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1、(10)申请公布号 CN 104004192 A (43)申请公布日 2014.08.27 CN 104004192 A (21)申请号 201410168313.8 (22)申请日 2014.04.25 C08G 77/26(2006.01) C08G 77/14(2006.01) A61K 31/80(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 1/02(2006.01) (71)申请人 华中科技大学同济医学院附属同济 医院 地址 430030 湖北省武汉市解放大道 1095 号 (72)发明人 龚士强 周彬 毛靖 (74)专利代理机构 武汉开元知识产权代理有限 公。
2、司 42104 代理人 王和平 杨柳林 (54) 发明名称 季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法及其应用 (57) 摘要 本发明公开了一种季铵环氧基硅氧烷颗粒的 制备方法及其应用。该制备方法， 包括以下步骤 ： 1) 将正硅酸四乙酯、 - 缩水甘油醚氧丙基三甲 氧基硅烷、 二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵共同加入盛有乙醇的反应容器中充 分溶解， 再加入稀盐酸， 反应 1 5min ； 2) 向反应 容器中加入氢氧化钠溶液， 搅拌条件下反应 1 3h ； 3) 将反应得到的固体物离心分离后进行干燥 处理。所述季铵环氧基硅氧烷颗粒可作为口腔抗 菌药物的应用。 本发明所得的季铵环氧基。
3、硅氧烷， 可赋予环氧树脂基材料非释出、 耐久性的抗菌性 能， 在根管治疗过程中可杀灭残留根管的细菌并 且在治疗后起预防细菌再感染作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104004192 A CN 104004192 A 1/1 页 2 1. 一种季铵环氧基硅氧烷颗粒制备方法， 其特征在于 ： 它包括以下步骤 ： 1) 将正硅酸四乙酯、 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、 二甲基十八烷基 3-( 三甲 氧基硅基 ) 丙基 氯化铵共。
4、同加入盛有乙醇的反应容器中充分溶解， 再加入稀盐酸， 反应 1 5min ； 2) 向反应容器中加入氢氧化钠溶液， 搅拌条件下反应 1 3h ； 3) 将反应得到的固体物离心分离后进行干燥处理， 即可得到季铵环氧基硅氧烷颗粒 ； 其中， 所述正硅酸四乙酯与 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵之间的摩尔比为 5 15 1 5 1。 2. 根据权利要求 1 所述季铵环氧基硅氧烷颗粒制备方法， 其特征在于 ： 所述正硅酸四 乙酯与-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和二甲基十八烷基3-(三甲氧基硅基)丙基 氯化铵之间的摩尔比为 9 1 1。 3. 根据。
5、权利要求 1 所述季铵环氧基硅氧烷颗粒制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2) 中， 搅拌速度为 300 350rpm。 4. 一种权利要求 1 或 2 所述季铵环氧基硅氧烷颗粒作为口腔抗菌药物的应用。 5. 一种口腔抗菌药物， 其特征在于 ： 所述药物中含季铵环氧基硅氧烷颗粒的重量百分 比为 1 10。 权 利 要 求 书 CN 104004192 A 2 1/5 页 3 季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法及其应用 技术领域 0001 本发明属于医用药物技术领域， 具体是指一种季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法 及其应用。 背景技术 0002 由于外伤， 龋齿， 牙周病等造成的牙髓感染的标准治疗方。
6、法是根管治疗。 随着我国 老龄化的来临， 根管治疗已逐渐成为我国口腔医学中最常见的医疗活动。根管治疗过程包 括根管预备， 冲洗， 封药， 和充填， 其终极目标是治疗过程中彻底消除感染， 及紧密充填以防 止微生物再感染。 然而遗憾的是， 根管治疗的成功率并不尽如人意。 将近一半的患牙经根管 治疗后可能会再次出现症状， 进而不得不进行根管再治疗。 学者指出， 在现有的根管治疗条 件下， 经过彻底根管治疗的根管内仍有约 40 60的部位有细菌附着。也就是说， 现有的 根管预备器械或者冲洗策略等， 都无法彻底清除感染根管内的微生物。这些经过根管治疗 后仍存活的微生物中， 粪肠球菌 (Enterococ。
7、cus faecalis,E.faecalis) 是其中最常见的耐 药性厌氧菌。根管充填中， 根管糊剂 (Endodontic sealer) 是与根管系统直接接触的材料， 因此， 设计具有杀菌功能的根管糊剂， 在根管充填时杀灭感染细菌， 以及治疗后预防根管再 感染是提高根管治疗成功率的有效手段。 0003 国内外关于根管糊剂抗菌改性的主要策略多数为通过杀菌剂释放系统。 常用杀菌 剂包括阿莫西林， 氯己定， 和西曲溴铵等。尽管该策略对杀灭粪肠球菌具有一定的有效性， 但是杀菌剂的耗竭必将影响材料抗菌性的耐久性。另外， 低于最低抑菌浓度的抗生素可能 诱导细菌的耐药性。再者， 糊剂材料的杀菌剂的长期。
8、释放， 可能影响材料的整体封闭性能， 从而易于细菌的再定植。 获得具有非释出、 耐久性抗菌性能的根管糊剂有望解决这一问题。 0004 含季铵盐的可聚合抗菌大分子单体是近年口腔抗菌材料的研究热点。 一般认为季 铵盐杀菌机制为季铵盐通过与细菌包膜结合并且穿膜， 导致细菌裂解， 胞浆成分泄露后死 亡。 比如， 含季铵盐的可聚合抗菌大分子单体分子中含有甲基丙烯酸酯基团， 可与甲基丙烯 酸酯基树脂材料发生共聚合， 因而可共价整合于甲基丙烯酸酯基树脂结构中， 获得非释出、 耐久性抗菌性能的甲基丙烯酸酯基树脂材料。然而， 目前国内外关于设计和合成可与环氧 基树脂材料聚合使用的口腔抗菌药物的研究工作仍是空白。。
9、 发明内容 0005 本发明的目的是要提供一种季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法及其应用。 该季铵 环氧基硅氧烷可与环氧基树脂材料聚合使用， 在根管治疗时， 含上述颗粒的环氧树脂基根 管糊剂可杀灭残留根管的细菌并且在治疗后起预防细菌再感染作用。 0006 为实现上述目的， 本发明的季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法， 依次包括以下步 骤 ： 0007 1) 将正硅酸四乙酯、 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、 二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵共同加入盛有乙醇的反应容器中充分溶解， 再加入稀盐 说 明 书 CN 104004192 A 3 2/5 页 4 酸， 反应 1 5min 。
10、； 0008 2) 向反应容器中加入氢氧化钠溶液， 搅拌条件下反应 1 3h ； 0009 3) 将反应得到的固体物离心分离后进行干燥处理， 即可得到季铵环氧基硅氧烷颗 粒 ； 0010 其中， 所述正硅酸四乙酯与 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和二甲基十八烷 基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵之间的摩尔比为 5 15 1 5 1 ； 其比例优选 为 9 1 1。 0011 优选地， 所述步骤 2) 中， 搅拌速度为 300 350rpm。 0012 本发明还公开了所述季铵环氧基硅氧烷颗粒作为口腔抗菌药物的应用。 0013 本发明还公开了一种口腔抗菌药物， 所述药物中含季铵环氧基硅氧。
11、烷颗粒的重量 百分比为 1 10。具体应用中， 将季铵环氧基硅氧烷颗粒整合于环氧树脂作为根管糊 剂材料使用， 控制根管糊剂中季铵环氧基硅氧烷的重量百分比在 1 10为宜， 太高会对 糊剂材料的物理性能如流动性、 固化时间、 封闭性能等产生影响， 从而妨碍其临床应用的效 果。 0014 本发明以正硅酸四乙酯 (TEOS)， - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷 (3-GPTS)， 二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵 (SiQAC) 为反应前体物， 通过溶胶 - 凝 胶法制备得到同时具备有季铵基团和环氧基团的季铵环氧基硅氧烷颗粒。其中， 0015 所述正硅酸四乙酯 (TEOS) 的。
12、结构式为 ： 0016 0017 所述 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷 (3-GPTS) 结构式为 ： 0018 0019 所述二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵 (SiQAC) 结构式为 ： 0020 0021 所述季铵环氧基硅氧烷的结构式为 ： 0022 说 明 书 CN 104004192 A 4 3/5 页 5 0023 其中， m 为 5 15 的整数， n 为 1 5 的整数。 0024 反应原料中的正硅酸四乙酯为拟合成产物颗粒的主要物质成分和硅烷有机改性 的基础， 同时为携带功能基团的 - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 。
13、) 丙基 氯化铵的链接体 ； - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷携带的 环氧基官能团赋予拟合成的季铵环氧基硅氧烷颗粒可与环氧基树脂共聚合的特性 ； 二甲基 十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵分子上的季铵盐提供广谱抗菌性能。本发明 的制备方法中， 在乙醇溶剂液相下将这些反应前体物进行均匀混合， 再加入盐酸溶液在酸 性环境下迅速进行水解反应， 生成大量的硅烷醇基团， 而后加入适量氢氧化钠催化硅烷醇 基团间的共缩聚反应， 生成颗粒状有机改性硅氧烷， 再经胶粒间缓慢聚合， 形成三维空间网 络结构的凝胶， 凝胶经过离心处理和干燥处理即可得到季铵环氧基硅氧烷颗粒。本发明所 得的季铵环氧基硅氧烷。
14、中， 季铵盐起杀菌作用， 环氧基能与环氧树脂材料中的环氧基团共 聚合， 从而与环氧树脂形成稳定持久的融合， 可赋予环氧树脂基材料非释出、 耐久性的抗菌 性能， 在根管治疗过程中可杀灭残留根管的细菌并且在治疗后起预防细菌再感染作用。 0025 在共缩聚反应过程中， 控制搅拌速度为 300 350rpm 时， 所得到的共缩聚合成沉 淀颗粒的直径在 120 纳米左右， 该颗粒整合于环氧树脂基根管糊剂材料后， 可赋予环氧树 脂基根管糊剂材料较持久的抗菌性能， 用于根管治疗中的杀菌和预防再感染 ； 而且直径在 120 纳米级颗粒作为根管糊剂树脂材料的添加剂对材料的流动性、 凝固性能均不造成影响， 颗粒可。
15、以进入到直径在 3 4 微米的牙本质小管中充分发挥抗菌作用。 附图说明 0026 图 1 是本发明的季铵环氧基硅氧烷颗粒的扫描电子显微镜图。 0027 图 2 是本发明的季铵环氧基硅氧烷颗粒的红外图谱。 0028 图 3 是含不同重量浓度的季铵环氧基硅氧烷颗粒的环氧基树脂 AH Plus 的直接接 触法细菌生长状况图。 0029 图 4 是含不同重量浓度季铵环氧基硅氧烷颗粒的环氧基树脂 AHPlus 表面生物膜 的细菌生长状况图。 具体实施方式 0030 以下结合附图和具体实施例对本发明的季铵环氧基硅氧烷颗粒的制备方法及其 应用作进一步详细说明。 0031 实施例 1 0032 一种季铵环氧基。
16、硅氧烷颗粒制备方法， 它包括以下步骤 ： 说 明 书 CN 104004192 A 5 4/5 页 6 0033 反应前体物质分别为 ： 正硅酸四乙酯 (TEOS)， - 缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅 烷 (3-GPTS)， 二甲基十八烷基 3-( 三甲氧基硅基 ) 丙基 氯化铵 (SiQAC)。 0034 1) 将 TEOS， 3-GPTS 和 SiQAC 按照摩尔比为 9 1 1 混合均匀， 取 5mL 混合液加 入到盛有 40mL 乙醇 (100 )、 100mL 超纯水的反应容器中充分搅拌均匀， 再 0.7mL 的盐酸 (2M)， 在磁棒 1200rpm 转速搅拌 1.5min ； 00。
17、35 2) 向反应容器中加入 1.4mL 氢氧化钠 (2M) 溶液， 磁棒降速至 350rpm， 如此降慢搅 拌速度， 有利于控制沉淀产物颗粒大小和直径的均一性， 反应维持 2 小时 ； 0036 3) 将反应得到的固体沉淀物离心分离收获颗粒沉淀， 采用乙醇反复清， 再经真空 干燥处理， 即可得到季铵环氧基硅氧烷颗粒。 0037 实施例 2 0038 一种季铵环氧基硅氧烷颗粒制备方法， 它包括以下步骤 ： 0039 1) 将 TEOS， 3-GPTS 和 SiQAC 按照摩尔比为 12 2 1 混合均匀， 取 10mL 混合液 加入到盛有80mL乙醇(100)、 160mL超纯水的反应容器中充。
18、分搅拌均匀， 再加入1.2mL的 盐酸 (2M)， 在磁棒 1200rpm 转速搅拌 2min ； 0040 2) 向反应容器中加入 2.5mL 氢氧化钠 (2M) 溶液， 磁棒降速至 320rpm， 如此降慢搅 拌速度， 有利于控制沉淀产物颗粒大小和直径的均一性， 反应维持 2 小时 ； 0041 3) 将反应得到的固体沉淀物离心分离收获颗粒沉淀， 采用乙醇反复清， 再经真空 干燥处理， 即可得到季铵环氧基硅氧烷颗粒。 0042 实施例 3 0043 一种季铵环氧基硅氧烷颗粒制备方法， 它包括以下步骤 ： 0044 1) 将 TEOS， 3-GPTS 和 SiQAC 按照摩尔比为 15 4 。
19、1 混合均匀， 取 10mL 混合液 加入到盛有 100mL 乙醇 (100 )、 150mL 超纯水的反应容器中充分搅拌均匀， 再 1.5mL 的盐 酸 (2M)， 在磁棒 1200rpm 转速搅拌 2min ； 0045 2) 向反应容器中加入 3.0mL 氢氧化钠 (2M) 溶液， 磁棒降速至 320rpm， 如此降慢搅 拌速度， 有利于控制沉淀产物颗粒大小和直径的均一性， 反应维持 2 小时 ； 0046 3) 将反应得到的固体沉淀物离心分离收获颗粒沉淀， 采用乙醇反复清， 再经真空 干燥处理， 即可得到季铵环氧基硅氧烷颗粒。 0047 实施例 4 0048 季铵环氧基硅氧烷颗粒形貌、。
20、 成分表征 0049 对上述实施例 1 3 产品颗粒固定于样品台喷金后， 在扫描电子显微镜 (Sirion， 荷兰 ) 下观察颗粒形貌， 颗粒大小如图 1 所示。真空干燥的季铵环氧基硅氧烷颗粒在傅里 叶转换红外光谱仪 (Bruker， 德国 ) 上进行检测。采集广谱范围为 400 4000cm-1， 分辨率 设置为 4cm-1。红外图谱如图 2 所示。附图显示， 季铵环氧基硅氧烷颗粒直径约 120 纳米， 表面凸凹， 颗粒成分中同时含有季铵基团和环氧基团。 0050 实施例 5 0051 对含不同重量浓度季铵环氧基硅氧烷颗粒的 AH Plus( 德国 Dentsply 公司生产的 环氧基树脂根。
21、管糊剂 ) 的抗菌性检测。 0052 在96孔板侧壁均匀涂层含不同重量百分浓度0， 2， 4， 8的AH Plus， 涂层过 程保护底壁不受材料污染而影响底壁透光率(N8)。 经过8小时糊剂固化过程后， 每孔加 说 明 书 CN 104004192 A 6 5/5 页 7 入 300uL 超纯水， 37条件下水老化实验维持 4 周。水老化后的糊剂涂层孔板经紫外消毒 后每孔加入 10uL( 约 106) 粪肠球菌细菌悬液。经过 1 小时 37液体全部挥发后， 细菌与糊 剂涂层表面直接接触。每孔加入 200uL 脑心浸提液 (BHI) 细菌培养基。孵育 5 小时后， 在 酶标仪 (Bio-Rad)。
22、 下检测每孔细菌悬液光度值如图 3 所示。以未涂层糊剂的孔板中细菌悬 液为空白对照。 结果显示 ： 在没有接触AH Plus糊剂和接触到含季铵环氧基硅氧烷颗粒0 的 AH Plus 糊剂， 其细菌正常生长， 而随着季铵环氧基硅氧烷颗粒重量分数提高， AH Plus 糊 剂的抗菌性能逐渐加强， 活细菌的数量逐渐下降。 0053 实施例 6 0054 含不同重量浓度季铵环氧基硅氧烷颗粒的 AH Plus 的抗细菌生物膜的性能的检 测。 0055 将AH Plus涂布于Teflon圆形膜片(1cm直径)并固化后， 碳化硅砂纸打磨至1500 目。 糊剂经37水老化4周后紫外消毒。 膜片放入12孔板， 。
23、每孔加入2.7mL BHI培养基， 同 时加入 0.3mL 细菌悬液 ( 浓度 3X107CFU/mL)。厌氧条件下培养。培养 1 周形成生物膜后， 生理盐水冲洗膜片以去除膜片表面未接触形成生物膜的细菌。生物膜用含 SYTO9 和 PI 双 染料的染色剂进行死 / 活菌染色。在共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM) 下观察， 细菌生长状况 统计如图4所示。 结果显示， 季铵环氧基硅氧烷颗粒的AH Plus糊剂对生长在其表面的细菌 生物膜具有接触杀菌效果， 即与材料表面直接接触的生物膜底部的细菌死亡比例更大。即 采用本发明的抗菌为非释出方式与传统抗菌药物释放形式相比， 非释出方式的效果耐久性 更好。 0056 实施例 7 0057 一种口腔抗菌药物， 其中季铵环氧基硅氧烷颗粒重量百分含量为 1 10， 德国 Dentsply 公司生产的环氧基树脂根管糊剂 AH Plus 占 90 99。 说 明 书 CN 104004192 A 7 1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104004192 A 8 2/2 页 9 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 104004192 A 9 。