制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201380016840.0

申请日:

2013.05.02

公开号:

CN104203929A

公开日:

2014.12.10

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 263/34申请日:20130502|||公开

IPC分类号:

C07D263/34; C07C59/215

主分类号:

C07D263/34

申请人:

帝斯曼知识产权资产管理有限公司

发明人:

弗兰克·艾瑟利

地址:

荷兰海尔伦

优先权:

2012.05.03 EP 12166591.3

专利代理机构:

北京东方亿思知识产权代理有限责任公司 11258

代理人:

肖善强

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内容摘要

本发明涉及制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法,该物质是吡哆醇(维他命B6)合成的有价值的中间体。本发明也涉及到用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新的中间体及其制备方法。

权利要求书

1.  结构式(I)的化合物:

其中R1和R2各自是H或C1-10烷基。

2.
  根据权利要求1所述的化合物,其中R2是H。

3.
  根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1是C1-C4烷基。

4.
  根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物,其中R1是甲基或乙基。

5.
  结构式(II)的化合物的制备方法,其包括使结构式(I)的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应。

其中R1和R2各自是H或C1-C10烷基。

6.
  根据权利要求5所述的方法,其中结构式(II)的化合物是4-甲基噁唑-5-甲酸甲酯,或4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯。

7.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中酸催化剂是无机酸,有机酸或酸性离子交换树脂。

8.
  根据权利要求7所述的方法,其中酸催化剂是高沸点酸例如H2SO4或H3PO4

9.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中基于结构式(I)的化合物,反应中酸催化剂使用的量范围是1摩尔%到10摩尔%,并且优选的是范围是3摩尔%到8摩尔%。

10.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(I)的化合物,加入到反应中的甲酰胺的量的范围是1.0摩尔到20摩尔,优选的是1.0摩尔到10摩尔,并且最优选的是1.0摩尔到2.0摩尔。

11.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中反应分批,半分批或连续进行。

12.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中反应在大气压或低压下,在温度100℃到200℃之间进行,并且最优选的是温度120℃到140℃之间进行。

13.
  根据权利要求5或6所述的方法,其中在整个反应过程中产生的羧酸和水从反应混合物中去除。

14.
  根据权利要求5-13任意一项所述的方法,其中反应在没有溶剂条件下进行。

15.
  结构式(I)的化合物的制备方法,包含使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在极性溶剂中反应,

其中:
每一个R1和R2各自是H或C1-C10烷基;
X是卤素;并且
Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。

16.
  根据权利要求15所述的方法,其中结构式(III)的化合物是2-氯-乙酰乙酸甲酯,或2-氯-乙酰乙酸乙酯。

17.
  根据权利要求15所述的方法,其中结构式(IV)的化合物是甲酸钠或乙酸钠。

18.
  根据权利要求15-17任意一项所述的方法,其中极性溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。

19.
  根据权利要求15-17任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(III)的化合物,加入到反应中的溶剂的量最少是1摩尔。

20.
  根据权利要求15-17任意一项所述的方法,其中反应在回流温度下进行。

21.
  根据权利要求15-17任意一项所述的方法,其中反应在低压下在50℃到120℃的回流温度下进行,并且更优选的是温度在70℃到100℃。

22.
  根据权利要求15-17任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(III)的化合物,结构式(IV)的化合物加入到反应的量的范围是0.8摩尔到2.0摩尔,优选的量的范围是0.9摩尔到1.5摩尔,并且更优选的量的范围是1.0摩尔到1.1摩尔。

23.
  根据权利要求15-22任意一项所述的方法,其中加入额外的羧酸到反应中。

24.
  根据权利要求23所述的方法,其中额外的羧酸是结构式是R2COOH的酸,包括但是不限于甲酸和乙酸。

25.
  根据权利要求23或24所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(III)的化合物,加入到反应中额外的羧酸的量的范围是0.05到1.5摩尔,优选的范围是0.1到0.6摩尔。

26.
  根据权利要求15-25任意一项所述的方法,其中反应在结构式(IV)的化合物在溶剂中的悬浮液中以分批程序进行或通过加入结构式(III)的化合物以半分批程序进行。

27.
  结构式(I)的化合物的制备方法,包含使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在溶剂中,相转移催化剂(PTC)存在下反应,

其中:
每一个R1和R2各自是H或C1-C10烷基;
X是卤素;并且
Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。

28.
  根据权利要求27所述的方法,其中溶剂是非极性溶剂例如甲苯,己烷,环己烷,甲基环己烷,庚烷或它们的混合物。

29.
  根据权利要求27所述的方法,其中PTC是季铵盐、季鏻盐、聚乙二醇、或冠醚。

30.
  根据权利要求29所述的方法,其中PTC是氯化季铵或溴化季铵。

31.
  根据权利要求29所述的方法,其中PTC选自三辛基甲基氯化铵或三(C8-C10烷基)-甲基氯化铵,十二烷基-三甲基氯化铵或十六烷基-三甲基氯化铵,和苄基三丁基氯化铵组成的组。

32.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,其中反应在回流温度下进行。

33.
  根据权利要求31所述的方法,其中反应在低压下温度50℃到100℃进行。

34.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(III)的化合物,结构式(IV)的化合物加入到反应的量的范围是0.5摩尔到1.5摩尔,优选的量的范围是1.0摩尔到1.5摩尔。

35.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,基于结构式(III)的化合物,其中反应中用到的PTC的量是0.1摩尔%到10摩尔%。

36.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,其中加入0.5摩尔到0.9摩尔结构式(IV)的化合物和0.1摩尔%到1.0摩尔%的PTC。

37.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式(III)的化合物,加入反应的溶剂的量最少是1摩尔。

38.
  根据权利要求27-31任意一项所述的方法,其中该方法可以从结构式(IV)的化合物在溶剂中的悬浮液的制备开始。

39.
  根据权利要求38所述的方法,其中通过将结构式(IV)的化合物或结构式(IV)的化合物的制备溶液加入到溶剂中来制备悬浮液。

40.
  根据权利要求38或39所述的方法,其中在悬浮液加入反应前,要对悬浮液干燥和/或研磨。

41.
  根据权利要求40所述的方法,其中在加入PTC之后,要对悬浮液干 燥和/或研磨。

42.
  根据权利要求27-41任意一项所述的方法,其中反应通过加入结构式(III)的化合物到溶剂/结构式(IV)的化合物/PTC混合物,通过加入PTC到结构式(III)的化合物/溶剂/结构式(IV)的化合物的混合物或通过加入结构式(IV)的化合物/溶剂悬浮液到结构式(III)的化合物/PTC/溶剂混合物,以全分批模式或半分批模式进行。

说明书

制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法
发明领域
本发明涉及制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法,4-甲基噁唑-5-羧酸酯是吡哆醇(维他命B6)合成的有价值的中间体。本发明也涉及到用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新的中间体及其制备方法。
发明背景
已知几种制备吡哆醇的方法。这些最重要的方法的综述可以在例如,乌尔曼化工百科全书(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry),第五版,1996,vol.A 27,p.533-537中查到。为了工业合成吡哆醇,现在几乎仅使用Kondratyeva,G.Y.,Khim.Nauka Promst.2,666(1957)的方法,该方法通过噁唑和顺丁烯二酸或其衍生物进行Diels-Alder反应获得比啶环。合成途径中尤其优选的噁唑是5-氰基-4-甲基-噁唑,它通常是由4-甲基噁唑-5-羧酸酯制备而成的(见专利出版物US 4,772,718和EP 10697)。
专利出版物US 3538110,IN 177708,US 4026901,US2009143346等公开了制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的方法。US 3538110公开了常用的方法,方法包括使2-氯-乙酰乙酸乙酯(EACA)与甲酰胺反应生成4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(OXE),连同额外的甲酸和氯化铵。

然而,这个方法有局限性,因为产率低,不高于65%。此外,该方法有缺点,即昂贵的甲酰胺的高损耗。按化学计量,需要2当量的甲酰胺,在现实方法的工艺条件下可以加到3当量或更多。
因此,仍然存在新的制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯方法的需要。
发明内容
本发明提供了制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯的新方法,该方法具有高于80%的高产量,并且由于甲酰胺低消耗而成本较低。
本发明的第一个方面提供了一个新的结构式(I)的化合物中间体,它可以用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯:

其中每个R1和R2独立地是H或C1-C10烷基。
本发明的第二个方面提供了一种制备由结构式(II)的化合物表示的4-甲基噁唑-5-羧酸酯的方法,包括使结构式(I)的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应,

其中R1和R2如上述定义。
本发明的第三个方面提供了一种制备结构式(I)的化合物的方法,包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在极性溶剂中反应,

其中:
R1和R2如上述定义;
X是卤素;并且
Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。
本发明的第四个方面提供了另一种制备结构式(I)的化合物的方法,包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在相转移催化剂(PTC)存在下在溶剂中反应,

其中R1,R2,X和Y如上述定义。
发明详述
在本发明中用到的“C1-10烷基”是指支链的或非支链的,环状的或非环状的,包含1-10个碳原子的饱和烷基。优选的,“C1-10烷基”是C1-4烷基,包括但是不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优选的是“C1-10烷基”是甲基或乙基。
本发明中用到的术语“卤”或“卤素”是指包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素,优选的是指Cl或Br。
本发明中用到的术语“碱金属元素”是指周期表中除氢之外的第一族元素,包含锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr)。根据本发明,术语“碱金属元素”优选的是指Na或K。
本发明中用到的术语“碱土金属元素”是指周期表中第二族元素,包含铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra)。根据本发明,术语“碱土金属元素”优选的是指Mg或Ca。
本发明的第一个方面提供了新的结构式(I)的化合物:

其中每个R1和R2独立地是H或C1-C10烷基。
优选的R1是H或C1-C10烷基,并且R2是H。在一个实施方式中,R1是C1-C4烷基,并且R2是C1-C4烷基。在另一个实施方式中,R1是C1-C4烷基,并且R2是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一个实施方式中,R1是甲基或乙基;并且R2是H。
在优选的实施方式中,结构式(I)的化合物是2-甲酰氧基-3-氧代-丁酸甲酯,或2-甲酰氧基-3-氧代-丁酸乙酯(FOXE)。在最优选的实施方式中,结构式(I)的化合物是FOXE。
结构式(I)的化合物可以用于制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯,它是吡哆醇合成的一个重要中间体。
因此,本发明的第二个方面提供了制备由结构式(II)的化合物表示的4-甲基噁唑-5-羧酸酯的方法,包括使结构式(I)的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应,

其中R1和R2如上述定义。
在上述方法的一实施方式中,结构式(II)的化合物是4-甲基噁唑-5-甲酸甲酯,或4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(OXE)。
反应中用到的酸催化剂可以是任何无机酸或有机酸,优选高沸点酸例如H2SO4或H3PO4,或酸性离子交换树脂。反应中用到的最优选的酸催化剂是H2SO4
甲酰胺可以以任意量加入反应。相对于每1mol结构式(I)的化合物,优选的是,加入反应的甲酰胺的量范围在1.0mol到20mol,更优选的是,保持在1.0mol到10mol,最优选的是在1.0mol到2.0mol。基于结构式(I)的化合物,反应中酸催化剂的量可以在1mole%到10mol%,优选的范围是3mole%到8mol%。
反应可以分批、半分批、或连续进行。优选的,在整个反应过程中将羧酸和水从反应混合物中去除。例如,通过蒸馏,如精馏去除羧酸和水。
该反应可以在适合反应的压力和温度条件下方便地进行。优选的是,反应在大气压下或低压下,在温度在100℃到200℃进行,最优选的温度是120℃到140℃。
可选的是,反应可以在惰性气体中进行,例如氮气、氩气或者它们的混合物。本领域中已知的任何方法,如气相色谱法,可以用于监测反应的进程。反应后得到的结构式(II)的化合物可以直接用于合成吡哆醇或通过本领域已知的简单的直接方法,如过滤、蒸馏、分馏或它们的组合,从反应中分离出来。剩余的甲酰胺可以循环回反应中,如下文所述,得到的羧酸可以转化为它的金属盐然后用于制备结构式(I)的化合物。
优选的是,反应在没有溶剂的条件下进行。在这种情况下,反应中需要的甲酰胺的消耗量可以减少到1.3当量,可以避免甲酰胺复杂的分离和再循环。此外,如上文所述,羧酸和水作为反应的副产物可以容易地从结构式(II)的化合物去除,例如,通过蒸馏,然后再循环回收。因此,反应随后的后处理极简单并且反应是经济高效的。
作为这个反应的原材料,甲酰胺可以在市场上买到,或用本领域已知的任何方法制成,并且结构式(I)的化合物可以通过下文所述的方法从2-卤-乙酰乙酸酯制备。
本发明的第三个方面提供了一种从2-卤-乙酰乙酸酯制备结构式(I)的化合物的方法。尤其是本发明提供了一种方法制备结构式(I)的化合物,包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在极性溶剂中反应,

其中:
R1和R2如上述定义;
X是卤素;并且
Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。
在反应的一个实施方式中,结构式(III)的化合物是2-氯-乙酰乙酸甲酯,或2-氯-乙酰乙酸乙酯(EACA),并且结构式(IV)的化合物是甲酸钠或乙酸钠。
反应用到的极性溶剂的例子包括但是不限于二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。反应优选的溶剂是DMF。相对于每1mol结构式(III)的化合物,加入到反应中的溶剂的量最少可以是1mol。
反应可以在回流温度下进行。例如,在大气压下,用DMF作极性溶剂时反应在153℃下进行或用正甲基吡咯烷酮作极性溶剂时反应在205℃下进行。反应也可以在低回流温度低压下进行。优选的是,反应在低压下,回流温度在50℃到120℃进行,更优选的是回流温度在70℃到100℃。
相对于每1mol结构式(III)的化合物,结构式(IV)的化合物可以以0.8mol到2.0mol的范围加入反应中,优选的量的范围在0.9mol到1.5mol,更优选的量的范围在1.0mol到1.1mol。
可选的是,可以加入额外的羧酸来增强反应。羧酸的例子是R2COOH(其中R2如上文所定义)结构式的酸,包含但不限于甲酸和乙酸。相对于每1mol结构式(III)的化合物,优选的额外的羧酸加入反应的范围是0.05mol到1.5mol,更优选的范围是0.1mol到0.6mol。
可选的是,反应可以在惰性气体中进行,例如氮气、氩气或者它们的混合物。该反应可以在结构式(IV)的化合物在溶剂中的悬浮液中分批处理进行,或利用结构式(III)的化合物的加入以半分批处理进行。在反应过程中,可以将部分溶剂连同低沸点物一起去除,例如通过精馏,以便达到结构式(III)的化合物高选择性的完全的转化。
本领域中已知的任何方法,如气相色谱法,可以用于监测反应的进程。反应后,得到的金属盐可以通过例如过滤除掉,并且然后溶剂可以蒸馏出去并且再循环回收生成粗制的结构式(I)的化合物。粗产物可以进一步提纯或者直接用来制备结构式(II)的化合物。
本发明的第四个方面提供了另一种制备结构式(I)的化合物的方法,包括使结构式(III)的化合物与结构式(IV)的化合物在相转移催化剂 (PTC)存在下在溶剂中反应,

其中R1和R2,X和Y如上述定义。
反应中用到的溶剂包括但是不限于非极性溶剂例如甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷和它们的混合物。该反应最优选的溶剂是甲苯。
反应中用到的PTC可以是任何季铵盐,尤其是带有一个或多个非极性烷基链或苄基残基的季铵盐;季鏻盐;聚乙二醇;或冠醚。反应中用到的PTC优选的是氯化季铵或溴化季铵。反应中用到的PTC最优选的是三辛基或三(C8-C10烷基)-甲基氯化铵,十二烷基-三甲基氯化铵或十六烷基-三甲基氯化铵,或苄基三丁基氯化铵。
反应可以在回流温度下进行。例如,反应在大气压力下,在高于110℃下进行。反应也可以低压下在较低的温度下进行。优选的是,反应在200mbar到500mbar之间的压力下,温度50℃到100℃之间进行。
结构式(IV)的化合物可以以任何量加入到反应中。相对于每1mol结构式(III)的化合物,优选的是,结构式(IV)的化合物可以以0.5mol到1.5mol的量加入到反应中,更优选的是以1.0mol到1.5mol的量加入。基于结构式(III)的化合物,反应中用到的PTC的量可以在0.1mole%和10mole%之间变化。在该方法的一个实施方式中,用到0.5mol到0.9mol的结构式(IV)的化合物,和0.1mole%到1.0mole%的PTC。
对于每1mol结构式(III)的化合物,溶剂例如甲苯的量可以最少是1mol,而不影响反应的选择率。
该方法可以从制备结构式(IV)的化合物在溶剂例如甲苯中的悬浮液开始。悬浮液可以通过仅将市场上购买到的结构式(IV)的化合物如甲酸钠加入到溶剂中制备或通过将结构式(IV)的化合物的制备溶液如来自金属氢氧化物和羧酸溶液加入到溶剂中制备。悬浮液可以直接用于反应,或者在加入反应前被干燥和/或研磨。优选的是,在加入PTC后,干燥和/或研 磨悬浮液。
为了反应,上述的悬浮液可以与PTC和结构式(III)的化合物的起始材料混合。反应可以通过加入结构式(III)的化合物到溶剂/结构式(IV)的化合物/PTC混合物中,通过加入PTC到结构式(III)的化合物/溶剂/结构式(IV)的化合物混合物或通过加入结构式(IV)的化合物/溶剂悬浮液到结构式(III)的化合物/PTC/溶剂混合物中,以全分批模式或半分批模式进行。
优选的是,在结构式(III)的化合物的原材料加入之前,将反应混合物回流,这可以在常压或在低压下实现。加入结构式(III)的化合物之后,反应混合物通过,例如蒸馏,可以保持回流以去除来自反应混合物的不混溶的副产物(例如水,羧酸)。当溶剂可以循环回反应混合物时,可以收集这些副产物。反应混合物回流,直到实现结构式(III)的化合物的理想的转化率。
可选的是,反应在惰性气体氛围中例如氮气或氩气或它们的混合物中进行。任何本领域已知的方法,例如气相色谱,可以用于监测反应的进程。反应之后,得到的金属盐可以通过过滤去除,然后溶剂可以蒸馏出得到粗制的结构式(I)的化合物。为了制备结构式(II)的化合物,粗产物可以进一步纯化,例如通过蒸馏和/或精馏。
结构式(III)的化合物的原材料是本领域已知的,并且能够用任何本领域已知的方法制备,例如在专利出版物US 3538110,IN 177708,US4026901,US2009143346公开的方法。结构式(IV)的化合物的原材料能够容易地用羧酸和金属氢氧化物例如KOH和NaOH制备。
根据本发明从2-卤-乙酰乙酸酯制备4-甲基噁唑-5-羧酸酯具有较高的选择率和高于80%的高产率。此外,该方法也有其他优点,包括:
-甲酰胺使用更少:该方法中,消耗的甲酰胺少于2.0当量,所以本发明的方法经济效益高;
-有机物废物更少:该方法中,产生的羧酸能够循环利用,结果是高产率和高选择性,该方法的反应中产生的有机副产物更少。并且,反应中降解成废物的甲酰胺更少;
-无机盐容易分离:该方法反应中产生的金属盐可以容易地沉淀,所以更少的卤素废物如氯化废物进入到有机废液中;并且
-随后的后处理更少:该方法产生的副产物更少并且用到的溶剂更少,所以随后的后处理非常简单。
以下实施例进一步描述了本发明。这些实施例不意图以任何形式限制本发明。
实施例
实施例1:2-甲酰氧基-3-氧代-丁酸乙酯(FOXE)的制备
1710.9g DMF(98%,22.94mole,8.43当量),65.2g甲酸(99%,1.40mole,0.52当量)和203.5g甲酸钠(98%,2.932mole,1.08当量),加入到具有30mm×30cm Kerapak柱的3L-搅拌反应容器。混合物在70mbar和105℃夹套温度下,通过蒸馏干燥。在10min内加入473.2g EACA(94.7%,2.72mole,1.0当量)。反应混合物在65mbar和85℃下反应4h,同时蒸馏出DMF/低沸点物。冷却到24℃之后,过滤反应悬浮液得到1911.8g滤出液。用316.1g DMF洗涤滤饼。洗涤液与滤出液结合。2272.0g的洗涤液和滤出液的合并物用于分批蒸馏来除去溶剂。剩余的悬浮液经过过滤得到441.1g FOXE粗产物滤出液。
FOXE的总产率:88.8%
EACA转化率:100.0%
FOXE选择率:88.8%
实施例2:用三辛基-甲基氯化铵催化剂制备FOXE
在实验室球磨机中,53.0g甲酸钠(99%,0.772mole,1.07当量)悬浮在180.2g甲苯中(99%,1.936mole,2.69当量)。悬浮液以200rpm研磨45min。然后用Dean-Stark-分离器(Dean-Stark-Trap)将研磨的悬浮液转移到具有搅拌棒的反应容器中。用250.8g甲苯(99%,2.694mole, 3.74当量)洗涤球磨机,并且洗涤液也加入到反应容器中。4.5g三辛基-甲基氯化铵(70%,0.007mole,0.01当量)加入到反应容器中的悬浮液中。反应容器的压力设定到p=361mbar,并且加热到回流温度(81℃)。悬浮液共沸干燥,然后在13min内,向搅动的悬浮液加入129.1g EACA(91.7%,0.719mole,1.00当量)。反应混合物回流6h,在Dean-Stark-分离器中分离下层。6h后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器(nutsch filter)过滤。用103.7g甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起,得到586.8g FOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。
EACA转化率:93.0%
FOXE选择率:91.4%
FOXE产率:85.0%
实施例3:用苄基-3-正丁基氯化铵催化剂制备FOXE
在带有搅拌棒和Dean-Stark分离器的反应容器中,13.0g甲酸钠(99%,0.190mole,1.08当量)在105.9g甲苯(99%,1.138mole,6.45当量)中悬浮。2.9g苄基-3-正丁基氯化铵(98%,0.009mole,0.05当量)加入到反应容器的悬浮液中。反应容器的压力设定到p=361mbar,并且加热到回流温度(81℃)。悬浮液共沸干燥,然后在13min内,向搅动的悬浮液加入31.6g EACA(91.7%,0.719mole,1.00当量)。反应混合物回流6h,在Dean-Stark-分离器中分离下层。6h后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用51.2g甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起得到175.8g FOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。
EACA转化率:99.0%
FOXE选择率:77.6%
FOXE产率:76.8%
实施例4:用十六烷基三甲基氯化铵催化剂制备FOXE
在带有搅拌棒和Dean-Stark分离器的反应容器中,13.1g甲酸钠(99%,0.190mole,1.08当量)在106.0g甲苯(99%,1.139mole,6.44当量)中悬浮。3.0g十六烷基三甲基氯化铵(96%,0.009mole,0.05当量)加入到反应容器的悬浮液中。反应容器的压力设定到p=361mbar,并且加热到回流温度(81℃)。悬浮液共沸干燥,然后在15min内,向搅动的悬浮液加入31.6g EACA(91.7%,0.719mole,1.00当量)。反应混合物回流6h,在Dean-Stark-分离器中分离下层。6h后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用53.8g甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液结合在一起,得到174.5g FOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。
EACA转化率:98.4%
FOXE选择率:77.8%
FOXE产率:76.5%
实施例5:甲酸钠的合成及然后用十二烷基三甲基氯化铵催化剂制备FOXE
将271.8g NaOH水溶液(28%,1.903mole),91.9g甲酸(99%,1.977mole)和55.4g甲酸钠(98%,0.798mole)加入到带有搅拌棒和Dean-Stark分离器的反应容器中。还向甲酸钠水溶液中加入336.0g甲苯和0.7g十二烷基三甲基氯化铵(35%水溶液,等于大约反应后来需要全部量的10%)。压力设定到p=120mbar,并且容器的夹套温度设定到120℃。在6h共沸去除水期间,得到甲酸钠在甲苯中的悬浮液。
在实验室球磨机中,加入包含85.1g甲酸钠(99%,1.239mole,0.70当量)和164.0g甲苯(99%,1.762mole,1.00当量)的249.2g甲酸钠/甲苯悬浮液(来自上述的制备)。悬浮液在200rpm下研磨45min。然后将研磨悬浮液转移到带有搅拌棒和Dean-Stark-分离器的反应容器中。用166.0g 甲苯(99%,1.784mole,1.01当量)洗涤球磨机并且洗涤液也加入到反应容器中。7.9g十二烷基三甲基氯化铵(35%水溶液,0.011mole,0.059当量)加入到反应容器中的悬浮液中。反应容器的压力设定为p=430mbar并且加热回流(83℃)。悬浮液共沸干燥,然后在15min内向搅拌的悬浮液加入300.0g EACA(97.1%,1.770mole,1.00当量)。反应混合物92℃下回流5h,在Dean-Stark-分离器中分离下层。这5h后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用138.0g甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起,得到714.8g FOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。
EACA转化率:67.0%
FOXE选择率:90.3%
FOXE产率:60.5%
实施例6:EACA的回收
在104℃和p=5mbar下,向具有50cm×30mm Kerapak柱的薄膜式蒸发器连续加入591.9g EACA/FOXE混合物(30.1%EACA,58.3%FOXE)。在柱的顶端,得到155.6g回收利用的EACA(EACA 85.6%)蒸馏物并在冷却槽中收集到11.1g低沸点物。剩余得到373.2g粗FOXE产物(FOXE 87.6%)。实验后还收集到48.7g滞留物(hold-up)。
EACA产率(馏出物,冷却槽+滞留物):94.5%
FOXE产率(剩余粗产物+滞留物):98.5%
粗FOXE产物能够直接用于下一步。
实施例7:4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(OXE)的制备
向具有30cm×30mm Kerapak柱的500mL-搅拌反应容器加入150.2g甲酰胺(98%,3.267mole,1.60当量)和13.4g硫酸(98%,0.135mole,0.07当量)。混合物在p=65mbar加热到内部温度=120℃。然后5 h内加入400.2g粗FOXE(88.6%,2.036mole,1.00当量)。在加FOXE的过程中,HCOOH/水混合物从反应混合物中蒸馏出来。加完FOXE之后,进一步蒸馏HCOOH/水完成反应。加完FOXE之后,额外反应和蒸馏1.5h之后,就是这种情况。整个反应过程中,蒸馏出总量是100.8g HCOOH/水混合物(HCOOH 56.7%,水37.7%)。剩余得到407.0g带有硫酸铵沉淀物的粗OXE。通过真空吸滤器过滤400.5g带有硫酸铵沉淀物的粗OXE,得到6.0g滤饼和作为滤出液的391.5g粗OXE(OXE 68.7%)。
滤出液产率:86.5%
用乙醇洗涤反应设备得到额外的5.4%产率。
总产率:91.9%
每次用11.0g粗FOXE洗涤滤饼两次。洗涤后得到4.8g不含OXE的滤饼和24.2g滤出液(FOXE 76.9%,OXE 2.0%)。滤出液能回收利用。
节省OXE产率:0.6%
从FOXE得到OXE总产率:92.5%
从EACA得到OXE总产率:80.1%
滤饼中剩余的FOXE用18.5g甲苯从4.4g滤饼中洗涤出来。洗涤后,得到3.9g不含FOXE的滤饼。
18.8g滤出液(FOXE 8.6%)能回收利用。
实施例8:进行精馏得到纯化的OXE
在110℃和p=5mbar下,向具有50cm×30mm Kerapak柱的薄膜式蒸发器连续加入380.5g粗OXE。在回流比是0.2的柱的顶端,得到蒸馏物是246.1g OXE(OXE 89.8%)以及在残余物中收集到67.4g高沸点杂质(OXE 0.6%)。实验后还收集到37.4g滞留物。
剩余物损失OXE:0.2%
从EACA纯化的OXE总产率:80.0%。

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1、10申请公布号CN104203929A43申请公布日20141210CN104203929A21申请号201380016840022申请日2013050212166591320120503EPC07D263/34200601C07C59/21520060171申请人帝斯曼知识产权资产管理有限公司地址荷兰海尔伦72发明人弗兰克艾瑟利74专利代理机构北京东方亿思知识产权代理有限责任公司11258代理人肖善强54发明名称制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法57摘要本发明涉及制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法,该物质是吡哆醇维他命B6合成的有价值的中间体。本发明也涉及到用于制备4甲基噁唑5羧酸酯的新的中间体及其。

2、制备方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092686PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0590862013050287PCT国际申请的公布数据WO2013/185976EN2013121951INTCL权利要求书3页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书9页10申请公布号CN104203929ACN104203929A1/3页21结构式I的化合物其中R1和R2各自是H或C110烷基。2根据权利要求1所述的化合物,其中R2是H。3根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1是C1C4烷基。4根据权利要求1至3中任意一项所述的。

3、化合物,其中R1是甲基或乙基。5结构式II的化合物的制备方法,其包括使结构式I的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应。其中R1和R2各自是H或C1C10烷基。6根据权利要求5所述的方法,其中结构式II的化合物是4甲基噁唑5甲酸甲酯,或4甲基噁唑5甲酸乙酯。7根据权利要求5或6所述的方法,其中酸催化剂是无机酸,有机酸或酸性离子交换树脂。8根据权利要求7所述的方法,其中酸催化剂是高沸点酸例如H2SO4或H3PO4。9根据权利要求5或6所述的方法,其中基于结构式I的化合物,反应中酸催化剂使用的量范围是1摩尔到10摩尔,并且优选的是范围是3摩尔到8摩尔。10根据权利要求5或6所述的方法,其中相对每1摩尔。

4、结构式I的化合物,加入到反应中的甲酰胺的量的范围是10摩尔到20摩尔,优选的是10摩尔到10摩尔,并且最优选的是10摩尔到20摩尔。11根据权利要求5或6所述的方法,其中反应分批,半分批或连续进行。12根据权利要求5或6所述的方法,其中反应在大气压或低压下,在温度100到200之间进行,并且最优选的是温度120到140之间进行。13根据权利要求5或6所述的方法,其中在整个反应过程中产生的羧酸和水从反应混合物中去除。14根据权利要求513任意一项所述的方法,其中反应在没有溶剂条件下进行。15结构式I的化合物的制备方法,包含使结构式III的化合物与结构式IV的化合物在极性溶剂中反应,权利要求书CN。

5、104203929A2/3页3其中每一个R1和R2各自是H或C1C10烷基;X是卤素;并且Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。16根据权利要求15所述的方法,其中结构式III的化合物是2氯乙酰乙酸甲酯,或2氯乙酰乙酸乙酯。17根据权利要求15所述的方法,其中结构式IV的化合物是甲酸钠或乙酸钠。18根据权利要求1517任意一项所述的方法,其中极性溶剂是二甲基甲酰胺DMF和N甲基吡咯烷酮或它们的混合物。19根据权利要求1517任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式III的化合物,加入到反应中的溶剂的量最少是1摩尔。20根据权利要求1517任意一项所述的方法,其中反应在回流温度下进行。21根据权利。

6、要求1517任意一项所述的方法,其中反应在低压下在50到120的回流温度下进行,并且更优选的是温度在70到100。22根据权利要求1517任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式III的化合物,结构式IV的化合物加入到反应的量的范围是08摩尔到20摩尔,优选的量的范围是09摩尔到15摩尔,并且更优选的量的范围是10摩尔到11摩尔。23根据权利要求1522任意一项所述的方法,其中加入额外的羧酸到反应中。24根据权利要求23所述的方法,其中额外的羧酸是结构式是R2COOH的酸,包括但是不限于甲酸和乙酸。25根据权利要求23或24所述的方法,其中相对每1摩尔结构式III的化合物,加入到反应中额外的。

7、羧酸的量的范围是005到15摩尔,优选的范围是01到06摩尔。26根据权利要求1525任意一项所述的方法,其中反应在结构式IV的化合物在溶剂中的悬浮液中以分批程序进行或通过加入结构式III的化合物以半分批程序进行。27结构式I的化合物的制备方法,包含使结构式III的化合物与结构式IV的化合物在溶剂中,相转移催化剂PTC存在下反应,其中每一个R1和R2各自是H或C1C10烷基;X是卤素;并且Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。权利要求书CN104203929A3/3页428根据权利要求27所述的方法,其中溶剂是非极性溶剂例如甲苯,己烷,环己烷,甲基环己烷,庚烷或它们的混合物。29根据权利要求27所。

8、述的方法,其中PTC是季铵盐、季鏻盐、聚乙二醇、或冠醚。30根据权利要求29所述的方法,其中PTC是氯化季铵或溴化季铵。31根据权利要求29所述的方法,其中PTC选自三辛基甲基氯化铵或三C8C10烷基甲基氯化铵,十二烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵,和苄基三丁基氯化铵组成的组。32根据权利要求2731任意一项所述的方法,其中反应在回流温度下进行。33根据权利要求31所述的方法,其中反应在低压下温度50到100进行。34根据权利要求2731任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式III的化合物,结构式IV的化合物加入到反应的量的范围是05摩尔到15摩尔,优选的量的范围是10摩尔到15摩尔。

9、。35根据权利要求2731任意一项所述的方法,基于结构式III的化合物,其中反应中用到的PTC的量是01摩尔到10摩尔。36根据权利要求2731任意一项所述的方法,其中加入05摩尔到09摩尔结构式IV的化合物和01摩尔到10摩尔的PTC。37根据权利要求2731任意一项所述的方法,其中相对每1摩尔结构式III的化合物,加入反应的溶剂的量最少是1摩尔。38根据权利要求2731任意一项所述的方法,其中该方法可以从结构式IV的化合物在溶剂中的悬浮液的制备开始。39根据权利要求38所述的方法,其中通过将结构式IV的化合物或结构式IV的化合物的制备溶液加入到溶剂中来制备悬浮液。40根据权利要求38或39。

10、所述的方法,其中在悬浮液加入反应前,要对悬浮液干燥和/或研磨。41根据权利要求40所述的方法,其中在加入PTC之后,要对悬浮液干燥和/或研磨。42根据权利要求2741任意一项所述的方法,其中反应通过加入结构式III的化合物到溶剂/结构式IV的化合物/PTC混合物,通过加入PTC到结构式III的化合物/溶剂/结构式IV的化合物的混合物或通过加入结构式IV的化合物/溶剂悬浮液到结构式III的化合物/PTC/溶剂混合物,以全分批模式或半分批模式进行。权利要求书CN104203929A1/9页5制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法发明领域0001本发明涉及制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法,4甲基噁唑5羧酸酯是。

11、吡哆醇维他命B6合成的有价值的中间体。本发明也涉及到用于制备4甲基噁唑5羧酸酯的新的中间体及其制备方法。0002发明背景0003已知几种制备吡哆醇的方法。这些最重要的方法的综述可以在例如,乌尔曼化工百科全书ULLMANNSENCYCLOPEDIAOFINDUSTRIALCHEMISTRY,第五版,1996,VOLA27,P533537中查到。为了工业合成吡哆醇,现在几乎仅使用KONDRATYEVA,GY,KHIMNAUKAPROMST2,6661957的方法,该方法通过噁唑和顺丁烯二酸或其衍生物进行DIELSALDER反应获得比啶环。合成途径中尤其优选的噁唑是5氰基4甲基噁唑,它通常是由4甲基。

12、噁唑5羧酸酯制备而成的见专利出版物US4,772,718和EP10697。0004专利出版物US3538110,IN177708,US4026901,US2009143346等公开了制备4甲基噁唑5羧酸酯的方法。US3538110公开了常用的方法,方法包括使2氯乙酰乙酸乙酯EACA与甲酰胺反应生成4甲基噁唑5甲酸乙酯OXE,连同额外的甲酸和氯化铵。00050006然而,这个方法有局限性,因为产率低,不高于65。此外,该方法有缺点,即昂贵的甲酰胺的高损耗。按化学计量,需要2当量的甲酰胺,在现实方法的工艺条件下可以加到3当量或更多。0007因此,仍然存在新的制备4甲基噁唑5羧酸酯方法的需要。发明内。

13、容0008本发明提供了制备4甲基噁唑5羧酸酯的新方法,该方法具有高于80的高产量,并且由于甲酰胺低消耗而成本较低。0009本发明的第一个方面提供了一个新的结构式I的化合物中间体,它可以用于制备4甲基噁唑5羧酸酯0010说明书CN104203929A2/9页60011其中每个R1和R2独立地是H或C1C10烷基。0012本发明的第二个方面提供了一种制备由结构式II的化合物表示的4甲基噁唑5羧酸酯的方法,包括使结构式I的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应,00130014其中R1和R2如上述定义。0015本发明的第三个方面提供了一种制备结构式I的化合物的方法,包括使结构式III的化合物与结构式IV。

14、的化合物在极性溶剂中反应,00160017其中0018R1和R2如上述定义;0019X是卤素;并且0020Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。0021本发明的第四个方面提供了另一种制备结构式I的化合物的方法,包括使结构式III的化合物与结构式IV的化合物在相转移催化剂PTC存在下在溶剂中反应,00220023其中R1,R2,X和Y如上述定义。0024发明详述0025在本发明中用到的“C110烷基”是指支链的或非支链的,环状的或非环状的,包含110个碳原子的饱和烷基。优选的,“C110烷基”是C14烷基,包括但是不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基环丙基和环丁基。更优。

15、选的是“C110烷基”是甲基或乙基。0026本发明中用到的术语“卤”或“卤素”是指包含氟F、氯CL、溴BR和碘I的一组元素,优选的是指CL或BR。0027本发明中用到的术语“碱金属元素”是指周期表中除氢之外的第一族元素,包含锂LI、钠NA、钾K、铷RB、铯CS和钫FR。根据本发明,术语“碱金属元素”优选的说明书CN104203929A3/9页7是指NA或K。0028本发明中用到的术语“碱土金属元素”是指周期表中第二族元素,包含铍BE、镁MG、钙CA、锶SR、钡BA和镭RA。根据本发明,术语“碱土金属元素”优选的是指MG或CA。0029本发明的第一个方面提供了新的结构式I的化合物00300031。

16、其中每个R1和R2独立地是H或C1C10烷基。0032优选的R1是H或C1C10烷基,并且R2是H。在一个实施方式中,R1是C1C4烷基,并且R2是C1C4烷基。在另一个实施方式中,R1是C1C4烷基,并且R2是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在另一个实施方式中,R1是甲基或乙基;并且R2是H。0033在优选的实施方式中,结构式I的化合物是2甲酰氧基3氧代丁酸甲酯,或2甲酰氧基3氧代丁酸乙酯FOXE。在最优选的实施方式中,结构式I的化合物是FOXE。0034结构式I的化合物可以用于制备4甲基噁唑5羧酸酯,它是吡哆醇合成的一个重要中间体。0035因此,本发明的第二个方面提供了制备由结构式II的化合。

17、物表示的4甲基噁唑5羧酸酯的方法,包括使结构式I的化合物与甲酰胺在酸催化剂存在下反应,00360037其中R1和R2如上述定义。0038在上述方法的一实施方式中,结构式II的化合物是4甲基噁唑5甲酸甲酯,或4甲基噁唑5甲酸乙酯OXE。0039反应中用到的酸催化剂可以是任何无机酸或有机酸,优选高沸点酸例如H2SO4或H3PO4,或酸性离子交换树脂。反应中用到的最优选的酸催化剂是H2SO4。0040甲酰胺可以以任意量加入反应。相对于每1MOL结构式I的化合物,优选的是,加入反应的甲酰胺的量范围在10MOL到20MOL,更优选的是,保持在10MOL到10MOL,最优选的是在10MOL到20MOL。基。

18、于结构式I的化合物,反应中酸催化剂的量可以在1MOLE到10MOL,优选的范围是3MOLE到8MOL。0041反应可以分批、半分批、或连续进行。优选的,在整个反应过程中将羧酸和水从反应混合物中去除。例如,通过蒸馏,如精馏去除羧酸和水。说明书CN104203929A4/9页80042该反应可以在适合反应的压力和温度条件下方便地进行。优选的是,反应在大气压下或低压下,在温度在100到200进行,最优选的温度是120到140。0043可选的是,反应可以在惰性气体中进行,例如氮气、氩气或者它们的混合物。本领域中已知的任何方法,如气相色谱法,可以用于监测反应的进程。反应后得到的结构式II的化合物可以直接。

19、用于合成吡哆醇或通过本领域已知的简单的直接方法,如过滤、蒸馏、分馏或它们的组合,从反应中分离出来。剩余的甲酰胺可以循环回反应中,如下文所述,得到的羧酸可以转化为它的金属盐然后用于制备结构式I的化合物。0044优选的是,反应在没有溶剂的条件下进行。在这种情况下,反应中需要的甲酰胺的消耗量可以减少到13当量,可以避免甲酰胺复杂的分离和再循环。此外,如上文所述,羧酸和水作为反应的副产物可以容易地从结构式II的化合物去除,例如,通过蒸馏,然后再循环回收。因此,反应随后的后处理极简单并且反应是经济高效的。0045作为这个反应的原材料,甲酰胺可以在市场上买到,或用本领域已知的任何方法制成,并且结构式I的化。

20、合物可以通过下文所述的方法从2卤乙酰乙酸酯制备。0046本发明的第三个方面提供了一种从2卤乙酰乙酸酯制备结构式I的化合物的方法。尤其是本发明提供了一种方法制备结构式I的化合物,包括使结构式III的化合物与结构式IV的化合物在极性溶剂中反应,00470048其中0049R1和R2如上述定义;0050X是卤素;并且0051Y是碱金属元素,碱土金属元素或铵。0052在反应的一个实施方式中,结构式III的化合物是2氯乙酰乙酸甲酯,或2氯乙酰乙酸乙酯EACA,并且结构式IV的化合物是甲酸钠或乙酸钠。0053反应用到的极性溶剂的例子包括但是不限于二甲基甲酰胺DMF和N甲基吡咯烷酮或它们的混合物。反应优选的。

21、溶剂是DMF。相对于每1MOL结构式III的化合物,加入到反应中的溶剂的量最少可以是1MOL。0054反应可以在回流温度下进行。例如,在大气压下,用DMF作极性溶剂时反应在153下进行或用正甲基吡咯烷酮作极性溶剂时反应在205下进行。反应也可以在低回流温度低压下进行。优选的是,反应在低压下,回流温度在50到120进行,更优选的是回流温度在70到100。0055相对于每1MOL结构式III的化合物,结构式IV的化合物可以以08MOL到20MOL的范围加入反应中,优选的量的范围在09MOL到15MOL,更优选的量的范围在10MOL到11MOL。0056可选的是,可以加入额外的羧酸来增强反应。羧酸的。

22、例子是R2COOH其中R2如上文所定义结构式的酸,包含但不限于甲酸和乙酸。相对于每1MOL结构式III的化合物,优说明书CN104203929A5/9页9选的额外的羧酸加入反应的范围是005MOL到15MOL,更优选的范围是01MOL到06MOL。0057可选的是,反应可以在惰性气体中进行,例如氮气、氩气或者它们的混合物。该反应可以在结构式IV的化合物在溶剂中的悬浮液中分批处理进行,或利用结构式III的化合物的加入以半分批处理进行。在反应过程中,可以将部分溶剂连同低沸点物一起去除,例如通过精馏,以便达到结构式III的化合物高选择性的完全的转化。0058本领域中已知的任何方法,如气相色谱法,可以。

23、用于监测反应的进程。反应后,得到的金属盐可以通过例如过滤除掉,并且然后溶剂可以蒸馏出去并且再循环回收生成粗制的结构式I的化合物。粗产物可以进一步提纯或者直接用来制备结构式II的化合物。0059本发明的第四个方面提供了另一种制备结构式I的化合物的方法,包括使结构式III的化合物与结构式IV的化合物在相转移催化剂PTC存在下在溶剂中反应,00600061其中R1和R2,X和Y如上述定义。0062反应中用到的溶剂包括但是不限于非极性溶剂例如甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷和它们的混合物。该反应最优选的溶剂是甲苯。0063反应中用到的PTC可以是任何季铵盐,尤其是带有一个或多个非极性烷基链或苄基残。

24、基的季铵盐;季鏻盐;聚乙二醇;或冠醚。反应中用到的PTC优选的是氯化季铵或溴化季铵。反应中用到的PTC最优选的是三辛基或三C8C10烷基甲基氯化铵,十二烷基三甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵,或苄基三丁基氯化铵。0064反应可以在回流温度下进行。例如,反应在大气压力下,在高于110下进行。反应也可以低压下在较低的温度下进行。优选的是,反应在200MBAR到500MBAR之间的压力下,温度50到100之间进行。0065结构式IV的化合物可以以任何量加入到反应中。相对于每1MOL结构式III的化合物,优选的是,结构式IV的化合物可以以05MOL到15MOL的量加入到反应中,更优选的是以10MOL到。

25、15MOL的量加入。基于结构式III的化合物,反应中用到的PTC的量可以在01MOLE和10MOLE之间变化。在该方法的一个实施方式中,用到05MOL到09MOL的结构式IV的化合物,和01MOLE到10MOLE的PTC。0066对于每1MOL结构式III的化合物,溶剂例如甲苯的量可以最少是1MOL,而不影响反应的选择率。0067该方法可以从制备结构式IV的化合物在溶剂例如甲苯中的悬浮液开始。悬浮液可以通过仅将市场上购买到的结构式IV的化合物如甲酸钠加入到溶剂中制备或通过将结构式IV的化合物的制备溶液如来自金属氢氧化物和羧酸溶液加入到溶剂中制备。悬浮液可以直接用于反应,或者在加入反应前被干燥和。

26、/或研磨。优选的是,在加入PTC后,干燥和/或研磨悬浮液。0068为了反应,上述的悬浮液可以与PTC和结构式III的化合物的起始材料混合。反应可以通过加入结构式III的化合物到溶剂/结构式IV的化合物/PTC混合物中,通说明书CN104203929A6/9页10过加入PTC到结构式III的化合物/溶剂/结构式IV的化合物混合物或通过加入结构式IV的化合物/溶剂悬浮液到结构式III的化合物/PTC/溶剂混合物中,以全分批模式或半分批模式进行。0069优选的是,在结构式III的化合物的原材料加入之前,将反应混合物回流,这可以在常压或在低压下实现。加入结构式III的化合物之后,反应混合物通过,例如蒸。

27、馏,可以保持回流以去除来自反应混合物的不混溶的副产物例如水,羧酸。当溶剂可以循环回反应混合物时,可以收集这些副产物。反应混合物回流,直到实现结构式III的化合物的理想的转化率。0070可选的是,反应在惰性气体氛围中例如氮气或氩气或它们的混合物中进行。任何本领域已知的方法,例如气相色谱,可以用于监测反应的进程。反应之后,得到的金属盐可以通过过滤去除,然后溶剂可以蒸馏出得到粗制的结构式I的化合物。为了制备结构式II的化合物,粗产物可以进一步纯化,例如通过蒸馏和/或精馏。0071结构式III的化合物的原材料是本领域已知的,并且能够用任何本领域已知的方法制备,例如在专利出版物US3538110,IN1。

28、77708,US4026901,US2009143346公开的方法。结构式IV的化合物的原材料能够容易地用羧酸和金属氢氧化物例如KOH和NAOH制备。0072根据本发明从2卤乙酰乙酸酯制备4甲基噁唑5羧酸酯具有较高的选择率和高于80的高产率。此外,该方法也有其他优点,包括0073甲酰胺使用更少该方法中,消耗的甲酰胺少于20当量,所以本发明的方法经济效益高;0074有机物废物更少该方法中,产生的羧酸能够循环利用,结果是高产率和高选择性,该方法的反应中产生的有机副产物更少。并且,反应中降解成废物的甲酰胺更少;0075无机盐容易分离该方法反应中产生的金属盐可以容易地沉淀,所以更少的卤素废物如氯化废物。

29、进入到有机废液中;并且0076随后的后处理更少该方法产生的副产物更少并且用到的溶剂更少,所以随后的后处理非常简单。0077以下实施例进一步描述了本发明。这些实施例不意图以任何形式限制本发明。实施例0078实施例12甲酰氧基3氧代丁酸乙酯FOXE的制备007917109GDMF98,2294MOLE,843当量,652G甲酸99,140MOLE,052当量和2035G甲酸钠98,2932MOLE,108当量,加入到具有30MM30CMKERAPAK柱的3L搅拌反应容器。混合物在70MBAR和105夹套温度下,通过蒸馏干燥。在10MIN内加入4732GEACA947,272MOLE,10当量。反应。

30、混合物在65MBAR和85下反应4H,同时蒸馏出DMF/低沸点物。冷却到24之后,过滤反应悬浮液得到19118G滤出液。用3161GDMF洗涤滤饼。洗涤液与滤出液结合。22720G的洗涤液和滤出液的合并物用于分批蒸馏来除去溶剂。剩余的悬浮液经过过滤得到4411GFOXE粗产物滤出液。0080FOXE的总产率8880081EACA转化率1000说明书CN104203929A107/9页110082FOXE选择率8880083实施例2用三辛基甲基氯化铵催化剂制备FOXE0084在实验室球磨机中,530G甲酸钠99,0772MOLE,107当量悬浮在1802G甲苯中99,1936MOLE,269当量。

31、。悬浮液以200RPM研磨45MIN。然后用DEANSTARK分离器DEANSTARKTRAP将研磨的悬浮液转移到具有搅拌棒的反应容器中。用2508G甲苯99,2694MOLE,374当量洗涤球磨机,并且洗涤液也加入到反应容器中。45G三辛基甲基氯化铵70,0007MOLE,001当量加入到反应容器中的悬浮液中。反应容器的压力设定到P361MBAR,并且加热到回流温度81。悬浮液共沸干燥,然后在13MIN内,向搅动的悬浮液加入1291GEACA917,0719MOLE,100当量。反应混合物回流6H,在DEANSTARK分离器中分离下层。6H后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器NUTSCH。

32、LTER过滤。用1037G甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起,得到5868GFOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。0085EACA转化率9300086FOXE选择率9140087FOXE产率8500088实施例3用苄基3正丁基氯化铵催化剂制备FOXE0089在带有搅拌棒和DEANSTARK分离器的反应容器中,130G甲酸钠99,0190MOLE,108当量在1059G甲苯99,1138MOLE,645当量中悬浮。29G苄基3正丁基氯化铵98,0009MOLE,005当量加入到反应容器的悬浮液中。反应容器的压力设定到P361MBAR,并且加热到回。

33、流温度81。悬浮液共沸干燥,然后在13MIN内,向搅动的悬浮液加入316GEACA917,0719MOLE,100当量。反应混合物回流6H,在DEANSTARK分离器中分离下层。6H后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用512G甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起得到1758GFOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。0090EACA转化率9900091FOXE选择率7760092FOXE产率7680093实施例4用十六烷基三甲基氯化铵催化剂制备FOXE0094在带有搅拌棒和DEANSTARK分离器的反应容器中,131G甲酸钠99,0190。

34、MOLE,108当量在1060G甲苯99,1139MOLE,644当量中悬浮。30G十六烷基三甲基氯化铵96,0009MOLE,005当量加入到反应容器的悬浮液中。反应容器的压力设定到P361MBAR,并且加热到回流温度81。悬浮液共沸干燥,然后在15MIN内,向搅动的悬浮液加入316GEACA917,0719MOLE,100当量。反应混合物回流6H,在DEANSTARK分离器中分离下层。6H后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用538G甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液结合在一起,得到1745GFOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。0095E。

35、ACA转化率9840096FOXE选择率7780097FOXE产率765说明书CN104203929A118/9页120098实施例5甲酸钠的合成及然后用十二烷基三甲基氯化铵催化剂制备FOXE0099将2718GNAOH水溶液28,1903MOLE,919G甲酸99,1977MOLE和554G甲酸钠98,0798MOLE加入到带有搅拌棒和DEANSTARK分离器的反应容器中。还向甲酸钠水溶液中加入3360G甲苯和07G十二烷基三甲基氯化铵35水溶液,等于大约反应后来需要全部量的10。压力设定到P120MBAR,并且容器的夹套温度设定到120。在6H共沸去除水期间,得到甲酸钠在甲苯中的悬浮液。0。

36、100在实验室球磨机中,加入包含851G甲酸钠99,1239MOLE,070当量和1640G甲苯99,1762MOLE,100当量的2492G甲酸钠/甲苯悬浮液来自上述的制备。悬浮液在200RPM下研磨45MIN。然后将研磨悬浮液转移到带有搅拌棒和DEANSTARK分离器的反应容器中。用1660G甲苯99,1784MOLE,101当量洗涤球磨机并且洗涤液也加入到反应容器中。79G十二烷基三甲基氯化铵35水溶液,0011MOLE,0059当量加入到反应容器中的悬浮液中。反应容器的压力设定为P430MBAR并且加热回流83。悬浮液共沸干燥,然后在15MIN内向搅拌的悬浮液加入3000GEACA97。

37、1,1770MOLE,100当量。反应混合物92下回流5H,在DEANSTARK分离器中分离下层。这5H后反应混合物冷却到室温并且通过真空吸滤器过滤。用1380G甲苯洗涤滤饼,并且将洗涤液和滤出液合并在一起,得到7148GFOXE在甲苯中的溶液。将甲苯蒸馏出去,并且剩余的FOXE能够直接用于下一步。0101EACA转化率6700102FOXE选择率9030103FOXE产率6050104实施例6EACA的回收0105在104和P5MBAR下,向具有50CM30MMKERAPAK柱的薄膜式蒸发器连续加入5919GEACA/FOXE混合物301EACA,583FOXE。在柱的顶端,得到1556G回。

38、收利用的EACAEACA856蒸馏物并在冷却槽中收集到111G低沸点物。剩余得到3732G粗FOXE产物FOXE876。实验后还收集到487G滞留物HOLDUP。0106EACA产率馏出物,冷却槽滞留物9450107FOXE产率剩余粗产物滞留物9850108粗FOXE产物能够直接用于下一步。0109实施例74甲基噁唑5甲酸乙酯OXE的制备0110向具有30CM30MMKERAPAK柱的500ML搅拌反应容器加入1502G甲酰胺98,3267MOLE,160当量和134G硫酸98,0135MOLE,007当量。混合物在P65MBAR加热到内部温度120。然后5H内加入4002G粗FOXE886,。

39、2036MOLE,100当量。在加FOXE的过程中,HCOOH/水混合物从反应混合物中蒸馏出来。加完FOXE之后,进一步蒸馏HCOOH/水完成反应。加完FOXE之后,额外反应和蒸馏15H之后,就是这种情况。整个反应过程中,蒸馏出总量是1008GHCOOH/水混合物HCOOH567,水377。剩余得到4070G带有硫酸铵沉淀物的粗OXE。通过真空吸滤器过滤4005G带有硫酸铵沉淀物的粗OXE,得到60G滤饼和作为滤出液的3915G粗OXEOXE687。0111滤出液产率8650112用乙醇洗涤反应设备得到额外的54产率。说明书CN104203929A129/9页130113总产率9190114每。

40、次用110G粗FOXE洗涤滤饼两次。洗涤后得到48G不含OXE的滤饼和242G滤出液FOXE769,OXE20。滤出液能回收利用。0115节省OXE产率060116从FOXE得到OXE总产率9250117从EACA得到OXE总产率8010118滤饼中剩余的FOXE用185G甲苯从44G滤饼中洗涤出来。洗涤后,得到39G不含FOXE的滤饼。0119188G滤出液FOXE86能回收利用。0120实施例8进行精馏得到纯化的OXE0121在110和P5MBAR下,向具有50CM30MMKERAPAK柱的薄膜式蒸发器连续加入3805G粗OXE。在回流比是02的柱的顶端,得到蒸馏物是2461GOXEOXE898以及在残余物中收集到674G高沸点杂质OXE06。实验后还收集到374G滞留物。0122剩余物损失OXE020123从EACA纯化的OXE总产率800。说明书CN104203929A13。

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