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1、(10)申请公布号 CN 103003692 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 103003692 A *CN103003692A* (21)申请号 201180025412.5 (22)申请日 2011.03.22 61/316,174 2010.03.22 US G01N 33/487(2006.01) (71)申请人 拜尔健康护理有限责任公司 地址 美国纽约 (72)发明人 伍焕平 伯尔尼哈里森 埃里克莫勒 (74)专利代理机构 北京信慧永光知识产权代理 有限责任公司 11290 代理人 陈桂香 武玉琴 (54) 发明名称 用于生物传感器的剩余补偿 (57) 摘要 一种。
2、生物传感器系统, 其根据从光可识别物 质或者从分析物的氧化还原反应生成的输出信号 来测定分析物浓度。所述生物传感器系统用主函 数补偿所述输出信号中的总误差的至少 50%, 并 且用剩余函数补偿剩下的误差的一部分。可以利 用加权系数来调节由所述主函数和所述剩余函数 提供的误差补偿的量。可以使用包含主函数和剩 余函数的补偿方法根据包含了因误差而导致的成 分的输出信号以更高的准确度测定分析物浓度。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.11.22 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/029318 2011.03.22 (87)PCT申请的公布数据 WO201。
3、1/119533 EN 2011.09.29 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 27 页 附图 16 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 27 页 附图 16 页 1/3 页 2 1. 一种用于测定样品中分析物浓度的方法, 其包括如下步骤 : 生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号 ; 响应于主函数和第一剩余函数根据所述输出信号来确定经过补偿的输出信号 ; 以及 根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。 2. 如权利要求 1 所述的方法, 其中, 所述主函数包括指数函数, 所述指数函数优选为基。
4、于斜率的函数, 或者 所述主函数包括复指数函数, 所述复指数函数包括 : 至少一个具有红细胞压积误差参数的项 ; 和 至少一个具有温度误差参数的项。 3. 如权利要求 2 所述的方法, 其中, 所述复指数函数包括第一项和第二项, 所述第一 项和所述第二项都被复指数函数项加权系数修正, 所述第一项和所述第二项都包含误差参 数, 并且这些误差参数独立地选自于中间输出信号值和除了所述输出信号以外的值。 4. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 还包括如下步骤 : 在确定所述经过补偿的输出信号之前, 用包含至少一个参考相关性的转换函数来转换 所述输出信号 ; 并且 优选在测定所述样品中的所述分析物浓度。
5、之前在受控环境中用参考仪器测定所述至 少一个参考相关性。 5. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 还包括如下步骤 : 用第一加权系数调整由所述第一剩余函数提供的补偿, 其中所述第一加权系数响应于 由所述主函数提供的补偿。 6. 如权利要求 5 所述的方法, 还包括如下步骤 : 响应于第二剩余函数根据所述输出信号来确定所述经过补偿的输出信号 ; 并且 优选用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补偿, 其中所述第二加权系数响 应于由所述第一剩余函数提供的补偿。 7. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 所述主函数补偿所述输出信号中的总 误差的至少 50%。 8. 如前述权利要求中任一。
6、项所述的方法, 其中, 在测定所述样品中的所述分析物浓度 之前根据至少一个受控环境测试案例来确定所述主函数。 9. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 所述第一剩余函数大体上补偿未被所 述主函数补偿的误差, 并且所述第一剩余函数优选补偿所述输出信号中的所述总误差的至 少 5%。 10. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 所述第一剩余函数补偿大体上由操作 条件误差引起的误差, 并且优选在测定所述样品中的所述分析物浓度之前根据至少一个自 测测试案例来确定所述第一剩余函数。 11. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 通过剩余函数确定法在测定所述样品中的所述分析物浓度之前确。
7、定所述第一剩余函 数, 并且 所述剩余函数确定法优选包括如下步骤 : 选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项 ; 权 利 要 求 书 CN 103003692 A 2 2/3 页 3 确定用于所述可能项的第一排除值 ; 实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验 ; 识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项 ; 以及 从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。 12. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 还包括如下步骤 : 在生成所述输出信号之前判定检测传感器是否被所述样品填充了不止一次 ; 并且 如果所述检测传感器被填充了不止一次, 则根据不同的第。
8、一剩余函数来确定所述经过 补偿的输出信号。 13. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 所述样品是全血样品, 所述分析物是 葡萄糖, 并且当所述全血样品具有大约30%大约55%的红细胞压积水平时, 根据所述经过 补偿的输出信号来确定所述样品中的所述分析物浓度的步骤将全血中的代表红细胞压积 灵敏度的相关性曲线的斜率减小至 0.4 以下。 14. 如前述权利要求中任一项所述的方法, 其中, 根据至少四十个用户自测测试案例样品来测定所述分析物浓度, 并且 所测定的所述分析物浓度中的至少 85% 处于 10% 的百分比偏倚限度内, 或者 所测定的所述分析物浓度中的至少 60% 处于 5% 的百。
9、分比偏倚限度内。 15. 如权利要求 1 至 13 中任一项所述的方法, 其中, 利用 2 45 个检测传感器批次中的检测传感器根据至少 5000 份用户自测测试案例样 品或保健专业人士测试案例样品来测定所述分析物浓度, 并且 所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚标准差值小于 5, 或者 所测定的所述分析物浓度中的至少 90% 处于 10% 的百分比偏倚限度内, 或者 所测定的所述分析物浓度的平均百分比偏倚离散度处于大约 12% 内。 16. 一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系统, 其包括 : 检测传感器, 所述检测传感器具有样品接口, 所述样品接口与由所述检测传感器形成 的贮存池电。
10、气通信 ; 以及 测量装置, 所述测量装置具有处理器, 所述处理器经由信号发生器连接至传感器接口, 所述传感器接口与所述样品接口电气通信, 并且所述处理器与存储媒介电气通信, 其中, 所述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述传感器接口, 所述处理器确定响应于来自所述传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓 度的输出信号, 所述处理器用主函数补偿所述输出信号中的总误差的至少 50%, 所述处理器用第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至少 5%, 所述处理器确定经过补偿的输出信号, 并且 所述处理器根据所述经过补偿的输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。 17. 如权利要。
11、求 16 所述的系统, 其中, 所述测量装置是便携式的。 18. 如权利要求 16 或 17 所述的系统, 其中, 所述处理器为所述主函数提供温度值和红细胞压积值, 所述主函数存储在所述存储媒介中, 并且 所述主函数是优选根据至少一个受控环境测试案例来确定的。 权 利 要 求 书 CN 103003692 A 3 3/3 页 4 19. 如权利要求 16 至 18 中任一项所述的系统, 其中, 所述处理器在确定所述经过补偿 的输出信号之前用来自所述存储媒介的包含了至少一个参考相关性的转换函数转换所述 输出信号。 20. 如权利要求 16 至 19 中任一项所述的系统, 其中, 所述处理器用第一。
12、加权系数调整 由所述第一剩余函数提供的补偿, 所述第一加权系数响应于由所述主函数提供的补偿。 21. 如权利要求 20 所述的系统, 其中, 所述处理器还响应于存储在所述存储媒介中的第二剩余函数根据所述输出信号来确 定所述经过补偿的输出信号, 且优选用第二加权系数调整由所述第二剩余函数提供的补 偿, 并且 所述第二加权系数响应于由所述第一剩余函数提供的补偿。 22. 如权利要求 16 至 21 中任一项所述的系统, 其中, 所述处理器用所述第一剩余函数补偿所述输出信号中的大体上由操作条件误差引起 的误差, 并且 所述第一剩余函数存储在所述存储媒介中, 且所述第一剩余函数是优选根据至少一个 自测。
13、测试案例来确定的。 23. 如权利要求 16 至 22 中任一项所述的系统, 其中, 所述第一剩余函数是在测定所述 样品中的所述分析物浓度之前通过包括如下步骤的方法来确定的 : 选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项 ; 确定用于所述可能项的第一排除值 ; 实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验 ; 识别出一个或多个要从所述第一剩余函数中排除的所述可能项 ; 以及 从所述第一剩余函数中排除一个或多个被识别出的所述可能项。 24. 如权利要求 16 至 23 中任一项所述的系统, 其中, 所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存池是 否被所述样品填。
14、充了不止一次, 并且 如果所述处理器在根据从所述样品接口的输出确定所述输出信号之前判定所述贮存 池被所述样品填充了不止一次, 则所述处理器用所述主函数补偿所述输出信号中的总误差 的至少 50%, 且所述处理器用不同的第一剩余函数补偿所述输出信号中的剩下的误差的至 少 5%。 权 利 要 求 书 CN 103003692 A 4 1/27 页 5 用于生物传感器的剩余补偿 0001 相关申请的参考 0002 本申请要求 2010 年 3 月 22 日提交的题目为 “Residual CompensationIncluding Underfill(包含未足量的剩余补偿) ” 的美国临时申请 No.。
15、61/316,174 的优先权, 在此引入 它的全部内容作为参考。 背景技术 0003 生物传感器系统提供对诸如全血、 血清、 血浆、 尿液、 唾液、 间质液 (interstitial fluid) 或细胞内液 (intracellular fluid) 等生物流体样品的分析。通常, 该系统包括对 处于检测传感器中的样品进行分析的测量装置。上述样品通常以液体形式存在, 并且除了 可以是生物流体之外也可以是生物流体的衍生物, 例如提取物、 稀释物、 滤出物或复原的沉 淀物 (reconstituted precipitate) 等。由该生物传感器系统进行的分析可以测定生物流 体中的诸如醇、 葡。
16、萄糖、 尿酸、 乳酸盐 / 酯、 胆固醇、 胆红素、 游离脂肪酸、 甘油三酯、 蛋白质、 酮、 苯丙氨酸或酶等一种或多种分析物的存在和 / 或浓度。上述分析对生理异常的诊断和 治疗是有益的。 例如, 糖尿病患者可以使用生物传感器系统来测定全血中的葡萄糖水平, 以 便调节饮食和 / 或用药。 0004 生物传感器系统可以被设计用于分析一种或多种分析物, 并且可以使用不同体积 的生物流体。一些系统可以分析诸如体积为 0.25 15 微升 (L) 的单滴全血。生物传感 器系统可利用台式 (bench-top) 测量装置、 便携式测量装置及类似的测量装置来实现。 便携 式测量装置可以是手持式的, 并且。
17、能够用于样品中一种或多种分析物的定性和 / 或定量。 便携式测量系统的例子包括纽约塔里敦 (Tarrytown, New York) 的拜尔健康护理有限责任 公司 (Bayer HealthCare) 的计量仪, 而台式测量系统的例子包括可从德克萨斯州奥 斯汀 (Austin,Texas) 的 CH 仪器公司 (CHInstruments) 得到的电化学工作台。 0005 生物传感器系统可以使用光学和 / 或电化学方法来分析生物流体。在一些光学体 系中, 通过测量与光可识别物质发生了相互作用的光或者被该光可识别物质吸收了的光来 测定分析物浓度, 所述光可识别物质例如是分析物或者是由化学指示剂与。
18、该分析物发生反 应而形成的反应产物。在其它的光学体系中, 化学指示剂在被激发光束照射时会响应于分 析物而发出荧光或发光。这样的光可以被转换为诸如电流或电位等电输出信号, 可以对该 电输出信号进行与来自电化学体系的输出信号类似的处理。在上述任一种光学体系中, 该 体系都对光进行测量并且将光与样品的分析物浓度相关联。 0006 在光吸收型光学体系中, 化学指示剂产生吸收光的反应产物。可以将诸如四唑 (tetrazolium) 等化学指示剂与诸如黄递酶等酶一起使用。四唑通常响应于分析物的氧化 还原反应而形成甲 (formazan) (一种色原体 (chromagen)) 。让来自光源的入射输入光 束。
19、射向样品。光源可以是激光器或发光二极管等。入射光束可以具有为了被反应产物吸收 而选的波长。 随着入射光束穿过样品, 反应产物吸收入射光束的一部分, 因此使得入射光束 的强度削弱或降低。入射光束可以被样品反射回探测器或者透过样品到达探测器。该探测 器收集并测量削弱后的入射光束 (输出信号) 。被反应产物削弱掉的光的量是样品中的分析 说 明 书 CN 103003692 A 5 2/27 页 6 物浓度的指标。 0007 在光生成型光学体系中, 化学指示剂响应于分析物氧化还原反应而发出荧光或发 光。探测器收集并测量所生成的光 (输出信号) 。由化学指示剂生成的光的量是样品中的分 析物浓度的指标。 。
20、0008 在电化学生物传感器系统中, 根据电信号来测定分析物浓度, 所述电信号是当输 入信号被施加至样品时由分析物的氧化反应 / 还原反应或氧化还原反应或者由响应于该 分析物的物质而生成的。所述输入信号可以是电位或电流, 并且可以是恒定的、 变动的或 者它们的结合 (例如当向 AC 信号施加有 DC 信号偏移时) 。所述输入信号可以作为单脉冲 而施加, 或者可以以多脉冲、 序列或周期的形式施加。可以向样品中添加酶或者类似物质 以便在氧化还原反应期间增强从第一物质到第二物质的电子传输。上述酶或类似物质可 以与单个分析物发生反应, 从而向所生成的输出信号的一部分提供特异性。可以使用介体 (medi。
21、ator) 来维持上述酶的氧化态并且 / 或者协助从分析物到电极的电子传输。 0009 电化学生物传感器系统通常包括具有电接触部的测量装置, 所述电接触部与检测 传感器的导电体连接。所述导电体可以由诸如固体金属、 金属浆糊、 导电碳、 导电碳浆糊和 导电聚合物等导电材料制成。所述导电体通常与延伸到样品贮存池中的工作电极、 对置电 极 (counterelectrode) 、 参考电极和 / 或其它电极连接。一个或多个导电体也可以延伸至 样品贮存池中以提供上述那些电极未能提供的功能。 0010 测量装置通过电接触部向检测传感器的导电体施加输入信号。导电体通过上 述电极将输入信号传送至存在于样品贮。
22、存池中的样品。分析物的氧化还原反应响应于 输入信号而生成电输出信号。来自检测传感器的电输出信号可以是电流 (由电流分析法 (amperometry) 或伏安法 (voltammetry) 产生) 、 电位 (由电位测定法 (potentiometry) / 电 流测定法 (galvanometry) 产生) 或者累积电荷 (由库仑分析法 (coulometry) 产生) 。测量 装置可以具有如下的处理能力 : 测量输出信号并将输出信号与样品中的一种或多种分析物 的存在和 / 或浓度相关联。 0011 在库仑分析法中, 向样品施加电位以完全氧化或还原分析物。在美国专利 No.6,120,676 。
23、中披露了使用库仑分析法的生物传感器系统。在电流分析法中, 向检测 传感器的导电体施加恒定电位 (电压) 的电信号, 且被测量的输出信号为电流。在美国专 利 No.5,620,579、 No.5,653,863、 No.6,153,069 和 No.6,413,411 中披露了使用电流分 析法的生物传感器系统。在伏安法中, 向生物流体的样品施加变动电位的电信号, 且被测 量的输出是电流。在门控电流分析法和门控伏安法中, 如专利文献 WO2007/013915 和 WO 2007/040913 中分别披露的那样使用脉冲输入。 0012 在许多生物传感器系统中, 检测传感器可适合于在活生物体外或活生。
24、物体内使用 或者部分地处于活生物体内以供使用。当在活生物体外使用时, 可以将生物流体的样品引 入检测传感器中的样品贮存池。检测传感器可在引入用于分析的样品之前、 之后或期间内 被放置于测量装置中。当在活生物体内使用或部分地处于活生物体内以供使用时, 可以将 检测传感器持续地浸于样品中或者可以间歇地将样品引入检测传感器。 检测传感器可以包 括如下的贮存池 (reservoir) : 该贮存池部分地隔离出一定体积的样品或者对样品是开放 的。 当开放时, 检测传感器可以采取被布置成与生物流体接触的纤维或者其它结构的形式。 类似地, 为了分析, 样品可以持续地流过检测传感器 (例如, 持续地进行监测)。
25、 或者是中断的 说 明 书 CN 103003692 A 6 3/27 页 7 (例如, 间歇地进行监测) 。 0013 生物传感器系统的测量性能是用反映了随机误差成分和系统误差成分的组合作 用的准确度 (accuracy) 来定义的。系统误差, 或精度 (trueness) , 是关于生物流体的分析 物浓度由生物传感器系统测定的平均值与一个或多个公认参考值之间的差异。 精度可以用 平均偏倚来表示, 平均偏倚值越大代表着精度越低并且因而导致了越小的准确度。精确度 (precision) 是多个分析物读数关于平均数的一致程度。分析中的一个或多个误差是由生 物传感器系统测定的分析物浓度的偏倚和 /。
26、 或不精确度的部分原因。因此, 生物传感器系 统的分析误差的减少会使得准确度增大并且由此提高测量性能。 0014 偏倚可以用 “绝对偏倚” 或 “百分比偏倚” 来表示。绝对偏倚可以以诸如 mg/dL 等 测量单位来表示, 而百分比偏倚可以以 “绝对偏倚值相比于 100mg/dL 或者样品的参考分析 物浓度” 的百分比来表示。对于小于 100mg/dL 的葡萄糖浓度, 百分比偏倚被定义为 “ (绝对 偏倚比上 100mg/dL) *100” 。对于 100mg/dL 以上的葡萄糖浓度, 百分比偏倚被定义为 “绝对 偏倚比上参考分析物浓度 *100” 。全血样品中的葡萄糖分析物的公认参考值可以由参。
27、考仪 器获得, 该参考仪器例如是可从俄亥俄州黄泉 (Yellow Springs,Ohio) 的 YSI Inc. 公司获 得的 YSI 2300 STAT PLUSTM。对于其它的分析物, 可以使用其它的参考仪器和手段来测定 百分比偏倚。 0015 红细胞压积 (Hematocrit)偏倚是指关于含有不同的红细胞压积水平的样品由 参考仪器获得的参考葡萄糖浓度与由生物传感器系统获得的实验性葡萄糖读数之间的平 均差异 (系统误差) 。参考值与从上述系统获得的值之间的差异是由于特定的全血样品之 间的不同的红细胞压积水平而引起的, 并且该差异通常可以由下面的方程式表示为百分 比 : %Hct-Bia。
28、s=100%(Gm-Gref)/Gref, 这里, Gm是在特定的红细胞压积水平下的所测定的葡 萄糖浓度, Gref是在参考红细胞压积水平下的参考葡萄糖浓度。%Hct-bias 的绝对值越大, 样品的红细胞压积水平 (表示为 %Hct, 红血球体积 / 样品体积的百分比) 让所测定的葡萄糖 浓度的准确度降低的程度就越多。 0016 例如, 如果分析含有相同的葡萄糖浓度但分别具有 20% 红细胞压积水平、 40% 红细 胞压积水平和 60% 红细胞压积水平的全血样品, 则上述系统将会基于一组校准常数 (例如, 含有 40% 红细胞压积的全血样品的斜率和截距) 报告三个不同的葡萄糖浓度。因此, 即。
29、使全 部的血糖浓度是相同的, 但是上述系统将会报告 20% 红细胞压积的样品比 40% 红细胞压积 的样品含有更多的葡萄糖, 并且 60% 红细胞压积的样品比 40% 红细胞压积的样品含有更少 的葡萄糖。用 “红细胞压积灵敏度” 来表示样品的红细胞压积水平的变化对用于分析的偏 倚值发生影响的程度。红细胞压积灵敏度可以定义为每百分比红细胞压积 (%Hct) 的百分 比偏倚 (%-bias) 的数值, 即为 bias/ 每 %Hct 的 %-bias。 0017 生物传感器系统在生物流体的分析期间可能提供包括来自多个误差源头的误差 的输出信号。这些误差源头导致了会在异常输出信号 (例如当输出信号的。
30、一个部分或多个 部分或者整个部分未响应于或未正确响应于样品的分析物浓度时) 中反映出来的总误差。 0018 这些误差可能来自一种或多种起因, 诸如样品的物理特性、 样品的环境因素、 系统 的操作条件和检测传感器批次之间的制造差异等。样品的物理特性包括红细胞压积 (红血 球) 浓度、 诸如脂类和蛋白质等干扰物质、 以及类似特性。干扰物质包括抗坏血酸、 尿酸、 以 及对乙酰氨基酚等。样品的环境因素包括温度等。系统的操作条件包括 : 当样品量不够大 说 明 书 CN 103003692 A 7 4/27 页 8 时的未足量状况、 样品的慢填充、 样品与检测传感器中的一个或多个电极之间的间歇性电 接触。
31、、 以及与分析物发生相互作用的试剂 (reagent) 的较早劣化 (prior degradation) 等。 检测传感器批次之间的制造差异包括 : 试剂的量和/或活性的变化、 电极面积和/或间隔的 变化、 导体和电极的电导率的变化等。在单个生产时期内制造一个检测传感器批次是优选 的, 这大幅降低或消除了逐个批次之间的制造差异。如果在制造出检测传感器时的时间与 在使用该检测传感器进行分析时的时间之间试剂的活性发生了变化或者劣化, 也可能会引 入制造差异。可能还有其它起因或者各种起因的组合导致了分析中的误差。 0019 百分比偏倚限度、 百分比偏倚标准差、 平均百分比偏倚标准差、 平均百分比偏。
32、倚离 散度 (mean percent bias spread) 和红细胞压积灵敏度都是表示生物传感器系统的测量 性能的独立手段。也可以使用额外的手段来表示生物传感器系统的测量性能。 0020 百分比偏倚限度代表着生物传感器系统的与参考分析物浓度相关的准确度, 而百 分比偏倚标准差和平均百分比偏倚标准差分别反映了通过单个生产批次或多个生产批次 的多个检测传感器获得的与由样品的物理特性、 样品的环境因素和系统的操作条件造成的 误差有关的精确度。 考虑到不同批次之间的制造差异, 平均百分比偏倚离散度 (单个批次的 平均百分比偏倚与两个以上批次的检测传感器的平均百分比偏倚的平均值的差距) 反映了 由。
33、两个以上批次的检测传感器针对同一分析物浓度而测定的分析物浓度的接近度。 0021 各次分析落入到所选百分比偏倚边界的 “百分比偏倚限度” 范围内的百分比表示 与参考浓度接近的所测定的分析物浓度的百分比。因此, 该限度界定了所测定的分析物浓 度与参考浓度的接近程度。例如, 100 次所进行的分析之中有 95 次 (95%) 落入到 10% 百 分比偏倚限度范围内的结果比 100 次所进行的分析之中有 80 次 (80%) 落入到 10% 百分 比偏倚限度范围内的结果更准确。因此, 各次分析落入到所选百分比偏倚限度的范围内的 百分比的增大代表着生物传感器系统的测量性能的提高。 0022 对于通过使。
34、用来自单个批次的检测传感器进行的多次分析而测定的百分比偏倚, 可以测定这些百分比偏倚的平均值以提供多次分析的 “平均百分比偏倚” 。 可以通过使用单 个批次的子集 (诸如 100 140 个检测传感器) 来测定该批次的检测传感器的平均百分比偏 倚, 以便分析多个血液样品。 由于可以测定单个批次的检测传感器的平均百分比偏倚, 所以 也可以测定 “百分比偏倚标准差” 来描述个别分析的百分比偏倚偏离于该检测传感器批次 的平均百分比偏倚的程度。 百分比偏倚标准差可以认为是单次分析的与同一检测传感器批 次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。 可以使用均方根或通过其它手段来将这些百 分比偏倚标准差值平均。
35、化 (例如在算术上平均化) , 以便提供单次分析的与多个检测传感器 批次的多次分析的平均值相关的精确度的指标。因此, 百分比偏倚标准差或平均百分比偏 倚标准差的减小分别代表着生物传感器系统的与单个检测传感器批次或多个检测传感器 批次相关的测量性能的提高。 0023 可以使用多批次的检测传感器来确定根据多次分析而测定的平均百分比偏倚的 平均值, 以提供多批次的 “总平均百分比偏倚” 。可以对于两个以上批次的检测传感器测定 该总平均百分比偏倚。由于可以为多个批次的检测传感器测定总平均百分比偏倚, 所以也 可以测定 “平均百分比偏倚离散度” 来描述个别检测传感器批次的平均百分比偏倚偏离于 多个检测传。
36、感器批次的总平均百分比偏倚的程度。 平均百分比偏倚离散度可以认为是单个 检测传感器批次的与多个检测传感器批次的多次分析的均值的平均值相关的精确度的指 说 明 书 CN 103003692 A 8 5/27 页 9 标。因此, 平均百分比偏倚离散度的减小代表着生物传感器系统的与多个检测传感器批次 的制造差异相关的测试性能的提高, 且代表着通过多个生产批次的多个检测传感器获得的 与由批次之间的制造差异而导致的误差有关的精确度的提高。 0024 通过减少来自这些或其它源头的误差使生物传感器系统的测量性能提高, 这意味 着例如当对血糖进行监测时患者可以使用更多的由生物传感器系统测定的分析物浓度以 便准。
37、确治疗。此外, 也可以减少患者在废弃检测传感器并且重复进行分析方面的需求。 0025 一个测试案例是通过使用同一批次的检测传感器在大体上相同的测试条件下产 生的多次分析的集合 (数据群) 。例如, 所测定的分析物浓度值在用户自测 (self-testing) 情况下通常呈现出比在保健专业人士 (health care professional ;“HCP” ) 测试案例下 更差的测量性能, 而在 HCP 测试案例下通常呈现出比在受控环境测试案例下更差的测量性 能。测量性能的这样的区别可能在下列事实中反映出来 : 通过用户自测而测定的分析物浓 度的百分比偏倚标准差比通过 HCP 测试或通过受控环。
38、境测试而测定的分析物浓度的百分 比偏倚标准差更大。受控环境是可以对样品的物理特性和环境因素进行控制的环境, 优选 是实验室环境。因此, 在受控环境中, 能够固定红细胞压积浓度, 并且能够知道并补偿实际 样品温度。在 HCP 测试案例中, 可以减少或消除操作条件误差。在诸如临床试验等用户自 测测试案例中, 所测定的分析物浓度很可能会包含来自所有类型的误差源头的误差。 0026 生物传感器系统可以具有响应于分析物的氧化还原反应或分析物的基于光的反 应的未修正输出值的单个来源, 例如电化学体系的对置电极和工作电极。生物传感器系统 还可以具有例如通过一个或多个热电偶或其它手段来测定或估计温度的候选能力。
39、。 除了可 以是这些系统之外, 生物传感器系统还可以具有如下的能力 : 生成除了来自分析物的输出 值或来自响应于该分析物的介体的输出值以外的额外输出值。例如, 在电化学检测传感器 中, 一个或多个导电体还可以延伸至样品贮存池中以提供工作电极和对置电极未能提供的 功能。这样的导体可能不具有一种或多种工作电极试剂 (诸如介体等) , 从而使得能够从工 作电极信号中减去背景干扰物信号。 0027 许多生物传感器系统包括对与分析相关的误差进行补偿的一种或多种方法, 以此 尝试提高生物传感器系统的测量性能。 补偿法通过提供给生物传感器系统对不准确的分析 进行补偿从而提高从该系统获得的浓度值的准确度和 /。
40、 或精确度的能力, 可以提高生物传 感器系统的测量性能。 对于物理误差起因和环境误差起因的常规误差补偿法传统上是在实 验室中开发的, 因为能够在受控环境中再现这些类型的误差。 然而, 因为许多操作条件误差 是由于用户操作生物传感器系统的方式而导致的, 所以这些操作条件误差起因不易于在实 验室中再现。因而, 由操作误差导致的误差可能难以在实验室环境中再现并因此难以用常 规补偿法进行补偿。 0028 因此, 一直需要改良的生物传感器系统, 特别是当用户自测将操作条件误差引入 到分析中时能够提供对样品分析物浓度的越来越准确的测定的生物传感器系统。 本发明的 系统、 装置和方法克服了与常规生物传感器系。
41、统相关的至少一个缺点。 发明内容 0029 在一个方面, 本发明提供了一种用于测定样品中分析物浓度的方法, 所述方法包 括如下步骤 : 生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号 ; 用主函数和第一剩余 说 明 书 CN 103003692 A 9 6/27 页 10 函数补偿所述输出信号从而确定经过补偿的输出信号 ; 以及根据所述经过补偿的输出信号 来测定所述样品中的所述分析物浓度。在补偿所述输出信号之前, 可以使用转换函数将所 述输出信号转换为未经过补偿的输出信号。 所述未经过补偿的输出信号可以是未经过补偿 的分析物浓度值。 0030 在本发明的另一方面, 提供了一种用于测定样品中分析。
42、物浓度的方法, 所述方法 包括如下步骤 : 生成响应于样品中分析物浓度和输入信号的输出信号 ; 响应于主函数和 第一剩余函数根据所述输出信号来确定经过补偿的输出信号 ; 以及根据所述经过补偿的 输出信号来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述主函数可以包括指数函数 (index function) 或复指数函数 (complex index function) , 并且所述主函数优选修正由全血样 品中的红细胞压积水平引起的误差以及由温度引起的误差。 0031 在本发明的又一方面, 提供了一种确定剩余函数的方法, 所述方法包括如下步骤 : 选择多个误差参数作为所述第一剩余函数中的可能项 ; 确定用。
43、于所述可能项的第一排除 值 ; 实施响应于用于所述可能项的所述第一排除值的排除试验, 从而识别出一个或多个要 从所述第一剩余函数中排除的所述可能项 ; 并且从所述第一剩余函数中排除一个或多个被 识别出的所述可能项。 0032 在本发明的再一方面, 提供了一种用于测定样品中分析物浓度的生物传感器系 统, 所述系统包括检测传感器和测量装置, 所述检测传感器具有与由所述检测传感器形成 的贮存池电气通信的样品接口, 所述测量装置具有经由信号发生器连接至传感器接口的处 理器, 所述传感器接口与所述样品接口电气通信, 并且所述处理器与存储媒介电气通信。 所 述处理器指令所述信号发生器将电输入信号施加至所述。
44、传感器接口, 确定响应于来自所述 传感器接口的所述输入信号和所述样品中分析物浓度的输出信号值, 并且用主函数补偿所 述输出信号值中的总误差的至少 50%。所述处理器还用第一剩余函数补偿所述输出信号值 中的剩下的误差的至少 5%, 所述第一剩余函数预先被存储在所述存储媒介中, 由此确定了 补偿值, 所述处理器根据所述补偿值来测定所述样品中的所述分析物浓度。所述生物传感 器系统的所述测量装置优选是便携的。 附图说明 0033 参照下面的附图和说明能够更好地理解本发明。 附图中的各部件不一定是按比例 的, 而是将重点放在用于图示本发明的原理。 0034 图 1A 表示用于测定生物流体样品中的分析物浓。
45、度的方法。 0035 图 1B 表示包含转换函数、 主补偿和至少一个剩余补偿的误差补偿法。 0036 图 1C 表示响应于非受控环境测试案例 (诸如针对用户自测) 来确定 (一个或多个) 剩余函数的一般方法。 0037 图 1D 表示用于选择要包含于剩余函数中的项的方法。 0038 图 2A 是来自于临床试验中两个传感器批次的自测的总误差与主函数之间的相关 性曲线。 0039 图 2B 是在取得剩余函数之后观察到的来自自测的剩余误差与剩余函数值之间的 相关性曲线。 0040 图 2C 是来自于临床试验中两个检测传感器批次的自测的总误差与主函数值和剩 说 明 书 CN 103003692 A 1。
46、0 7/27 页 11 余函数值二者的和之间的相关性曲线。 0041 图 3A 是来自全血样品的输出信号电流与由 YSI 参考仪器测定的各样品的参考葡 萄糖浓度之间的剂量响应相关性曲线。 0042 图3B示出了在使用包含主函数和剩余函数的误差补偿对图3A中的数据进行补偿 之后的相关性曲线。 0043 图 3C 绘出了从 HCP 测试案例收集的血液样品在图 3A 中的补偿前和图 3B 中的补 偿后的百分比偏倚, 其中经过补偿的数据群的 99.3% 在 10% 内。 0044 图 3D 示出了在对来自图 3A 的数据进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度, 其 中在补偿后大体上去除了百分比偏倚的红细。
47、胞压积依赖性。 0045 图 4A 是来自毛细血管样品和静脉样品的输出信号电流与由 YSI 参考仪器测定的 各样品的参考葡萄糖浓度之间的响应相关性曲线。 0046 图 4B 示出了对于毛细血管样品和静脉样品在使用包括主函数和剩余函数的相同 误差补偿对图 4A 中的数据进行补偿之后的相关性曲线。 0047 图 4C 绘出了对来自于图 4A 的静脉血液样品进行补偿前和补偿后的百分比偏倚。 0048 图 4D 示出了在对掺混的静脉样品进行补偿前和补偿后的红细胞压积灵敏度, 其 中在补偿后基本上去除了百分比偏倚的红细胞压积依赖性从而提供了大致上直的线。 0049 图5A示出了对于总共87个测试案例在补。
48、偿前和补偿后的各检测传感器批次的百 分比偏倚值的标准差。 0050 图 5B 示出了在 HCP 测试中多个单独的检测传感器批次的平均百分比偏倚与各批 次的输出电流 - 参考葡萄糖浓度回归斜率的相关性。 0051 图 5C 示出了在用主函数补偿之后以及在用主函数和剩余函数补偿之后来自 HCP 测试案例和用户自测测试案例的多个检测传感器批次的平均百分比偏倚的相关性。 0052 图 5D 示出了在 HCP 测试案例和自测测试案例下对于各个检测传感器批次而言具 有在 10% 内的百分比偏倚限度的分析物测定值百分比。 0053 图 6A 示出了门控脉冲序列, 其中施加至工作电极和对置电极的输入信号包括多。
49、 个脉冲, 并且第二输入信号被施加至附加电极以生成次级输出信号。 0054 图 6B 是来自多个内部临床研究的数据的总误差与主函数值之间的相关性曲线。 0055 图 6C 示出了上述同一数据的总误差相对于主函数和第一剩余函数二者的组合值 的相关性曲线。 0056 图 6D 绘出了作为使用 BC 剩余的时间的函数的百分比偏倚。 0057 图 6E 绘出了作为使用 CD 剩余的时间的函数的百分比偏倚。 0058 图 7A 描绘了用于测定生物流体样品中的分析物浓度的生物传感器系统的示意 图。 具体实施方式 0059 通过剩余误差的补偿可以减少所测定的分析物浓度的分析误差和结果偏倚。 通过 关注剩余误差并找出与剩余误差相关的剩余函数, 可以减少分析的总误差。来自于生物传 感器系统的误差可能具有多个误差源头或者误差起因, 这些误差源头或误差起因是由于部 分或完全独立的不同过程 / 行为而引起的。通过用主补偿函数对诸如温度和红细胞压积等 说 明 书 CN 103003692 A 11 8/27 页 12 主要误差进行补偿以。