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1、(10)申请公布号 CN 102048921 A (43)申请公布日 2011.05.11 CN 102048921 A *CN102048921A* (21)申请号 200910217766.4 (22)申请日 2009.10.28 A61K 36/8888(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 25/20(2006.01) G01N 30/36(2006.01) (71)申请人 吉林吉尔吉药业有限公司 地址 132013 吉林省吉林市高新区香山路 。
2、66 号 (72)发明人 周英华 蔺义霞 王海丹 孙世冬 李红杰 (54) 发明名称 一种康艾扶正片及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种康艾扶正片及其制备方法， 该制剂由灵芝， 黄芪， 淫羊藿， 女贞子， 熟地黄， 姜 半夏， 刺梨等中药原料制成。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102048925 A1/1 页 2 1.一种具有益气解毒， 散结消肿， 和胃安神的中药制剂。 用于肿瘤放化疗引起的白细胞 下降， 血小板减少， 免疫功能降低所致的体虚乏力、 食欲不振、 呕吐、 失眠等症的辅助治疗。。
3、 其特征在于， 是片剂， 由如下重量配比的中药原料制成 ： 灵芝 300-1200g 黄芪 300-1200g 刺梨 250-1000g 熟地黄 200-800g 女贞子 200-800g 淫羊藿 200-800g 姜半夏 100-400g 其特征在于， 经过以下步骤制备， 以上七味药材， 灵芝粉碎成粗粉， 与女贞子加乙醇浸 泡 12 小时， 加 8 倍量乙醇回流提取二次， 每次 2 小时， 滤过， 滤液减压回收乙醇， 浓缩成在 80下相对密度为 1.25 1.34 的稠膏， 备用 ； 药渣与其余黄芪等五昧药材， 加 8 倍量水煎 煮二次， 每次2小时， 分次滤过， 合并滤液， 减压浓缩成在8。
4、0下相对密度为1.251.34的 稠膏， 与上述稠膏合并， 干燥， 粉碎得干膏粉， 加入淀粉和羧甲基淀粉钠， 混匀， 用 95乙醇 适量制粒， 干燥， 加入硬脂酸镁， 混匀， 压片， 制成 1000 片。包薄膜衣， 即得。其中所述薄膜 衣， 其处方如下 ： 包衣液处方 ： 薄膜包衣粉 140g 纯化水 860g 制成 1000g。 2. 权利要求 1 的中药制剂， 其特征在于， 由如下重量配比的中药原料制成 ： 灵芝 400-900g 黄芪 400-900g 刺梨 300-750g 熟地黄 250-600g 女贞子 250-600g 淫羊藿 250-600g 姜半夏 100-300g 3. 权。
5、利要求 1 的中药制剂， 其特征在于， 由如下重量配比的中药原料制成 ： 灵芝 600g 黄芪 600g 刺梨 500g 熟地黄 400g 女贞子 400g 淫羊藿 400g 姜半夏 200g 4. 权利要求 1 的中药制剂中芍药苷的含量测定方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 照中国药典 2005 年版一部附录 VI D 高效液相色谱法测定。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以乙腈 - 水 3664为流动相 ； 蒸发光散射检测器检测。 理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于5000。 对 照品溶液的制备精密称取黄芪甲苷对照品， 加甲醇制成每 1ml 含 0.3mg 的。
6、溶液， 即得。供试 品溶液的制备取本品10片， 精密称定， 研细， 混匀， 取2g， 精密称定， 加甲醇50ml， 浸渍过夜， 超声处 30 分钟， 滤过， 药渣再加入甲醇超声处理 2 次， 第一次用 30ml 甲醇， 第二次用 20ml 甲醇， 每次 30 分钟， 滤过， 残渣用甲醇 20ml 洗涤， 滤过， 合并滤液与洗涤液， 挥至 20ml， 加于 100 120 目， 24g， 内径 1.5cm 的中型氧化铝柱上， 用 40甲醇 120ml 洗脱， 收集洗脱液， 蒸 干， 残渣用 0.5氢氧化钠溶液 30ml 使溶解， 用水饱和的正丁醇振摇提取 4 次， 第一次用正 丁醇 30ml， 。
7、第二次、 第三次、 第四次分别用正丁醇 20ml， 合并正丁醇液， 用正丁醇饱和的水 洗涤 3 次， 第一次用正丁醇饱和的水 30ml， 第二次、 第三次分别用正丁醇饱和的水 20ml， 正 丁醇液蒸干， 残渣加甲醇使溶解， 转移至 5ml 量瓶中并稀释至刻度， 摇匀， 即得。测定法分别 精密吸取对照品溶液和供试品溶液各 10l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102048921 A CN 102048925 A1/6 页 3 一种康艾扶正片及其制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及中药药物制剂领域， 特别涉及一种具有一种具有益气解毒， 散结消肿， 和胃安神。
8、， 用于肿瘤放化疗引起的白细胞下降， 血小板减少， 免疫功能降低所致的体虚乏 力、 食欲不振、 呕吐、 失眠等症的辅助治疗的中药制剂。该制剂由灵芝， 黄芪， 淫羊藿， 女贞 子， 熟地黄， 姜半夏， 刺梨等中药原料制成。 背景技术 ： 0002 康艾扶正胶囊是一种具有益气解毒， 散结消肿， 和胃安神， 用于肿瘤放化疗引起的 白细胞下降， 血小板减少， 免疫功能降低所致的体虚乏力、 食欲不振、 呕吐、 失眠等症的辅助 治疗的的药物， 国内已经有产品上市。由于硬胶囊囊壳易吸湿变脆， 影响产品的稳定性 ； 另 外方中原胶囊剂中由于采用醇提及水提的方法制得， 含有诸多亲水性成分， 易造成胶囊吸 潮变质。
9、， 保质期短， 同时也引起有成份含量下降 ； 原胶囊剂皆以药粉装入胶囊， 药粉极易吸 湿引起胶囊壁过分干燥而变脆破裂。不宜制成胶囊剂。 0003 本发明经过工艺改进， 用现代制药技术， 配以特殊辅料制成康艾扶正片， 克服了现 有技术缺陷。 发明内容 ： 0004 本发明的目的在于提供一种康艾扶正片剂及其制备方法。 0005 本发明的目的通过如下技术方案实现的 ： 0006 本发明的康艾扶正片由如下重量份的中药原料制成 ： 0007 灵芝 300-1200g 黄芪 300-1200g 刺梨 250-1000g 熟地黄 200-800g 0008 女贞子 200-800g 淫羊藿 200-800g。
10、 半夏 ( 姜制 )100-400g 0009 上述原料优选配方为 ： 0010 灵芝 400-900g 黄芪 400-900g 刺梨 300-750g 熟地黄 250-600g 0011 女贞子 250-600g 淫羊藿 250-600g 半夏 ( 姜制 )100-300g 0012 上述原料最优选配方为 ： 0013 灵芝 600g 黄芪 600g 刺梨 500g 熟地黄 400g 0014 女贞子 400g 淫羊藿 400g 半夏 ( 姜制 )200g 0015 以上组成中， 药的重量是以生药计算的， 以重量份作为配比， 在生产时可按照比例 增大或减少， 如大规模生产可以以公斤为单位， 。
11、或以吨为单位， 小规模生产也可以以克为单 位， 重量可以增大或者减少， 但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。 0016 以上组成可以制成本发明的康艾扶正片剂 1000 片。 0017 以上组成中的中药原料， 可以用适当的具有相同药性的中药替换， 替换后的中药 制剂其药物作用不变。 0018 上述配方中的中药原药材除直接投料制备外， 也可以用其他方式加工， 制成药物 说 明 书 CN 102048921 A CN 102048925 A2/6 页 4 活性物质， 随后， 以该物质为原料， 需要进加入药物可接受的载体， 按照制剂学的常规技术 制成本发明的片剂制剂。所述活性物质可以是通过选自以下。
12、方式的方法得到， 如 ： 通过粉 碎、 压榨、 煅烧、 研磨、 过筛、 渗漉、 萃取、 水提、 醇提、 酯提、 酮提、 层析等方法得到， 这些活性 物质可以是浸膏形式的物质， 可以是干浸膏也可以是流浸膏， 根据制剂的不同需要决定制 成不同的浓度。 0019 本发明的康艾扶正片剂， 在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体， 这 些载体可以是任何适合制成片剂的载体， 如 ： 淀粉及衍生物、 蔗糖、 乳糖、 纤维素及其衍生 物、 碳酸钙、 碳酸氢钙、 环糊精、 - 环糊精、 滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁等。 0020 本发明康艾扶正片剂优选的制备方法为 ： 0021 【制法】 0022 以上。
13、七味药材， 灵芝粉碎成粗粉， 与女贞子加乙醇浸泡12小时， 加8倍量乙醇回流 提取二次， 每次2小时， 滤过， 滤液减压回收乙醇， 浓缩至相对密度为1.251.34(80)的 稠膏， 备用 ； 药渣与其余黄芪等五味药材， 加8倍量水煎煮二次， 每次2小时， 分次滤过， 合并 滤液， 减压浓缩至相对密度为1.251.34(80)的稠膏， 与上述稠膏合并， 干燥， 粉碎得干 膏粉， 加入淀粉和羧甲基淀粉钠， 混匀， 用 95乙醇适量制粒， 干燥， 加入硬脂酸镁， 混匀， 压 片， 制成 1000 片。包薄膜衣， 即得。 0023 本发明康艾扶正片剂所述的薄膜衣处方如下 ： 0024 包衣液处方 ：。
14、 薄膜包衣粉 140g 纯化水 860g 制成 1000g。 0025 本发明的处方和工艺是经过筛选获得的最佳方案， 与已有技术相比具有明显优 点， 以下为工艺筛选过程 ： 0026 【工艺研究】 0027 1. 醇提出膏率考察 0028 取处方量醇提各药材， 按制法提取， 其结果如下 ： 0029 表 1 醇提出膏率结果 0030 0031 2. 水提出膏率考察 0032 取处方量水提各药材， 按制法提取， 其结果如下 ： 0033 表 2 水煎煮出膏率结果 0034 0035 3. 辅料及其用量筛选 0036 表 3 处方筛选 说 明 书 CN 102048921 A CN 1020489。
15、25 A3/6 页 5 0037 0038 0039 表 4 处方评价 0040 0041 处方1用50乙醇为粘合剂制粒， 有些粘筛， 干颗粒硬， 流动性好， 崩解稍慢。 处方 2在处方1的基础上， 增加羧甲基淀粉钠， 改用80乙醇为粘合剂， 粘筛现象稍有改善， 干颗 粒流动性好， 崩解稍有加快。处方 3， 4 在处方 2 的基础上， 改用 95乙醇为粘合剂， 制粒比 较容易， 所得片剂各种指标符合要求， 但处方 4 崩解比较快。因此， 选用处方 4 0042 以上研究表明本发明的处方和工艺具有先进性。 0043 本发明同时提供本发明的片剂的质量控制方法， 以保证本发明制剂的质量。针对 本发明。
16、的配方及特点， 我们提供了如下质量控制方法 ： 0044 对性状进行观察， 对内容物进行鉴别， 根据药典的方法对内容物进行检查， 对黄芪 甲苷进行含量测定。 0045 其中对性状进行观察， 步骤是 ： 0046 【性状】 本品为薄膜衣片， 除去包衣后显黄棕色至棕褐色 ； 味微苦。 0047 其中内容物进行鉴别， 步骤是 ： 0048 【鉴别】 (1) 取本品适量， 研细， 混匀后取 1g， 加乙醇 30ml， 加热回流 30 分钟， 滤过， 说 明 书 CN 102048921 A CN 102048925 A4/6 页 6 滤液蒸干， 残渣加甲醇 2ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取灵芝对。
17、照药材 1g， 同法制成对 照药材溶液。照薄层色谱法 ( 中国药典 2005 年版一部附录 VI B) 试验， 吸取上述两种溶 液各 2 5l， 分别点于同一硅胶 G 薄层板上， 以石油醚 (60 90 )- 甲酸甲酯 - 甲酸 (15 5 1) 的上层溶液为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置紫外光灯 (365nm) 下检视。供试品 色谱中， 在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同颜色的荧光斑点。(2) 取本品适量， 研细， 混匀后取 2g， 加甲醇 60ml， 浸渍 2 小时， 超声处理 30 分钟， 滤过， 滤液挥至 10ml， 加于中型 氧化铝柱 (100 120 目， 5g， 内径 。
18、1.5cm) 上， 用 40甲醇 100ml 洗脱， 收集洗脱液， 蒸干， 残渣加水 30ml 使溶解， 用水饱和的正丁醇振摇提取 2 次， 每次 20ml， 合并正丁醇液， 用 1 氢氧化钠溶液洗涤 3 次， 每次 20ml， 再用正丁醇饱和的水洗至中性， 取正丁醇液蒸干， 残渣 加甲醇 3ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品， 加甲醇制成每 ml 含 1mg 的溶 液， 作为对照品溶液。 照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验， 吸取上述供 试品溶液 10l、 对照品溶液 5l， 分别点于同一硅胶 G 薄层板上， 以三氯甲烷 - 甲醇 - 水 (13 6 2。
19、) 为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 喷以 10硫酸乙醇溶液， 在 105加热至斑点显 色清晰， 分别置日光及紫外光灯 (365nm) 下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位 置上， 日光下显相同的棕褐色斑点 ； 紫外光灯 (365nm) 下显相同的橙黄色荧光斑点。(3) 取 本品适量， 研细， 混匀后取1g， 加三氯甲烷30ml， 加热回流1小时， 滤过， 滤液蒸干， 残渣加三 氯甲烷 1ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品， 加三氯甲烷制成每 1ml 含 1mg 的溶液， 作为对照品溶液。照薄层色谱法 ( 中国药典 2005 年版一部附录 VI B) 试验， 吸取 。
20、上述两种溶液各 2 5l， 分别点于同一硅胶 G 薄层板上， 以三氯甲烷 - 乙醚 (1 1) 为展 开剂， 展开， 取出， 晾干， 喷以 5磷钼酸乙醇溶液， 在 105加热至斑点显色清晰。供试品色 谱中， 在与对照品色谱相应的位置上， 显相同颜色的斑点。(4) 取本品适量， 研细， 混匀后取 3g， 加乙醇 20ml， 超声处理 10 分钟， 滤过， 滤液蒸干， 残渣加乙醇 1ml 使溶解， 作为供试品溶 液。 另取淫羊藿苷对照品， 加乙醇制成每1ml含1mg的溶液， 作为对照品溶液。 照薄层色谱法 ( 中国药典 2005 年版一部附录 VI B) 试验， 吸取上述两种溶液各 10l， 分别。
21、点于同一以羧 甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上， 以乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水(10111) 为展开剂， 展开， 取出， 晾干， 置紫外光灯 (365nm) 下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱 相应的位置上， 显相同的暗红色斑点 ； 喷以三氯化铝溶液， 置紫外光灯 (365nm) 下检视， 供 试品色谱中， 显相同的橙红色荧光斑点。 0049 其中根据药典的方法， 对内容物进行检查， 步骤是 ： 0050 【检查】 应符合片剂项下有关的各项规定 ( 中国药典 2005 年版一部附录 I D) 0051 其中对含有的黄芪甲苷进行含量测定， 步骤是 ： 0052 【含量测定】 0053 照高。
22、效液相色谱法 ( 中国药典 2005 年版一部附录 VI D) 测定。 0054 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以乙腈 - 水 (36 64) 为流动相 ； 蒸发光散射检测器检测。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于 5000。 对照品溶液的制备精密称取黄芪甲苷对照品， 加甲醇制成每 1ml 含 0.3mg 的溶液， 即得。供 试品溶液的制备取本品 10 片， 精密称定， 研细， 混匀， 取 2g， 精密称定， 加甲醇 50ml， 浸渍过 夜， 超声处理 30 分钟， 滤过， 药渣再加入甲醇超声处理 2 次 (30ml， 20ml)， 每次 30 分钟， 滤 过， 残。
23、渣用甲醇 20ml 洗涤， 滤过， 合并滤液与洗涤液， 挥至 20ml， 加于中型氧化铝柱 (100 说 明 书 CN 102048921 A CN 102048925 A5/6 页 7 120 目， 24g， 内径 1.5cm) 上， 用 40甲醇 120ml 洗脱， 收集洗脱液， 蒸干， 残渣用 0.5氢氧 化钠溶液30ml使溶解， 用水饱和的正丁醇振摇提取4次(30ml， 20ml， 20ml， 20ml)， 合并正丁 醇液， 用正丁醇饱和的水洗涤 3 次 (30ml， 20ml， 20ml)， 正丁醇液蒸干， 残渣加甲醇使溶解， 转移至 5ml 量瓶中并稀释至刻度， 摇匀， 即得。测定。
24、法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶 液各 10l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 0055 本品每片含黄芪以黄芪甲苷 (C41H68014) 计， 不得少于 0.1mg。 0056 本发明按照中华人民共和国药典 2005 年版 ( 一部 ) 的要求及康艾扶正片的质量 标准草案， 针对本发明的康艾扶正片进行了稳定性考察， 考察样品在加速试验及室温留样 试验条件下， 各项指标的变化情况。康艾扶正片三批样品 (20041101、 20041102、 20041103) 进行了 6 个月加速试验和 24 个月室温留样稳定性考察， 对其性状、 检查、 鉴别、 有效成份含 量和微生物限度进行了考察试验。
25、， 试验结果表明， 本品在上述试验条件下， 质量稳定， 各项 指标无明显变化， 是稳定性非常好的药物。 0057 本发明的康艾扶正片是在康艾扶正胶囊的基础上经改变剂型而来的， 本发明的片 剂质量稳定、 剂量准确、 疗效更加优越， 片内药物含量差异小， 服用、 携带、 运输、 贮存等方 便， 易实施机械化大生产， 产量大， 成本低。故选择片剂剂型。 具体实施方式 ： 0058 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不作为对本发明的限制。 0059 实施例 1 0060 【处方】 0061 灵芝 600g 黄芪 600g 刺梨 500g 熟地黄 400g 0062 女贞子 400g 淫羊藿 400g。
26、 半夏 ( 姜制 )200g 0063 包农液处方 ： 薄膜包衣粉 140g 纯化水 860g 制成 1000g。 0064 【制法】 0065 以上十七味， 取乳香、 没药粉碎成细粉， 其余当归等十五味加 85乙醇回流提取二 次， 第一次加 10 倍量， 第二次加 8 倍量， 每次 1.5 小时， 合并提取液， 滤过， 滤液减压回收乙 醇， 滤液减压浓缩至相对密度约为 1.32(60 ) 的清膏， 60减压干燥， 干膏粉碎成细粉 ； 药 渣加水煎煮提取二次， 第一次加 10 倍量水， 第二次加 8 倍量水， 每次 2 小时， 滤过， 滤液减压 浓缩至相对密度为(1.351.38， 60)的稠。
27、膏， 80以下减压干燥， 干膏粉碎成细粉， 加入 上述细粉及低取代羟丙纤维素、 交联聚维酮、 微晶纤维素、 淀粉适量， 混匀， 制成颗粒， 干燥， 加入微粉硅胶适量， 混匀， 压制成 1000 片， 包薄膜衣， 即得。 0066 实施例 2 0067 【处方】 0068 灵芝 300g 黄芪 300g 刺梨 250g 熟地黄 200g 0069 女贞子 200g 淫羊藿 200g 半夏 ( 姜制 )100g 0070 【制法】 同实施例 1 0071 实施例 3 0072 【处方】 0073 灵芝 1200g 黄芪 1200g 刺梨 1000g 熟地黄 800g 说 明 书 CN 102048。
28、921 A CN 102048925 A6/6 页 8 0074 女贞子 800g 淫羊藿 800g 半夏 ( 姜制 )400g 0075 【制法】 同实施例 1 0076 实施例 4 0077 【处方】 0078 灵芝 400g 黄芪 400g 刺梨 300g 熟地黄 250g 0079 女贞子 250g 淫羊藿 250g 半夏 ( 姜制 )100g 0080 【制法】 同实施例 1 0081 实施例 5 0082 【处方】 0083 灵芝 900g 黄芪 900g 刺梨 750g 熟地黄 600g 0084 女贞子 600g 淫羊藿 600g 半夏 ( 姜制 )300g 0085 【制法】 同实施例 1。 说 明 书 CN 102048921 A 。