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1、(10)申请公布号 CN 104311538 A (43)申请公布日 2015.01.28 CN 104311538 A (21)申请号 201410465293.0 (22)申请日 2014.09.12 C07D 401/12(2006.01) (71)申请人 武汉中有药业有限公司 地址 436032 湖北省鄂州市葛店开发区创业 大道 28 号 (72)发明人 王朝东 蔡泽宇 肖振华 李勋军 (74)专利代理机构 武汉宇晨专利事务所 42001 代理人 余晓雪 王敏锋 (54) 发明名称 一种甲磺酸法舒地尔晶型及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物化学技术领域， 具体公开了 一种甲磺酸。
2、法舒地尔的新晶型及其制备方法。该 晶型的化学稳定性较无定形原料要好， 给药品生 产、 原料药的储藏和运输带来了便利， 同时提高了 药物的安全性， 为药物临床应用提供了安全保障。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 (10)申请公布号 CN 104311538 A CN 104311538 A 1/1 页 2 1. 一种甲磺酸法舒地尔晶型， 其特征在于 ： 所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2角14.247、 14.614、 14.915、 15.634、 16.。
3、319、 17.405、 19.728、 20.229、 22.669、 26.379 度处有特征峰 ； 所述晶型具有在 2956.34cm-1、 2814.72 cm-1、 1459.85 cm-1、 1334.50 cm-1、 1143.58 cm-1、 715.46 cm-1处有峰的红外光谱 ； 所述晶型的 DSC 曲线中熔化吸收热峰转变在 158.15 163.21 ， 热熔峰 161.30。 2. 一种甲磺酸法舒地尔晶型的制备方法， 其步骤如下 ： 称取甲磺酸法舒地尔， 按照固液比 1g ： 28mL 加入有机溶剂与水的混合液， 加热至 3065进行搅拌溶解， 然后趁热过滤， 滤液自。
4、然冷却至室温， 再水浴冷却至 1520搅拌析 晶 38 小时 ； 将析出的固体过滤， 然后在 60、 真空度 -0.10Mpa-0.085Mpa 的条件下干燥 10 小时， 得到甲磺酸法舒地尔晶体 ； 所述有机溶剂为异丙醇或丙酮 ； 当有机溶剂为异丙醇时， 有机溶剂与水的混合液中异丙醇与水体积比为 4916 ： 1 ； 当有机溶剂为丙酮时， 有机溶剂与水的混合液中丙酮与水体积比为 499 ： 1。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述固液比为 1g ： 35mL。 权 利 要 求 书 CN 104311538 A 2 1/5 页 3 一种甲磺酸法舒地尔晶型及其制备方法。
5、 技术领域 0001 本 发 明 涉 及 药 物 化 学 技 术 领 域，具 有 涉 及 一 种 甲 磺 酸 法 舒 地 尔 (FasudilMesylate) 的新晶型及其制备方法。 背景技术 0002 甲磺酸法舒地尔 六氢 -1-(5- 异喹啉磺酰基 )-1H-1,4- 二氮杂卓甲磺酸盐 ， 其 分子量为 387.48， 分子式为 C15H21N3O5S2， 结构式如下 ： 0003 0004 甲磺酸法舒地尔对缺血性脑血管疾病有治疗作用， 可解除脑血管痉挛， 增加脑血 流量， 并发挥脑保护作用， 防治慢性缺血性脑血管痉挛。甲磺酸法舒地尔有多种制备方法， 但其终产物通常具有非晶型的特点， 且。
6、现有技术方法制备的甲磺酸法舒地尔无晶型的粉末 普遍存在纯度较差、 容易吸水、 不稳定、 不易保存的缺陷。 发明内容 0005 针对现有技术中存在的不足， 申请人对甲磺酸法舒地尔的晶型进行了大量系统的 实验研究， 确定了一种甲磺酸法舒地尔晶型及其制备方法。所制备的甲磺酸法舒地尔晶 型性质稳定、 吸湿性低、 容易保存、 溶解性好 (1g 本品可溶于 5mL 水中 )。制备方法简单， 易操作， 适合工业化生产， 该晶型可以改善甲磺酸法舒地尔原料药的稳定性， 提高其用药 安全性。 0006 为了实现上述发明目的， 本发明采取了如下技术措施 ： 0007 一、 一种甲磺酸法舒地尔晶型， 其特征在于 ： 。
7、0008 其 X- 射线粉末衍射图谱在 2 角约 14.247、 14.614、 14.915、 15.634、 16.319、 17.405、 19.728、 20.229、 22.669、 26.379 度处有特征峰 ； 0009 而且， 甲磺酸法舒地尔晶型， 其具有在 2956.34cm-1.， 2814.72cm-1， 1459.85cm-1， 1334.50cm-1， 1143.58cm-1， 715.46cm-1处有峰的红外光谱 ； 0010 而且， 本发明所述的甲磺酸法舒地尔晶型， 其 DSC 曲线中熔化吸热峰转变在 158.15 163.21， 热熔峰 161.30。 0011。
8、 二、 一种上述甲磺酸法舒地尔晶型的制备方法， 其步骤如下 ： 0012 称取甲磺酸法舒地尔， 按照固液比 1g ： 2 8mL 加入有机溶剂与水的混合液， 加热 至 30 65进行搅拌溶解， 然后趁热过滤， 滤液自然冷却至室温， 再水浴冷却至 15 20 搅拌析晶 3 8 小时 ； 将析出的固体过滤， 然后在 60、 真空度 -0.10Mpa -0.085Mpa 的 条件下干燥 10 小时， 得到甲磺酸法舒地尔晶体。 说 明 书 CN 104311538 A 3 2/5 页 4 0013 所述固液比优选为 1g ： 3 5mL。 0014 所述有机溶剂为异丙醇或丙酮 ； 0015 当有机溶剂。
9、为异丙醇时， 有机溶剂与水的混合液中异丙醇与水体积比为 49 16 ： 1 ； 0016 当有机溶剂为丙酮时， 有机溶剂与水的混合液中丙酮与水体积比为 49 9 ： 1 0017 与现有技术相比， 本发明的优点和有益效果在于 ： 0018 1、 本发明制备方法所得甲磺酸法舒地尔晶型纯度高， 单一杂质纯度小于 1， 达到 了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的相关要求， 对制得高品质的药物极为重要。 0019 2、 步骤少， 所用试剂少， 符合环保节能的要求。 0020 3、 本发明方法制得的甲磺酸法舒地尔晶体的稳定性好， 保证了其药用的稳定性。 附图说明 0021 图 1 是由实施例 2 制。
10、得的甲磺酸法舒地尔晶型的 X- 射线粉末衍射图 ； 0022 图 2 是由实施例 2 制得的甲磺酸法舒地尔晶型的差示扫描量热法 (DSC) 差示热 分析图 ； 0023 图 3 是由实施例 2 制得的甲磺酸法舒地尔晶型的红外光谱图。 具体实施方式 0024 下面申请人将结合各具体实施例对本发明技术方案做进一步的详细描述， 以下实 施例仅仅用于阐述和解释本发明， 决不意味着它以任何方式限制本发明权利要求书请求保 护的范围。 0025 以下实施例 1-3 中所用原料甲磺酸法舒地尔为无定型甲磺酸法舒地尔原料药， 其 纯度为 99.730， 含量为 99.7。 0026 实施例 1 0027 一种甲磺。
11、酸法舒地尔晶型的制备方法 ： 0028 称取甲磺酸法舒地尔 10.0g， 加入 30mL 异丙醇与水的混合液 ( 混合液为两种溶剂 按异丙醇 ： 水体积比为 16 ： 1 混合而得 )， 加热至 30进行搅拌溶解， 然后趁热过滤， 滤液自 然冷却至室温， 然后在1520水浴下搅拌析晶3小时。 将析出的固体过滤， 然后在60、 真空度 -0.085Mpa 的条件下干燥 10 小时， 得到产物为白色结晶性粉末， 即为甲磺酸法舒地 尔晶体。 0029 产物熔点 158.91 162.03， HPLC 测得产物纯度为 99.976。 0030 实施例 2 0031 一种甲磺酸法舒地尔晶型的制备方法 ：。
12、 0032 称取甲磺酸法舒地尔 10.0g， 加入 40mL 异丙醇与水的混合液 ( 混合液为两种溶剂 按异丙醇 ： 水体积比为 24 ： 1 混合而得 )， 加热至 65进行搅拌溶解， 然后趁热过滤， 滤液自 然冷却至室温， 然后在1520水浴下搅拌析晶5小时。 将析出的固体过滤， 然后在60、 真空度-0.09Mpa的条件下干燥10小时， 得到产物为白色结晶性粉末， 即为甲磺酸法舒地尔 晶体。 0033 产物熔点 158.91 162.03， HPLC 测得产物纯度为 99.979。 说 明 书 CN 104311538 A 4 3/5 页 5 0034 采用 x pert pro 型 X。
13、- 射线粉末衍射仪对产物的晶相进行分析， 测定条件 ： Cu Ka 靶， 管电压 40KV， 管电流 40mA ； 产物的 X- 射线粉末衍射图见说明书附图图 1， 在 2 角约 14.247、 14.614、 14.915、 15.634、 16.319、 17.405、 19.728、 20.229、 22.669、 26.379 度处有特 征峰。 0035 本实施例所得产物甲磺酸法舒地尔晶型的更全面的特征峰信息列表示意如 下 ： 0036 表 1 0037 峰数角 (2)d- 值强度 (Cps) I/I0 19.7189.0939117616 213.4616.5724103714 31。
14、4.2476.2118452563 414.6146.0563542976 514.9155.9348353049 615.6345.6637408157 716.0355.5229189326 816.3195.4274226732 917.4055.091248935 1017.7734.9865125117 1118.3084.842103314 1219.7284.49667178100 1320.2294.3864274638 1421.4494.1395104415 1521.9844.04181525 1622.6693.9194241634 1723.2373.82491417。
15、20 0038 说 明 书 CN 104311538 A 5 4/5 页 6 1823.923 3.7166 101314 1924.193.6762 119817 2024.641 3.6099 211529 2125.577 3.48129918 2226.379 3.3759 224631 2327.415 3.2507 117316 2428.351 3.1455 108615 2529.554 3.0202 132218 2629.771 2.9986 134119 2731.562.8326 94513 2832.997 2.7124 87012 2933.548 2.6691 8。
16、4012 3035.102 2.5544 86312 0039 产物的差示扫描量热法 (DSC) 差示热分析图见说明书附图图 2( 其 DSC 中熔化吸 收热峰转变在 158.91 162.03， 热熔峰 161.30 )。 0040 产 物 的 红 外 光 谱 图 见 说 明 书 附 图 图 3， 为 在 2956.34cm-1.， 2814.72cm-1， 1459.85cm-1， 1334.50cm-1， 1143.58cm-1， 715.46cm-1处有峰的红外光谱。其中 2956.34cm-1， 1459.85cm-1， 1143.58cm-1， 715.46cm-1为 -CH2- 。
17、的 吸 收 峰， 2814.72cm-1为 叔 胺 盐 峰， 1334.50cm-1为磺酰基 (SO2) 的不对称伸缩振动峰。 0041 实施例 3 0042 一种甲磺酸法舒地尔晶型的制备方法 ： 0043 称取甲磺酸法舒地尔 10.0g， 加入 50mL 丙酮与水的混合液 ( 混合液为两种溶剂按 丙酮 ： 水体积比为 9 ： 1 混合而得 )， 加热至 56进行搅拌溶解， 然后趁热过滤， 滤液自然冷 却至室温， 然后在 15 20水浴下搅拌析晶 3 小时。将析出的固体过滤， 然后在 60、 真 空度-0.10Mpa的条件下干燥10小时， 得到产物为白色结晶性粉末， 即为甲磺酸法舒地尔晶 体。。
18、 0044 产物熔点 158.91 162.03， HPLC 测得产物纯度为 99.980。 0045 对实施例 2 制得的甲磺酸法舒地尔晶体进行性质测定 0046 一、 溶解性 ： 0047 参照中国药典 2010 版范例进行试验， 方法 ： 精密称取甲磺酸法舒地尔晶体适量， 缓慢加入一定量的溶剂， 每隔 5 分钟强力振摇 30 秒， 观察 30 分钟的溶解情况， 结果见表 2。 说 明 书 CN 104311538 A 6 5/5 页 7 0048 测试结果为本品在水中易溶， 在甲醇中溶解， 在乙醇中微溶。 说明本品在水中溶解 度与不定型甲磺酸法舒地尔相比有了很大提高。 0049 表 2 。
19、0050 溶剂溶质量 (g)溶剂量 (mL) 现象结论 水16溶解易溶 乙醇1124溶解微溶 甲醇142溶解溶解 0051 实施例 1 和 3 所制得甲磺酸法舒地尔晶体的溶解性实验操作和结果与实施例 2 同， 故不赘述。 0052 二、 稳定性 ： 0053 申请人对实施例 1-3 所制备的甲磺酸法舒地尔晶型的化学稳定性进行了研究， 考 察条件为高温 (40 )、 高湿 (92.5 RH)、 强光照射 (4500Lx)， 考察指标为含量及有关杂 质， 并与现有产品 ( 各实施例所用的不定型甲磺酸法舒地尔原料 ) 作了比较。分别在高温 (40)、 高湿(92.5RH)、 强光照射(4500Lx)条件下放置10天后， 本发明产物晶型的化学 稳定性显著优于现有产品， 结果见表 3。 0054 表 3 0055 说 明 书 CN 104311538 A 7 1/3 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 104311538 A 8 2/3 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 104311538 A 9 3/3 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 104311538 A 10 。