干燥后得固体普鲁卡因。
步骤(c)中所述的雷尼镍催化剂湿重用量为硝基卡因的5～15％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所使用地催化剂催化活性好、价格便宜、制备活化简便，并且能循环使用或直接留在反应器内套用，可以使生产成本大为降低；本发明的还原是在酯化后的碱析硝基卡因二甲苯溶液中实现的，不需引入其他溶剂，省去了铁粉还原法中用酸析出硝基卡因一步，并且由于没有铁离子的引入，使产品品质大为提高，并且没有大量的含芳胺废水和铁泥产生，工艺路线短，无三废；同时本发明采用一次加料方式，且不需要带压操作，使操作更加方便；本发明加氢还原转化率可达99.4％，普鲁卡因产品纯度可达98％，收率达83.5％。
【具体实施方式】
实施例1
称取20g镍铝合金，在1.2h的时间内分批逐次加入温度在60℃，浓度为19％的160mLNaOH溶液中，加料完毕，升温至90℃，并保持2.5个小时后出料，然后静置，倾去溶液，用75℃水洗两次，再用常温水洗至pH值8.5，得到雷尼镍催化剂并用无水乙醇保存。
在装有搅拌器、温度计、分水器的500ml三颈烧瓶中，依次加入46.4g(0.278mol)对硝基苯甲酸，150ml二甲苯，31g(0.264mol)N，N-二乙基乙醇胺，加热回流分水。反应19h后停止，降温至60℃左右，转移到分液漏斗中，加入预热至60℃左右的100ml5％NaOH溶液，静置分层，舍去水层，得到硝基卡因二甲苯溶液184ml，含有0.204mol的硝基卡因，产率73.4％(以对硝基苯甲酸计)。
将得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼镍催化剂湿重3.4g加入反应釜，密闭，先用氮气置换三次，再用氢气置换三次，在搅拌下加热到80℃，氢压3.0MPa，保持7h，将温度冷却至50℃，卸压，出料；测得加氢还原转化率为92.6％，用浓度为10％的盐酸溶液萃取滤液，取水层，加0.4g活性炭，升温至60℃，保持10min，过滤；滤液用饱和碳酸钠溶液调至pH值10.0～10.5，将沉淀过滤，干燥后称重，得淡黄色固体普鲁卡因24.7g，收率为78.5％，纯度为97.6％。
实施例2
将实施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼镍催化剂湿重4.2g加入反应釜，密闭，维持温度100℃，氢压3.0MPa，其它操作同实施例1；测得加氢还原转化率为93.1％，得淡黄色固体普鲁卡因24.9g，收率为79.2％，纯度为97.8％。
实施例3
将实施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼镍催化剂湿重1.8g加入反应釜，密闭，维持温度130℃，氢压2.0MPa，其它操作同实施例1，测得加氢还原转化率为90.3％，得淡黄色固体普鲁卡因24.5g，收率为77.8％，纯度为97.6％。
实施例4
将实施例1中得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼镍催化剂湿重1.8g加入反应釜，密闭，维持温度130℃，氢压2.5MPa，其它操作同实施例1，测得加氢还原转化率为92.6％，得淡黄色固体普鲁卡因24.6g，收率为78.4％，纯度为97.6％。
实施例5
将实施例1得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL、二甲苯130mL和雷尼镍催化剂湿重5.3g加入反应釜，密闭，维持温度130℃，氢压3.0MPa，其它操作同实施例1，测得加氢还原转化率为98.2％％，得淡黄色固体普鲁卡因26.3g，收率为83.5％，纯度为98.0％。
实施例6
在实施例1中留有催化剂的反应釜中加入实施例1得到的硝基卡因二甲苯溶液120mL和二甲苯130mL，密闭，其它操作同实施例5，测得加氢还原转化率为99.4％。淡黄色固体普鲁卡因27.4g，收率为87.3％，纯度为97.4％。