本发明的主题是新的制备孕烷的20-氧代-17α，21-二羟基化衍生物的方法和新中间体。 因此，本发明的主题是制备式（Ⅰ）化合物的方法，
式中，R1代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基，可被含氮的或氧化了的官能团或被卤原子任意地取代，或者R1代表含有2-4个碳原子的链烯基或炔基，R2代表含有1-4个碳原子的烷基，核A、B、C和D任意地带有一个或多个双链并被一个或多个任意地保护的羟基或酮官能团、被一个或多个卤原子、被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、或被一个或多个含有2-4个碳原子的链烯基或炔基任意地取代，
所述方法的特征在于，在至少可部分地与水混溶的溶剂中，在水存在下，用氧化剂处理式（Ⅱ）化合物，以得到式（Ⅲ）化合物，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定义，
式中R1、R2、A、B、C和D如上所定义，
使式（Ⅲ）化合物在酸性或碱性介质中进行溶剂分解作用，然后，适当的话，进行任意地存在地保护的羟基和酮官能团的脱保护反应。
当R1代表烷基时，它优选为甲基或乙基。
当R1代表被氧化了的官能团取代的烷基时，它优选为羟甲基、羟乙基、甲酰基或乙酰基。
当R1代表被含氮的官能团取代的烷基时，它优选为氰基、氨甲基或氨乙基。
当R1代表被卤素取代的烷基时，它优选为-CH2-卤素基团，其中的卤素代表氯、氟或溴原子。
当R1代表链烯基时，它优选为乙烯基或烯丙基。
当R1代表炔基时，它优选为乙炔基。
R2优选代表甲基或乙基。
当核A、B、C和D带有一个或多个双键时，它们优选是在1（2）、3（4）、4（5）或9（11）位的双键或是在3（4）和5（6）或在4（5）和6（7）位或在1（2）和4（5）位的共轭双键体系或是1、3、5三个双键的芳族体系或是1（2）、4（5）、6（7）三个双键的体系。
当环A、B、C和D被一个或多个羟基官能团取代时，它优选是在3位、9位或11位的羟基。当羟基官能团被保护时，它优选是以下列形式保护的：有机酸酯类如乙酸酯或甲酸酯，或低级烷基醚类如甲基醚或乙基醚，甲硅烷基化的醚类如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基如三苯基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基如二苯基叔丁基甲硅烷基的醚类，或也可以是四氢吡喃基醚。
当环A、B、C和D被一个或多个酮官能团取代时，它优选是在3位或11位的酮官能团。当3位的酮官能团被保护时，它优选是以环状或非环状的缩酮或酮缩硫醇的形式或以烯醇醚的形式或也可以是以肟的形式保护的。当11位的酮官能团被保护时，它优选是以烯醇醚的形式保护的。
当环A、B、C和D被一个或多个卤素取代时，它优选是在6位或9α位的氟、氯或溴原子。
当环A、B、C和D被一个或多个烷基取代时，它优选是在2、6、7、16α或16β位的甲基或乙基。
当环A、B、C和D被一个或多个烷氧基取代时，它优选是在3或11β位的甲氧基或乙氧基。
当环A、B、C和D被一个或多个链烯基取代时，它优选是例如在11β位的乙烯基或烯丙基。
当环A、B、C和D被一个或多个炔基取代时，它优选是例如在11β位的乙炔基。
具体地说，本发明的一个主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，所用的式（Ⅱ）化合物相应于式（Ⅱ′）：
式中R1′代表氢原子或甲基，R2′代表甲基或乙基，核A、B、C和D在1（2）、3（4）、4（5）或9（11）或3（4）和5（6）或4（5）和6（7）或1（2）和4（5）或1、3、5或1（2）、4（5）和6（7）位任意地带有一个或多个双键并在3、9和/或11位任意地被一个或多个羟基取代，在3和/或11位任意地被一个或两个酮官能团取代，在6和/或9α位任意地被一个或两个氟、氯或溴原子取代，在2、6、7和/或16α或16β位任意地被一个或多个甲基或乙基取代，在3和/或11β位任意地被一个或多个甲氧基或乙氧基取代，在11β位任意地被乙烯基或烯丙基取代，或在11β位任意地被乙炔基取代。
本发明的一个更具体的主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，所用的式（Ⅱ）化合物相应于式（Ⅱ″）：
式中，或者9（11）位的虚线代表第二个键，R3和R4代表氢原子;或者虚线不代表第二个键，R3代表氢原子、β-羟基或氧代基，R4代表氢原子，或者R3代表氢原子，R4代表α-羟基。
因此，本发明的一个更具体的主题是如上定义的方法，其特征在于，在开始时，使用
在本发明的方法中所用的氧化剂可以选自过酸如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过琥珀酸、过邻苯二甲酸、过甲酸或过钨酸;单独地或在六氯或六氟丙酮存在下使用的过氧化氢;或在催化量的乙酰丙酮钒存在下使用的氢过氧化物如叔丁过氧化氢。特别优选的是过酸，尤其是过邻苯二甲酸。
不言而喻，不超出本发明的范围，可以使用通过过氧化氢对相应的酸或酸酐的作用而临时制备的过酸。
所用的溶剂可以是醇如甲醇、乙醇、异丙醇;醚如四氢呋喃、二噁烷;酯如乙酸乙酯;酮如丙酮、甲乙酮;酰胺如二甲基甲酰胺。它也可以是例如乙腈或乙酸。特别优选的是链烷醇类。
适当的话，操作可以在相转移剂存在下进行，相转移剂可以是例如氯化三乙基苄基铵或溴化甲丁铵。式（Ⅲ）化合物的溶剂分解作用优选是在碱或强的含水酸存在下进行的醇解。所说的碱是例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱可以催化量使用。强的含水酸可以是无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸。
所用的醇优选为甲醇或乙醇。
溶剂分解作用也可以是用上述碱进行的水解。
如上所述，在本发明方法开始时，可以使用其中任意地存在的羟基和酮官能团是被保护的式（Ⅱ）化合物。不言而喻，根据保护基的性质，不管它们在碱性还是酸性介质中是敏感的，所得到的式（Ⅲ）然后是式（Ⅰ）化合物都将可能含有保护的官能团，如果想避免这种情况，就得选择合适的保护基。当然，这种选择在本技术领域专业人员的能力范围之内。
本发明还有一个主题是如上所定义的方法，其特征在于，操作是在不分离中间体式（Ⅲ）化合物的情况下进行的。
优选的实施条件与上面具体说明的那些条件相同。
特别要指明的是，在对式（Ⅲ）的甲酸酯进行溶剂分解之前对介质的氧化能力进行中和可能是优选的。
式（Ⅱ）化合物通常是已知的，具体械述在欧洲专利0，023，856中。一些含有羟基或酮官能团的式（Ⅱ）化合物可能只以保护的形式或去保护的形式描述过。当然，从已知化合物制备一种或另一种形式在本技术领域专业人员的能力范围之内。
用过酸对式（Ⅱ）的烯-酰胺进行的氧化反应已是过去为制备化合物（Ⅰ）所进行的试验的主题。具体可以参考公开物Nedelec and coll.J.Chem.Soc.Chem.Comm.（1981），P775。该文件指出，对含有芳环的化合物所进行的试验是不成功的，因为它们导致了17位的链的断裂，形成了相应的17-氧代衍生物。应用干孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮的另一个该类型的试验已描述在下文的实验部分中。
根据上述公开，按照Barton和Coll.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，（1975），1242所述的方法，只可能用特殊试剂四乙酸铅在17位链上引入氧化的官能团。该方法直接在17α，21位形成了二乙酸酯。欧洲专利申请0，336，521也正是使用这一特殊方法来氧化9α-OH衍生物的，并且该文件指出，所述试剂最好在无水介质中使用。
事实证明，17位的特殊的烯酰胺链的形成对于氧化剂，特别是过酸，是极其脆弱的，并且，自Nedelec和coll.公开以来，已经知道构成在重新构造可的松类的17位链时的最好中间体的那些烯酰胺必需使用特殊的试剂，该试剂首先是羟基化试剂，而不是氧化剂。
本申请的方法证明，在对该类型反应来说是非显而易见的条件下，即在水存在下，具体地讲用过酸，因此在工业条件下，可以以良好的收率氧化式（Ⅱ）的烯酰胺，以得到相应的17α，21-二羟基衍生物，因此，本发明的方法废除了这种假定。本发明的方法直接形成了21位的单甲酸酯[化合物（Ⅲ）]，它很容易水解，特别是在碱性或酸性介质中被醇解。
最后，本发明的主题是作为新的工业化合物、特别是作为实施本发明方法所必需的中间体的式（Ⅲ′）化合物：
式中，R1′、R2′和核A、B、C和D如上所定义，但其中各基团定义如下的化合物除外：R2′代表甲基，而或者R1′代表甲基，1位和4位存在两个双键，3位为氧代基，11位为羟基或氧代基或11位为羟基及16β位为甲基，或者R1′代表甲基，4位为双键，3位为酮基及11位为氢、羟基或氧代基，或者R1′代表甲基，3位为羟基及11位为氧代官能团，或者R1′代表氢，4位为双键及3位为酮基，本发明的最后一个目的特别是下二式化合物：
按照本发明得到的式（Ⅰ）化合物或为已知具有治疗性质的化合物或是已知可用于制备有治疗活性的化合物的中间体。
下列实施例具体说明本发明，但不是限制本发明。
实施例1
11β、17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（氢化可的松）
步骤A：21-甲酰氧基-11β、17α-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
将0.81克20-甲酰氨基-11β，21-二羟基孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮、6.4毫升水和6.4毫升甲醇在惰性气体气氛下混合在一起。在22-23℃和搅拌条件下加入0.8毫升50%过邻苯二甲酸（在40℃用15分钟时间将2克邻苯二甲酸酐溶解在1毫升50%过氧化氢和2毫升甲醇和混合物中得到），搅拌1.5小时后，加入另外0.8毫升过邻苯二甲酸，4小时后，再加入0.5毫升过邻苯二甲酸。搅拌3小时后，将所得混合物冷却到5℃，分出结晶物，用水洗涤，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥。得到0.586克所需产物。
IR光谱（液体石蜡）
3420和3315cm-1（OH），1735、1715和1625cm-1（C＝O甲酸酯，20-酮基和△4-3-酮基）。
NMR谱（DMSO）：
18-CH3：0.77（s）;19-CH3：1.37（s）;H11：4.27（m）;1H（流动氢原子）：4.36（d）和5.44（s）;CO-CH2-O：4.83（d）和5.18（d）;H4：5.56（s）;-CHO：8.33（s）。
步骤B：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（氢化可的松）
将0.575克步骤A得到的产物和10毫升甲醇在惰性气体气氛下混合在一起，然后加入0.05克碳酸钾。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.7毫升1N硫酸。减压浓缩，残留物在硅胶上用氯仿-甲醇混合物（95-5）洗脱层析。以此方式，得到0.502克氢化可的松。
m.p.＝210℃。[α]D＝+151.6°（c＝1%EtOH）。
实施例2
在无水介质中的试验
将0.05克20-甲酰氨基-11，21-二羟基孕甾-4.17（20）-二烯-3-酮和0.5毫升甲醇在惰性气体气氛下混合在一起。在环境温度下加入0.05克过邻苯二甲酸，并将所得混合物搅拌20小时。在溶剂体系二氯甲烷-甲醇（95-5）中的反应介质的层析分析表明，不存在起始产物，完全不存在氢化可的松21-甲酸酯，通过与参照样品比较鉴定，存在大量的11β-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮。
Rf＝0.39
NMR谱（CDCl3，300MHz）：
1.17（s）：18-CH3;1.47（s）：19-CH3;4.47（q）：H11平伏氢;5.70（d）：H4。
制备20-甲酰氨基-11β，21-二羟基孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮
在惰性气体气氛下和环境温度下，将9克3-乙氧基-11β，21-二羟基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，17（20）-三烯（描述在欧洲专利023856中）溶解在含5%水的90毫升乙酸中，并将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至大约0℃，缓慢地加入140毫升22°Be氨水。用氯仿提取。有机相用水洗涤，干燥，蒸干。得到8.1克所需产物，在硅胶上用氯仿-甲醇混合物（95-5）洗脱进行层析纯化。
m.p.＝约238℃。
[α]D＝+91°±2.5°（c＝0.5%，乙醇）。
IR光谱（液体石蜡）：
3435-3242cm-1（NH/OH）;1665-1655cm-1（C＝O）;1610-1523cm-1（C＝C共轭-NH形变）。
实施例3
17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
步骤A：21-甲酰氧基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
在环境温度下，将2克20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮在20毫升水和20毫升甲醇中进行搅拌，在23℃用3.5小时缓慢地引入得自2.66克过邻苯二甲酸酐、4毫升甲醇和1.9毫升50%过氧化氢的7毫升过酸，继续搅拌2小时。在搅拌下用1小时时间向反应介质中加入20毫升水，搅拌得到的悬浮液，然后分离，用甲醇-水（1-1）混合物洗涤，减压干燥，得到1.4克粗产物，在硅胶上层析（洗脱剂：二氯甲烷-甲醇85-15，然后80-20），得到0.9克所需产物。m.p.＝186℃。
IR光谱：
3615cm-1OH（+缔合的）;1739cm-1O;1722cm-120-酮;1661cm-13-酮△4;1615cm-1C＝C。
步骤B：17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-酮
在惰性气氛下，将0.27克步骤A制得的产物在5毫升甲醇中混合30分钟，加入20毫克碳酸钾，搅拌30分钟，加入10毫升水，搅拌10分钟，分出沉淀，用水洗涤，减压干燥，收集得到0.204克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
3615cm-1（OH）;1708-1661cm-1（C＝O）;1615cm-1（C＝C）。
20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮
步骤A：3-乙氧基-3，5-雄甾二烯-17-酮
在惰性气氛下，在50毫升原甲酸乙酯存在下，于65℃将50克雄甾-4-烯-3，17-二酮在150毫升乙醇中进行搅拌。完全溶解后，加入2.5毫升硫酸乙醇溶液（0.2毫升/100毫升）。反应1小时同时允许温度降至60℃然后降至50℃后，开始发生结晶，用1.5小时冷却至25℃，然后加入10毫升水，搅拌1.5小时，再加入10毫升水，继续搅拌40分钟，分离出形成的沉淀，用水-乙醇混合物（先用25-75，再用50-50）洗涤，减压干燥，得到46.5克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
1732cm-1（17-酮）;1652-1626cm-1
步骤B：3-乙氧基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，17（20）-三烯-21-酸乙酯
将7克叔丁基钾溶于38毫升四氢呋喃中，将混合物冷却至0°/+5℃，用20分钟时间加入6.8毫升异氰基乙酸乙酯在38毫升四氢呋喃中的溶液，搅拌15分钟，用30分钟时间加入15克步骤A制得的产物在75毫升四氢呋喃中的溶液。将整个混合物保持在0°/+5℃下4小时，加入氯化铵水溶液（7.5克/75毫升），然后在环境温度下于减压下部分浓缩。向所形成的悬浮液中加入80毫升水，分出沉淀物，用水洗涤，在35°和减压下干燥，得到20.7克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
3415cm-1和3390cm-1（NH）;1695cm-1（C＝O）;1652和1626cm-1（C＝C）。
步骤C：20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，17（20）-二烯-3-酮
在惰性气氛下，将10毫升氢化铝锂在100毫升四氢呋喃中冷却至-5℃，加入10克步骤B中得到的产物，然后在0℃下搅拌1.5小时。加入2克氯化铵，然后用50分钟时间加入40毫升25%的氯化铵溶液，同时允许温度返回到大约+10℃。搅拌15分钟，然后分离出沉淀物，用二氯甲烷-甲醇（1-1）混合物洗涤，蒸发溶剂，得到10克粗产物，将该产物溶于50毫升氯仿中，加入5毫升水和5毫升乙酸，搅拌1小时，再加入5毫升乙酸，将整个混合物搅拌5小时。加入2N氢氧化钠中和混合物，然后倾析，用二氯甲烷提取水相，干燥提取液，减压下除去溶剂。在硅胶上层析（洗脱剂：二氯甲烷-异丙醇3%→12%），得到2.75克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
3610cm-1（OH）;3440cm-1（NH）;1672cm-1（共轭酮+甲酰基）;1616cm-1（C＝C）。
实施例4
17α，21-二羟基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮
步骤A：21-甲酰氧基-17α-羟基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮
在环境温度下，将0.4克20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，9（11），17（20）-三烯-3-酮在4毫升水和2毫升甲醇中进行搅拌。在23℃用4.5小时缓慢地引入由0.532克过邻苯二甲酸酐、0.8毫升甲醇和0.4毫升50%过氧化氢制得的1.2毫升过酸，在45℃进行搅拌。将反应介质保持在搅拌下，然后用1小时时间加入4毫升水，将所得的悬浮液搅拌30分钟，分离，用甲醇-水（75-25）混合物洗涤，减压下干燥，收集得到0.18克粗产物，该产物含有所需产物和相应的α9，（11）环氧化物。
IR光谱：
3614cm-1OH（+缔合的）;1740cm-1：甲酰基;1722cm-120-酮;1666cm-13酮△4;1616cm-1C＝C。
步骤B：17α，21-二羟基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮
在惰性气氛下，将100毫克步骤A制得的混合物与1.9毫升甲醇混合30分钟，加入7.2毫克碳酸钾，搅拌30分钟，加入5毫升水，搅拌15分钟，分出沉淀物，用水洗涤，减压干燥。在硅胶上层析（洗脱剂：氯仿-异丙醇95-5）后，得到43毫克所需产物和35毫克相应的α9（10）环氧化物。
cortinene的IR光谱（CHCl3）：
3520-3480cm-1（OH）;1710-1660cm-1（C＝O）;1610cm-1（C＝C）
20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，9（11），17（20）-三烯-3-酮的制备
步骤A：3-乙氧基-3，5，9（11）-雄甾三烯-17-酮
用50克雄甾-4，9（11）-二烯-3，17-二酮开始，如制备3步骤A那样操作。得到37.4克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
1732cm-1（17-酮）;1656-1629cm-1（3（EtO）3，5-二烯）。
步骤B：3-乙氧基-20-甲酰氨基孕甾-3，5，9（11），17（20）-四烯-21-酸乙酯
用15克上述步骤A制得的产物，如制备3步骤B那样操作，得到20.1克所需产物。
IR光谱（CHCl3）
3417cm-1和3389cm-1（NH）;1697cm-1（C＝O）;1656和1629cm-1（C＝C）。
步骤C：3-乙氧基-20-甲酰氨基-21羟基孕甾-3.5.9（11），17（20）-四烯
将2.8毫升氢化铝锂在25毫升四氢呋喃中冷却至0°/-5℃，用30分钟时间向其中加入2.5克步骤B制得的烯胺。搅拌15分钟，用45分钟加入1.6毫升30%磷酸一纳水溶液，加入10毫升四氢呋喃，将悬浮液搅拌1.5小时，同时允许温度升至环境温度。过滤并依次用四氢呋喃-氯仿（1-1）混合物和氯仿-乙醇（2-1）混合物洗涤后，从滤液中蒸发溶剂，残留物在硅胶上层析（洗脱剂：二氯甲烷-异丙醇92.5-7.5，含2‰三乙胺）后，得到1.49克所需产物。
IR光谱（CHCl3）：
3437cm-1（NH）;1608cm-1（C＝O）;3612cm-1（OH）;1657和1629cm-13（EtO）3，5-二烯。
步骤D：20-甲酰氨基-21-羟基孕甾-4，9（11），17（20）-三烯-3-酮
在惰性气氛下，将5毫升99.5%乙酸加到在5毫升水中的1克步骤C获得的产物中，搅拌3.5小时。将整个混合物倒入水/冰混合物中，加入2.9克碳酸氢钠，用二氯甲烷提取水相，干燥提取液，蒸掉溶剂，残留物在硅胶上层析（洗脱剂：二氯甲烷-异丙醇92-8），回收得到0.55克所需产物。