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1、(10)申请公布号 CN 104292180 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104292180 A (21)申请号 201410534535.7 (22)申请日 2014.10.12 C07D 271/06(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区 文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308 号 (72)发明人 陈芳军 邓泽平 李书耘 (54) 发明名称 一种恶二唑衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种恶二唑衍生物 3-(5- 乙 基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯甲酰胺的制备方法， 以 3- 氰基苯。
2、甲酸甲酯为起始原料， 经过加成、 关 环、 酯的氨解反应得到目标产物， 该化合物是重要 的医药中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104292180 A CN 104292180 A 1/2 页 2 1. 一种制备恶二唑衍生物 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的制备方法， 以 3- 氰基苯甲酸甲酯为起始原料， 经过加成、 关环、 酯的氨解反应得到目标产物 4， 合成路 线如下。 2. 根据权。
3、利要求 1 的方法， 其特征为所述的 3 步反应是， (1) 以 3- 氰基苯甲酸甲酯为起始原料， 经过加成反应得到 2 ； (2) 把 2 进行关环反应， 得到 3 ； (3) 把 3 进行酯的氨解保护反应得到 4 ； 3.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于， 所述的加成反应制备化合物2所用的碱选自 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸 氢钾中的一种或几种的混合物 ； 所述的关环反应制备化合物 3 所用的试剂选自丙酰氯 ； 所 述的酯的氨解反应制备化合物 4 所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳 。
4、酸钾、 三乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。 4. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于， 所述的加成反应制备化合物 2 所用的溶剂 选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲 苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的关环反应制 权 利 要 求 书 CN 104292180 A 2 2/2 页 3 备化合物 3 所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲 苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二。
5、甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 水中的一种或几种的混 合物 ； 所述的酯的氨解反应制备化合物 4 所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢 呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙 酰胺中的一种或几种的混合物。 5. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于 , 所述的加成反应制备化合物 2 所用的反应 温度是 0溶剂的回流温度 ； 所述的关环反应制备化合物 3 所用的温度是 0室温 ； 所 述的酯的氨解反应制备化合物 4 所用的是 0室温。 6. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于 , 所述的。
6、关环反应制备化合物 2 所用的反应 温度是溶剂的回流温度 ； 所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0室温 ； 所述的酯 的氨解反应制备化合物 4 所用的温度是室温。 权 利 要 求 书 CN 104292180 A 3 1/3 页 4 一种恶二唑衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法， 特别涉及一种恶二唑衍生物 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的制备方法。 技术背景 0002 化合物 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺， 结构式为 ： 0003 0004 本化合物 3-(5- 乙基 -1,。
7、2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺及相关的衍生物在药物化 学及有机合成中具有广泛应用。目前 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的合成 较为困难。 因此， 需要开发一个原料易得， 操作方便， 反应易于控制， 总体收率合适的合成方 法。 发明内容 0005 本发明公开了一种制备 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的方法， 以 3- 氰基苯甲酸甲酯为起始原料， 经过加成、 关环、 酯的氨解反应得到目标产物 4， 合成路线 如图 1 所示。合成步骤如下 ： 0006 (1) 以 3- 氰基苯甲酸甲酯为起始原料， 经过加成反应得到 。
8、2 ； 0007 0008 (2) 把 2 进行关环反应， 得到 3 ； 0009 说 明 书 CN 104292180 A 4 2/3 页 5 0010 (3) 把 3 进行酯的氨解保护反应得到 4 ； 0011 0012 在一优选的实施方式中， 所述的加成反应制备化合物 2 所用的碱选自三乙胺 ； 所 述的关环反应制备化合物 3 所用的试剂选自丙酰氯 ； 所述的酯的氨解反应制备化合物 4 所 用的碱选自碳酸钠。 0013 在一优选的实施方式中， 所述的加成反应制备化合物 2 所用的溶剂选自乙醇 ； 所 述的关环反应制备化合物 3 所用的溶剂选自二氯甲烷 ； 所述的酯的氨解反应制备化合物 4。
9、 所用的溶剂选自四氢呋喃。 0014 在一优选的实施方式中， 所述的关环反应制备化合物 2 所用的反应温度是溶剂的 回流温度 ； 所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0室温 ； 所述的酯的氨解反应制 备化合物 4 所用的温度是室温。 0015 本发明涉及一种 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的制备方法， 目前 没有其他相关专利文献报道。 附图说明 0016 图 1 是化合物 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的合成路线图。 0017 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技。
10、术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0018 具体实施例方式 0019 实施例 1 0020 (1)(Z)- 甲基 -3-(N- 羟基脒基 ) 苯甲酸甲酯的合成 0021 把 19g 3- 氰基苯甲酸甲酯加入到 200ml 无水乙醇中， 加入 8g 盐酸羟胺和 5g 三乙 胺， 回流搅拌 15 小时 , 浓缩， 加入盐酸， 再加入乙酸乙酯， 分液， 再加入氨水调 pH8, 水相用 乙酸乙酯萃取， 干燥、 浓缩， 11.8g(Z)- 甲基 -3-(N- 羟基脒基 ) 苯甲酸甲酯。 0022 (2)3- 甲基 (5- 乙基 -1,2,。
11、4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯的合成 0023 把 11g(Z)- 甲基 -3-(N- 羟基脒基 ) 苯甲酸甲酯加入到 150ml 二氯甲烷中， 冷却 说 明 书 CN 104292180 A 5 3/3 页 6 至 0， 缓慢加入 6g 丙酰氯， 加完后， 在 0下加入 4g 三乙胺， 自然升至室温， 搅拌过夜， 加 入水， 萃取分液， 加入乙酸乙酯萃取， 分液、 干燥、 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得 8g 3- 甲基 (5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯。 0024 (3)3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺的合成 0025 把 8g 3- 甲基 (5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯加入到 100ml 四氢呋 喃中， 再加入 100ml 氨水和 13g 碳酸钠， 室温搅拌 10 小时， 加入乙酸乙酯和水， 萃取分液， 干 燥、 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得 6g 3-(5- 乙基 -1,2,4- 恶二唑 -3- 基 ) 苯甲酰胺。 说 明 书 CN 104292180 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 104292180 A 7 。