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1、10申请公布号CN104203930A43申请公布日20141210CN104203930A21申请号201380016902822申请日2013042412165425520120425EPC07D263/4820060171申请人帝斯曼知识产权资产管理有限公司地址荷兰海尔伦72发明人乔斯莱恩菲斯柴瑟菲利普卡勒莱蒂齐亚沃尔普沃纳邦拉蒂沈红燕74专利代理机构北京东方亿思知识产权代理有限责任公司11258代理人肖善强54发明名称合成4甲基噁唑5甲酰胺的方法57摘要本发明涉及4甲基噁唑5甲酰胺OXA的新的合成方法，包括使结构式I的化合物与高浓度氨水反应其中，R1是H或者C110烷基。30优先权数据。
2、85PCT国际申请进入国家阶段日2014092686PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0584262013042487PCT国际申请的公布数据WO2013/160322EN2013103151INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104203930ACN104203930A1/1页214甲基噁唑5甲酰胺的合成方法，其包括使结构式I的化合物与高浓度氨水反应其中R1是H或C110烷基。2根据权利要求1所述的方法，其中高浓度的氨水浓度最少是25。3根据权利要求1所述的方法，其中高浓度的氨水浓度最少是30。
3、。4根据权利要求1所述的方法，其中高浓度的氨水浓度最少是35。5根据权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中氨水的用量是，相对于每1MOL结构式I的化合物，氨的量在1MOL到10MOL范围内，优选的范围是在2MOL到8MOL之间，最优选的范围在5MOL到8MOL之间。6根据权利要求1所述的方法，其中反应是在催化剂存在的条件下进行。7根据权利要求6所述的方法，其中催化剂选自铵盐、季铵盐和碱金属磷酸盐组成的组。8根据权利要求6所述的方法，其中催化剂是卤化铵，优选的是氯化铵。9根据权利要求6至8中任意一项所述的方法，其中相对于结构式I的化合物，加入到反应中的催化剂的摩尔量范围是001到05。10根据。
4、权利要求1所述的方法，其中反应在大气压下10到25的温度下进行。权利要求书CN104203930A1/4页3合成4甲基噁唑5甲酰胺的方法发明领域0001本发明涉及合成4甲基噁唑5甲酰胺的新方法，该物质是合成吡哆醇维他命B6的有价值的中间体。0002发明背景0003已知几种制备吡哆醇的方法。这些最重要的方法的综述可以在，例如，乌尔曼化工百科全书ULLMANNSENCYCLOPEDIAOFINDUSTRIALCHEMISTRY，第五版，1996，VOLA27，P533537中查到。为了工业合成吡哆醇，现在几乎仅使用KONDRATYEVA，GY，KHIMNAUKAPROMST2，6661957的方法。
5、，该方法通过噁唑和顺丁烯二酸或其衍生物进行DIELSALDER反应获得吡啶环。合成途径中尤其优选的噁唑是5氰基4甲基噁唑OXN。0004US5910594描述了通过脱水制造5氰基4低级烷基噁唑的方法，其中在非质子有机溶剂中，在胺存在条件下，5氨基甲酰4低级烷基噁唑与四氯化硅反应。根据US5502212公开，利用N，N，双取代甲酰胺和氰尿酰氯在极性非质子有机溶剂中，OXA脱水形成相应的OXN。理论上，从相应的OXA中得到的OXN的产率是994。0005然而遗憾的是，没有OXA制备方法的公开。虽然上述的乌尔曼化工百科全书第533页提到4甲基噁唑5羧酸乙酯转化成OXA，但是没有给出任何反应条件，包括。
6、产量和纯度。0006本发明的目的是找到在对于工业合成具有吸引力的条件下高产量制备OXA的方法。发明内容0007本发明发现4甲基噁唑5羧酸酯通过与高浓度的氨水反应，能高产量90和甚至更高转化成OXA。0008因此，本发明提供了合成4甲基噁唑5甲酰胺OXA的方法，包括使结构式I的化合物与高浓度氨水反应00090010其中R1是H或C110烷基。0011发明详述0012在本发明中用到的“C110烷基”是指支链的或非支链的、环状或非环状的、饱和的包含110个碳原子的烷基。优选地，“C110烷基”是C14烷基，包括但是不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优。
7、选的是“C110烷基”为甲基或者乙基。0013本发明提供了合成4甲基噁唑5甲酰胺OXA的方法，包括使结构式I的说明书CN104203930A2/4页4化合物与高浓度氨水反应00140015其中R1是H或C110烷基。0016反应中用到的高浓度的氨水可以是氨的水溶液，浓度最少15WT，优选的最少是28WT，更优选的是最少30WT，最优选的是最少31WT、32WT、33WT、34WT、35WT、36WT、37WT、38WT、39WT、40WT、42WT、45WT、48WT、50WT、52WT或55WT。在该方法的一个实施例中，反应中用到的氨水的浓度在28WT到50WT之间，更优选的在30WT到45。
8、WT之间，进一步更加优选的在30WT到40WT之间。0017反应中用到的氨水的量不是关键的，可以在一个宽的范围内变化。优选地，氨水用量是相对于每1MOL结构式I的化合物，氨的量的范围在1MOL到10MOL之间，更优选的范围在2MOL到8MOL之间，最优选的范围在5MOL到8MOL之间。0018优选的是，反应在催化剂存在的条件下进行，其中催化剂选自铵盐、季铵盐和碱金属磷酸盐组成的组。0019铵盐的例子是结构式为NH4X的那些盐，其中X是无机酸阴离子，例如盐酸、硫酸、磷酸或者是本领域技术人员熟知的强有机酸，例如，羧酸单，双，三，多元的，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸。0020作为催化剂的季铵盐的。
9、结构式由NR13R2X表示，其中R1是C1C10烷基，R2是氢或者C1C10烷基，X是上述的无机酸或者有机酸的阴离子。0021碱金属磷酸盐可以是一元的，二元的，三元的MEH2PO4，ME2HPO4，ME3PO4，金属优选钠或钾。0022反应中用到的催化剂优选的是卤化铵，最优选的催化剂是氯化铵。0023反应中催化剂的量不是关键的，可以在一个宽的范围内变化。相对于结构式I的化合物，优选地催化剂的摩尔量最少是001到005，更优选的范围是0025到02。0024该反应可以在对于氨水中的反应典型的且本领域的技术人员熟知的压力和温度条件下方便地进行。优选地，在大气压下，在10到25的温度下，更优选的20。
10、温度下进行反应。0025可选的是，该反应可以在溶剂中进行。溶剂可以是本领域已知的任何溶剂，包括但是不仅限于醇如甲醇、乙醇、异丙醇和它们的混合物。0026可选的是，反应可以在惰性气体中进行，例如氮气、氩气或者它们的混合物。反应可以在少于20小时内完成，通常是5到15个小时。反应后，可以通过结晶很容易将产生的OXA从反应混合物中分离出。分离出的OXA可选地在进一步纯化后能够按照本领域熟知的方法转化成吡哆醇和吡哆醇的加成盐。0027作为这个反应的原材料，结构式I的化合物可以通过本领域熟知的方法得到，比如在专利出版物US3538110、IN177708、US4026901和US2009143346中描。
11、述的方法。0028本发明的方法非常简单，其优点是产率高高达97，反应时间短大约10小说明书CN104203930A3/4页5时，生成的OXA从反应混合物中结晶出来的时间短大约2小时。0029以下实施例进一步描述了本发明。这些实施不意图以任何方式限制本发明。实施例0030实施例1使用25氨水制备OXA0031向1000ML不锈钢高压釜中，加入15515G4甲基噁唑5甲酸乙基酯OXE10MOL和340G氨溶液5MOL，25水溶液并且在20搅拌11H。产物OXA在反应中沉淀。将悬浮液降温到16，搅拌7H得到123G灰白色到淡黄色的结晶，纯度是96412GC，产率是9417。0032实施例2使用30氨。
12、水制备OXA0033向1000ML不锈钢高压釜中，加入15515GOXE10MOL和382G氨溶液67MOL，30水溶液并且在20搅拌12H。产物OXA在反应中沉淀。将悬浮液降温到16，搅拌15MIN得到1237G灰白色到淡黄色的结晶，纯度是96507GC，产率是94712。0034实施例3使用35氨水制备OXA0035向1000ML不锈钢高压釜中，加入15515GOXE10MOL和365G氨溶液75MOL，35水溶液并且在20搅拌12H。产物OXA在反应中沉淀。将悬浮液降温到16，搅拌30MIN得到1221G灰白色到淡黄色的结晶，纯度是98207GC，产率是95112。0036实施例4使用4。
13、5氨水制备OXA0037向1000ML不锈钢高压釜中，加入15515GOXE10MOL和337G氨溶液10MOL，45水溶液并且在20搅拌10H。产物OXA在反应中沉淀。将悬浮液降温到16，搅拌7H得到1261G灰白色到淡黄色的结晶，纯度是9722GC，产率是97225。0038实施例5使用55氨水制备OXA0039向250ML不锈钢高压釜中，加入388GOXE025MOL和964G氨溶液312MOL，55水溶液并且在20搅拌10H。产物OXA在反应中沉淀。将悬浮液降温到16，搅拌7H得到313G灰白色到淡黄色的结晶，纯度是9831GC，产率是97615。0040实施例6使用35氨水以纯化的O。
14、XE开始在乙醇中制备OXA0041向500ML配备搅拌器、压力控制器、温度控制器的不锈钢高压釜中，将173G氨100，1020MMOL在20MIN内500RPM搅拌下加入到219GOXE963，136MMOL、311G水1728MMOL和208G乙醇999，357MMOL的混合物中。在加入反应物的过程中内部温度保持在5。将反应混合物加热到30，内部温度在90BARS下保持在3020H。将反应混合物降温到20搅拌300RPM10H。过滤结晶物并在50、20MBAR下干燥过夜。母液低压蒸发15MBAR，50，残余物在50、20MBAR下干燥。得到172G纯度是9871HNMR的OXA。基于OXE的。
15、粗产率是876，选择性是879。分离产率是74。0042实施例7使用35氨水以粗OXE开始在乙醇中制备OXA0043向500ML配备搅拌器、压力控制器、温度控制器的不锈钢高压釜中，将173G氨100，1020MMOL在20MIN内500RPM搅拌下加入到240GOXE878，136MMOL、311G水1728MMOL和208G乙醇999，357MMOL的混合物中。在加入反应物的过程中内部说明书CN104203930A4/4页6温度保持在5。将反应混合物加热到30，内部温度在90BARS下保持在3020H。将反应混合物降温到20搅拌300RPM10H。过滤结晶物并在50、20MBAR下干燥过夜。。
16、母液低压蒸发15MBAR，50，残余物在50、20MBAR下干燥。得到172G纯度是9991HNMR的OXA。基于OXE的粗产率是923，选择性是925。分离产率是682。0044实施例8以纯化的OXE开始，在氨水和乙醇的混合物中经氯化铵催化制备OXA0045向500ML配备搅拌器、压力控制器、温度控制器的不锈钢高压釜中，将173G氨100，1020MMOL在20MIN内500RPM搅拌下加入到219GOXE963，136MMOL、04G氯化铵7MMOL，995、311G水1728MMOL和208G乙醇999，357MMOL的混合物中。在加入反应物的过程中内部温度保持在5。将反应混合物加热到3。
17、0，内部温度在90BARS下保持在3020H。将反应混合物降温到20搅拌300RPM10H。过滤结晶物并在50、20MBAR下干燥过夜。母液低压蒸发15MBAR，50，残余物在50、20MBAR下干燥。得到172G纯度是9891HNMR的OXA。基于OXE的粗产率是942，选择性是983。分离产率是874。0046实施例9以纯化的OXE开始，在氨水和乙醇的混合物中经氯化铵催化制备OXA0047向500ML配备搅拌器、压力控制器、温度控制器的不锈钢高压釜中，将173G氨100，1020MMOL在20MIN内500RPM搅拌下加入到219GOXE963，136MMOL、07G氯化铵995，14MMOL、311G水1728MMOL和208G乙醇999，357MMOL的混合物中。在加入反应物的过程中内部温度保持在5。将反应混合物加热到30，内部温度在90BARS下保持在3020H。将反应混合物降温到20搅拌300RPM10H。过滤结晶物并在50、20MBAR下干燥过夜。母液低压蒸发15MBAR，50，残余物在50、20MBAR下干燥。得到172G纯度是9991HNMR的OXA。基于OXE的粗产率是966，选择性是977。分离产率是854。说明书CN104203930A。