脂质体滴眼液 本发明涉及对于治疗眼睛干涩(dry eye)及缓和其症状有效的脂质体(Liposome)滴眼液。
因眼睛干涩(眼睛发干、泪液减少)会引起干燥感、热感、眼睛疲劳等种种不适感以及角膜损伤和角膜障碍等。先前治疗眼睛干涩一般是使用由硼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙等组成的人工泪液。另外还提出过使用含有季苄胺的脂质体组合物(特表平2-501730)。
但是现有技术的应用对于由眼睛干涩引起的症状的缓解及治疗效果并不充分。
本发明的目的在于提供一种效果优良的用于缓解及治疗因眼睛干涩引起的症状的滴眼液。
本发明人等经过潜心研究，结果发现了由某种特定的组合物组成的滴眼液可以实现上述目的，从而完成了本发明。
即，本发明为由牛磺酸、葡萄糖和无机盐类配合组成的脂质体滴眼液。
本发明中所说的无机盐类是指含有氯化钠、氯化钾以及根据需要从氯化钙、硫酸镁和碳酸氢钠组成的组中选择的1种或2种的混合物。
牛磺酸的配合量优选为0.5～3重量％。如果牛磺酸的配合量低于0.5重量％，则对眼睛干涩的治疗效果变差；如高于3重量％，则因为高渗透压而对眼睛有刺激作用。葡萄糖地配合量优选为0.01～1重量％，更优选0.03～0.2重量％，葡萄糖的配合量如果低于0.01重量％则对眼睛干涩的治疗效果变差；如高于1重量％，则滴眼液的使用感变差。
另外，为了提高本发明的效果，最好是调整各构成成分的配合量，使最终调制的脂质体滴眼液的pH为5.5～8.0，且渗透压为250～450mOsm。另外还优选配合加入天冬氨酸盐(例如L-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁·钾)作为脂质体滴眼液的组成成分。此时天冬氨酸盐的配合量优选为0.01～0.5重量％，特别优选为0.03～0.2重量％。
用于构成脂质体的卵磷脂的含量优选为0.03～0.8重量％，更优选为0.05～0.5重量％，在此范围内可以确保滴眼时在角膜表面具有高滞留性，而且滴眼液在保存时不会发生絮凝等制剂稳定性方面的问题。
本发明的脂质体滴眼液可以容易地利用常用的脂质体水悬浮液调制法调制，如特开平5-4037号公报中记载的调制法；或利用特开平2-167218号公报记载的方法调制，该方法是使用易水合的卵磷脂与其他成分一起分散在水中后整粒。
本发明中除上述必需成分之外，还可以根据需要在不损害本发明效果的范围内配合加入通常调制滴眼剂时常用的各种成分及其他的有效成分等，这些成分包括：甲基硫酸新斯的明、抗炎剂(如甘草酸二钾、ε-氨基已酸、尿囊素、氯化小檗碱、硫酸小檗碱、薁磺酸钠、硫酸锌、乳酸锌、氯化溶菌酶等)、抗组胺剂(如盐酸苯海拉明、马来那敏等)、充血减轻剂(如盐酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸苯福林等)、各种维生素类(如活性型维生素B2(黄素腺嘌呤二核苷酸钠)、维生素B6(维生素B6盐酸盐)、维生素B12(氰钴胺素)、维生素A醋酸酯(醋酸视黄醇)、维生素E醋酸酯(醋酸生育酚)、泛酸醇、泛酸钙、泛酸钠等)、氨基酸(L-天冬氨酸镁钾、L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁、硫酸软骨素钠等)、清凉化剂(如薄荷醇、冰片、樟脑、薄荷油等)、高分子添加剂(如多元醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、稳定剂(如乙二胺四乙酸盐等)、防腐剂(如苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯、山梨酸等)、磺胺类等。
利用本发明可以提供一种在角膜表面的滞留性好、对于修复角膜损伤或角膜障碍的效果优良的滴眼液。因此本发明的脂质体滴眼液可以用于缓解及治疗由于眼睛干涩引起的症状。
以下列举实施例和试验例更详细地说明本发明。实施例1
将牛磺酸1000mg、葡萄糖100mg、易水合氢化大豆卵磷脂100mg、氯化钠40mg、氯化钾10mg、甘露糖醇3000mg用均化器在灭菌精制水95ml中分散·乳化，然后利用聚碳酸酯滤器将生成的悬浊液整粒，用氢氧化钠调节pH为7.4后，加入灭菌精制水使总量为100ml，调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。实施例2
除了用牛磺酸3000mg替代牛磺酸1000mg、用易水合氢化大豆卵磷脂125mg替代易水合氢化大豆卵磷脂100mg、用甘露糖醇860mg替代甘露糖醇3000mg、用氢氧化钠调节pH为8.0之外，与实施例1同样调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为330mOsm。实施例3
除了用牛磺酸500mg替代牛磺酸1000mg、用易水合氢化大豆卵磷脂150mg替代易水合氢化大豆卵磷脂100mg、用氢氧化钠调节pH为6.0之外，与实施例1同样调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为255mOsm。实施例4
除了用氯化钠30mg替代氯化钠40mg、用甘露糖醇2900mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入碳酸氢钠50mg之外，与实施例1同样调制成脂质体滴眼液，测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。实施例5
除了用氯化钠30mg替代氯化钠40mg、用甘露糖醇2900mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入天冬氨酸镁·钾100mg之外，与实施例1同样调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。实施例6
除了用氯化钠30mg替代氯化钠40mg、用甘露糖醇2950mg替代甘露糖醇3000mg、另外再加入天冬氨酸镁·钾40mg、碳酸氢钠10mg和硼砂10mg之外，与实施例1同样调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。实施例7
将牛磺酸1000mg、葡萄糖100mg、氯化钠23mg、氯化钾8mg、甘露糖醇3000mg、〔3H〕-旋复花粉(0.25mCi)溶于90ml灭菌精制水中，向其中加入构成脂质体用的易水合氢化大豆卵磷脂125mg，用均化器分散·乳化后将生成的悬浮液用聚碳酸酯滤器法整粒，用氢氧化钠调节pH为7.4后加入灭菌精制水，使总量为100ml，调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。实施例8
将牛磺酸1000mg、葡萄糖100mg、氯化钠23mg、氯化钾8mg、甘露糖醇3000mg溶于90ml灭菌精制水中，向其中加入构成脂质体用的易水合氢化大豆卵磷脂125mg，用均化器分散·乳化后将生成的悬浮液用聚碳酸酯滤器法整粒，用氢氧化钠调节pH为7.4后加入灭菌精制水，使总量为100ml，调制成脂质体滴眼液。测定该脂质体滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。比较例1
将氯化钠750mg、氯化钾90mg、〔3H〕-旋复花粉(0.25mCi)溶于90ml灭菌精制水中，用氢氧化钠调节pH为7.4，加入灭菌精制水使总量为100ml，调制成人工泪液型滴眼液。测定该滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。比较例2
将牛磺酸1000mg、氯化钠23mg、氯化钾8mg、甘露糖醇3000mg溶于90ml灭菌精制水中，用氢氧化钠调节pH为7.4后，加入灭菌精制水使总量为100ml，调制成滴眼液。测定该滴眼液的渗透压，结果为286mOsm。试验例1
使用日本白兔(albino rabbit)(雄，体重3.2～4.2kg，12～16周龄)，每组4～6只。试验前确认眼部无异常后，在右眼点眼实施例7调制的滴眼液250μl，在左眼点眼比较例1调制的滴眼液250μl，在点眼5分钟，15分钟及30分钟后摘出角膜，测定角膜上滞留的放射活性。结果显示实施例7调制的滴眼液在角膜上的滞留显著高于比较例1调制的滴眼液。(表1)
表1 各滴眼液的角膜上的放射活性(CPM) 实施例7 比较例1 5分钟后 916.5* 28.5 15分钟后 334.7** 8.2 30分钟后 121.2** 11.7
*；P＜0.05，**；P＜0.01试验例2
使用日本白兔(雄，体重3.0～3.2kg，10～12周龄)7只。试验前确认眼部无异常后，在两眼的角膜中央部分贴上渗透了正庚醇的直径为6.0mm的吸附纸，剥离角膜上皮。然后立即分别在右眼点眼实施例8调制的滴眼液，在左眼点眼比较例2调制的滴眼液，点眼量分别为每次100μl，每日4次，持续5天点眼。通过下述方法进行评价：用1％亚甲蓝溶液将角膜上皮未修复的部位染色，测定角膜上皮未修复部分的宽度(最长)。
结果显示实施例8调制的滴眼液与比较例2调制的滴眼液相比具有更早期的角膜修复效果(图1)。
附图简单说明图1表示角膜损伤修复的程度，纵轴表示损伤的角膜的宽度(mm)，横轴表示日数。