一种平面手性二茂铁并1,2C4喹啉酮化合物及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410489435.7	申请日：	2014.09.22
公开号：	CN104292275A	公开日：	2015.01.21
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07F 17/02申请日:20140922授权公告日:20160727终止日期:20170922\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07F 17/02申请日:20140922\|\|\|公开
IPC分类号：	C07F17/02	主分类号：	C07F17/02
申请人：	商丘师范学院
发明人：	刘澜涛; 周艳丽; 孟团结; 王涛; 许凯; 李峰; 赵文献
地址：	476000 河南省商丘市文化中路298号
优先权：
专利代理机构：	郑州优盾知识产权代理有限公司 41125	代理人：	张绍琳;张真真
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内容摘要

本发明公开了一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，包括以下步骤：将钯化合物、手性膦配体、酸、碱、有机溶剂混合，然后加入N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物，加热搅拌反应，浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物；平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物为通式I所示化合物：所得平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的收率高，对映体选择性好，在大多数情况下对映体选择性大于90％。该平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物也可以用于制备手性配体，在金属催化的不对称反应中有着非常广泛的应用。

权利要求书

权利要求书
1.  一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物，其特征在于，所述平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物为通式I所示化合物：

通式I中R1为氢、C1-C16烷基、-OMe、卤素中的任一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘；
R2为氢或C1-C16烷基；
R3为氢或C1-C16烷基。

2.  如权利要求1所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，它的步骤如下：在氮气气氛下，将钯化合物、手性膦配体、特戊酸、碱、有机溶剂混合，得混合体系，然后向所述混合体系中加入N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物，在70-80℃的条件下反应6-8小时，反应完毕后浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物。

3.  如权利要求2所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的钯化合物为Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或PdCl2。

4.  如权利要求2所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的手性膦配体为通式II所示化合物L1-L12中的任意一种

5.  如权利要求2所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸钾或三乙胺。

6.  如权利要求2所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯。

7.  如权利要求2所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物为通式III所示化合物：

通式III中R4为氢、C1-C16烷基、-OMe、卤素中的任意一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘；
R5为氢或C1-C16烷基；
R6为氢或C1-C16烷基；
X为氯、溴或碘。

说明书

说明书一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体涉及一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法。
背景技术
平面手性二茂铁由于其独特的立体结构和电子效应，在不对称催化反应中已发展为一类优良的手性配体，并且表现出了高效的催化活性。到目前为止，构筑高光学纯度的平面手性二茂铁衍生物常用的策略是利用各种手性辅基团诱导非对映邻位金属化，然后官能团化。在这种策略中，需要在二茂铁骨架中预先引入中心手性；或者是用化学计量的外加手性辅助剂、锂试剂及较为苛刻的反应条件来构筑平面手性二茂铁。而利用过渡金属催化的不对称C-H键活化法直接构筑平面手性二茂铁衍生物的报道还不多见，例如：2012年游书力课题组首次实现了钯催化不对称C-H键活化法合成平面手性二茂铁的研究[J.Am.Chem.Soc.2013,135,86-89.](该文献报道以N-Boc保护的氨基酸和Pd(OAc)2为催化体系，实现了二甲氨基导向的二茂铁的芳基化反应，以高达81％产率和99％ee值得到平面手性的二茂铁衍生物)；2013年崔秀玲和吴养洁课题组报道了通过不对称脱氢Heck反应来构筑平面手性二茂铁衍生物的方法[Chem.Sci.2013,4,2675-2679.](该文献报道用钯化合物和氨基酸的催化体系可以高效的催化N,N-二甲氨基甲基二茂铁立体选择性的和多种末端烯烃进行偶联，实现了直接构筑平面手性二茂铁衍生物的目的)。2014年游书力课题组和顾振华课题组报道了钯催化的分子内不对称C-H键活化直接构筑平面手性二茂铁衍生物的例子[(a)J.Am.Chem.Soc.2014,136,4841-4844.(b)J.Am.Chem.Soc.2014,136,4472-4475.](该文献报道以手性BINAP为手性配体，Pd(OAc)2为催化剂，在碳酸铯和特戊酸等条件下，成功合成了平面手性二茂铁衍生物)。
喹啉酮作为一类很重要的杂环化合物，在不同的药物分子中表现出多种多样的药物活性，更被认为是潜在的抗肿瘤结构单元，近年来引起人们的广泛关注[(a)J.Med.Chem.2002,45,2543-2555.(b)J.Med.Chem.2004,47,2574-2586.(c)Eur.J.Org.Chem.2004,3,479-486.(d)Org.Lett.2009,11,1603-1606.]。喹啉酮类衍生物的合成方法很多，但是在众多的合成方法中存在着一定的问题，比如：原料合成困难、对环境污染严重、产率较低、适用范围窄等，这些问题的存在一定程度上限制了喹啉酮类化合物的应用前景。另外，目前具有立体构型的喹啉酮类衍生物的构建还缺少相应的研究方法[Green Chem.2012,14,3361-3367.]。
鉴于平面手性二茂铁衍生物及喹啉酮类衍生物广泛的应用前景，且这一领域的研究还处于起步阶段，因此研究者希望找到一种高效合成平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效地、通过催化不对称反应来进行制备平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮的方法。
本发明采用以下技术方案来实现上述目的：一种平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物，所述平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物为通式I所示化合物：

通式I中R1为氢、C1-C16烷基、-OMe、卤素中的任一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘；
R2为氢或C1-C16烷基；
R3为氢或C1-C16烷基。
所述的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备方法，它的步骤如下：在氮气气氛下，将钯化合物、手性膦配体、特戊酸、碱、有机溶剂混合，得混合体系，然后向所述混合体系中加入N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物，在70～110℃的条件下反应6-10小时，反应完毕后浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物。
所述的钯化合物为Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或PdCl2。
所述的手性膦配体为通式II所示化合物L1-L12中的任意一种

所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸钾或三乙胺。所述的有机溶剂为甲苯。
所述的N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物为通式III所示化合物：

通式III中R4为氢、C1-C16烷基、-OMe、卤素中的任意一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘；
R5为氢或C1-C16烷基；
R6为氢或C1-C16烷基；
X为氯、溴或碘。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种从简单的底物出发，利用商业易得的手性膦配体，方便高效的制备了平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的方法，为平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的制备提供了一种新的路径。同时该反应条件温和易控，操作方便，底物的适用范围广，而且所得平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮化合物的收率高、在大多数情况下对映体选择性大于90％。
具体实施方式
实施例1
手性膦配体筛选试验：将不同的手性膦配体L*催化反应，得到不同的产率和反应选择性。
在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴苯基)-N-甲基甲酰胺二茂铁(19.9mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L*(0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物A。

手性膦配体L*分别为L1-L12中的任一种：
不同的手性膦配体L*催化反应，获得不同的反应结果，如下表1所示。
表1 不同的手性膦配体L*催化反应的反应结果

实施例2
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮A的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴苯基)-N-甲基甲酰胺二茂铁(19.9mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物A 13.3mg(84％yield,84％ee)。使用大赛璐AS-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：16.6分(主要对映体),13.0分。[α]D20＝-16(c＝0.04CHCl3,84％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.13(m,1H),5.20(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),5.13(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.47(t,J＝2.5Hz,1H),3.92(s,5H),3.68(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.15,139.54,128.54,124.78,124.29,123.61,116.25,84.75,72.78,72.63,71.71,68.48,64.97,30.61.IR(KBr):3090,2954,1658,1593,1440,1416,1325,1239,1107,1008,823,752,621,496cm-1.HRMS(ESI):calcd for C18H15FeNO[M+H]+318.0576,found318.0579。
实施例3
本实施例与实施例2的区别仅在于，使用的催化底物为N-(2-碘苯基)-N-甲基甲酰胺二茂铁(22.3mg，0.05mmol)，得到产物12.7mg(80％yield,81％ee)。
实施例4
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮B的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴苯基)-N-乙基甲酰胺二茂铁(20.6mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物B 13.9mg(84％yield,90％ee)。使用大赛璐AS-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：13.7分(主要对映体),11.8分。[α]D20＝-51(c＝0.04CHCl3,90％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.53-4.37(m,2H),4.26(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.90(d,J＝1.0Hz,5H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.26,135.86,126.21,122.73,122.23,121.02,113.82,103.55,82.51,70.47,70.27,69.38,66.04,62.53,35.46,11.92.IR(KBr):2976,1646,1603,1455,1418,1348,1242,1192,1110,1042,1003,838,751,513cm-1.HRMS(ESI):calcd for C19H17FeNO[M+H]+332.0732,found 332.0736。
实施例5
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮C的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(22.0mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物C 14.4mg(80％yield,91％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝0.5毫升/分，保留时间：29.2分(主要对映体),21.4分。[α]D20＝-128(c＝0.04CHCl3,91％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝5.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),5.23-5.18(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.46(dd,J＝3.4,1.4Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.95-3.89(m,5H),1.81-1.69(m,2H),1.59-1.44(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.50,136.14,126.17,122.70,122.16,121.01,113.96,82.51,76.35,76.03,75.71,70.49,70.26,69.35,66.05,62.51,40.42,28.71,19.32,12.94.IR(KBr):3070,2929,1641,1418,1346,1246,1186,997,817,738,499cm-1.HRMS(ESI):calcd for C21H21FeNO[M+H]+360.1045,found360.1053。
实施例6
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮D的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴苯基)-N-苄基甲酰胺二茂铁(23.7mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物D 16.3mg(83％yield,87％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：30.1分(主要对映体),25.1分。[α]D20＝-12(c＝0.04CHCl3,87％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.4Hz,4H),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.09(m,2H),5.55(dd,J＝106.1,14.1Hz,2H),5.32–5.25(m,1H),5.22–5.15(m,1H),4.54(t,J＝1.9Hz,1H),4.00(d,J＝0.8Hz,5H).13C NMR (100MHz,CDCl3)δ167.18,136.39,136.32,127.70,126.20,126.07,125.61,122.57,122.08,121.34,114.93,82.66,70.47,70.26,69.34,69.14,66.32,62.73,44.48.IR(KBr):2952,1644,1438,1322,1246,1174,1102,997,819,753,503cm-1.HRMS(ESI):calcd for C24H19FeNO[M+H]+394.0889,found 394.0892。
实施例7
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮E的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-5-甲基苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(22.7mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物E 15.1mg(81％yield,90％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝0.5毫升/分，保留时间：26.2分(主要对映体),19.5分。[α]D20＝-72(c＝0.04CHCl3,90％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(s,2H),7.06(s,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,2H),5.19(s,2H),5.19(s,2H),5.11(s,2H),5.11(s,2H),4.39(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),4.26-4.08(m,2H),3.93(s,9H),2.47(s,6H),1.84-1.70(m,4H),1.55(dq,J＝14.5,7.2Hz,4H),1.06(t,J＝7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.71,137.27,137.12,123.62,123.01,120.27,115.58,83.97,71.27,71.02,70.33,66.84,63.21,41.36,29.79,22.09,20.35,13.95.IR(KBr):3081,2919,2859,1644,1464,1408,1336,1253,1180,1114,1005,816,682,499cm-1.HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNO[M+Na]+396.1021,found 396.1023。
实施例8
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮F的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-4-叔丁基苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(24.8mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物F 14.5mg(70％yield,81％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝97/3，流速＝0.4毫升/分，保留时间：23.3分(主要对映体),19.8分。[α]D20＝+195(c＝0.04CHCl3,81％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),5.16(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),4.47(t,J＝2.5Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),4.24-4.11(m,1H),3.93(s,5H),1.81-1.71(m,3H),1.59-1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.41,143.93,133.89,123.43,121.61,119.13,113.68,82.94,76.31,75.99,75.67,70.62,70.10,69.32,66.03,62.29,40.40,33.21,30.45,28.79,19.33,12.92.IR(KBr):3093,2956,1653,1520,1449,1357,1248,1004,814,758,507cm-1.HRMS(ESI):calcd for C25H29FeNO[M+Na]+438.1491,found 438.1494。
实施例9
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮G的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-4-甲基苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(22.7mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物G 16.2mg(87％yield,93％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：8.6分(主要对映体),6.3分。[α]D20＝+111(c＝0.04CHCl3,93％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.16(dt,J＝15.6,5.0Hz,2H),5.19(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.11(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),4.46(t,J＝2.5Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.93(s,5H),2.43(s,3H),1.83-1.66(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.34,133.97,130.44,127.05,122.95,122.00,113.89,82.57,76.31,75.99,75.68,70.61,70.13,69.33,66.00,62.36,40.39,28.75,19.66,19.31,12.93.IR(KBr):3090,2953,1650,1507,1447,1352,1241,1191,1117,1004,810,626,505cm-1.HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNO[M+Na]+396.1021,found 396.1023。
实施例10
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮H的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(3-溴-[1,1’-联苯基]-4-基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(25.8mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物H 17.2mg(79％yield,90％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝97/3，流速＝0.9毫升/分，保留时间：28.4分(主要对映体),24.1分。[α]D20＝+286(c＝0.04CHCl3,90％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.61(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),5.23(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.18(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),4.49(t,J＝2.5Hz,1H),4.48-4.36(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.95(s,5H),1.84-1.73(m,2H),1.61-1.49(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.47,140.29,136.63,134.97,128.95,127.28,126.92,125.99,123.69,122.02,115.45,83.50,71.66,71.44,70.49,67.29,63.62,41.60,29.86,20.40,14.00.IR(KBr):3033,2950,1652,1516,1440,1344, 1232,1184,1118,1010,935,815,693,493cm-1.HRMS(ESI):calcd for C27H25FeNO[M+Na]+458.1178,found 458.1181。
实施例11
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮I的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(23.5mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物I 16.0mg(82％yield,90％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：13.1分(主要对映体),9.5分。[α]D20＝+134(c＝0.04CHCl3,90％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝15.2,6.0Hz,2H),6.95(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),5.20(d,J＝1.4Hz,1H),5.09(d,J＝1.3Hz,1H),4.47(t,J＝2.5Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.93(s,5H),3.90(s,3H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.89,153.68,130.20,123.46,115.04,112.01,107.23,82.11,76.35,76.04,75.72,70.87,70.21,69.38,66.22,62.54,54.61,40.48,28.77,19.31,12.93.IR(KBr):3089,2954,1647,1579,1496,1447,1286,1183,1118,1042,810,627,501cm-1.HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNO2[M+Na]+412.0970,found 412.0974。
实施例12
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮J的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-4-氟苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(22.9mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80℃反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物J 16.1mg(85％yield,95％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝95/5，流速＝0.5毫升/分，保留时间：24.3分(主要对映体),20.8分。[α]D20＝-211(c＝0.04CHCl3,95％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.09(ddd,J＝9.2,8.0,2.9Hz,1H),5.23(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.09(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),4.51(t,J＝2.5Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),4.24-4.09(m,1H),3.96(s,5H),1.82-1.70(m,2H),1.61-1.46(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.05,158.14(d,J＝241.7Hz),133.52,125.15(d,J＝8.2Hz),116.29(d,J＝8.2Hz),113.93(d,J＝23.0Hz),109.75(d,J＝23.2Hz),82.39(d,J＝2.5Hz),71.79,71.59,70.52,67.55,63.85,41.72,29.72,20.32,13.91.IR(KBr):3085,2957,1645,1492,1350,1274,1176,1116,806,625,506cm-1.HRMS(ESI):calcd for C21H20FFeNO[M+Na]+400.0771,found400.0774。
实施例13
结构式如下的平面手性二茂铁并[1,2-c]-4-喹啉酮K的制备方法：

在氮气保护下，向干燥的Schlenk反应管中加入N-(2-溴-4-氯苯基)-N-正丁基甲酰胺二茂铁(23.7mg，0.05mmol)和无水甲苯(2.0mL)，依次加入手性膦配体L12(2.6mg,0.005mmol)、Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸(1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075 mmol)，加热到70℃反应6h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，体积比)得到目标产物K 18.0mg(91％yield,95％ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇＝90/10，流速＝1.0毫升/分，保留时间：7.8分(主要对映体),6.6分。[α]D20＝+164(c＝0.02CHCl3,95％ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.08(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),4.50(t,J＝2.5Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),4.19-4.06(m,1H),3.98-3.87(m,5H),1.76-1.67(m,2H),1.51(dq,J＝14.9,7.3Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.51,137.09,128.72,128.24,126.45,124.49,117.58,83.46,73.02,72.88,71.86,71.49,68.83,65.13,42.94,30.98,21.61,15.24.IR(KBr):2925,1656,1442,1348,1180,1119,809,500cm-1.HRMS(ESI):calcd for C21H20ClFeNO[M+H]+394.0656,found 394.0671。

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1、(10)申请公布号 CN 104292275 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104292275 A (21)申请号 201410489435.7 (22)申请日 2014.09.22 C07F 17/02(2006.01) (71)申请人商丘师范学院地址 476000 河南省商丘市文化中路 298 号 (72)发明人刘澜涛周艳丽孟团结王涛许凯李峰赵文献 (74)专利代理机构郑州优盾知识产权代理有限公司 41125 代理人张绍琳张真真 (54) 发明名称一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物及其制备方法 (57) 摘要本发明。

2、公开了一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的制备方法，包括以下步骤：将钯化合物、手性膦配体、酸、碱、有机溶剂混合，然后加入 N-(2- 卤代苯基 )-N- 取代甲酰胺二茂铁化合物，加热搅拌反应，浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物；平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物为通式 I 所示化合物：所得平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的收率高，对映体选择性好，在大多数情况下对映体选择性大于 90。该平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物也可以用。

3、于制备手性配体，在金属催化的不对称反应中有着非常广泛的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书3页说明书12页 (10)申请公布号 CN 104292275 A CN 104292275 A 1/3 页 2 1. 一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物，其特征在于，所述平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物为通式 I 所示化合物：通式 I 中 R1为氢、 C1-C16烷基、 -OMe、卤素中的任一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘； R2为氢或 C1。

4、-C16烷基； R3为氢或 C1-C16烷基。 2. 如权利要求 1 所述的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，它的步骤如下：在氮气气氛下，将钯化合物、手性膦配体、特戊酸、碱、有机溶剂混合，得混合体系，然后向所述混合体系中加入 N-(2- 卤代苯基 )-N- 取代甲酰胺二茂铁化合物，在 70-80的条件下反应 6-8 小时，反应完毕后浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物。 3.如权利要求2所述的平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的钯化合物为 Pd2。

5、(dba)3、 Pd(OAc)2或 PdCl2。 4.如权利要求2所述的平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的手性膦配体为通式 II 所示化合物 L1-L12中的任意一种权利要求书 CN 104292275 A 2 2/3 页 3 5.如权利要求2所述的平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸钾或三乙胺。 6.如权利要求2所述的平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯。 7.如权利要。

6、求2所述的平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物的制备方法，其特权利要求书 CN 104292275 A 3 3/3 页 4 征在于：所述的 N-(2- 卤代苯基 )-N- 取代甲酰胺二茂铁化合物为通式 III 所示化合物：通式 III 中 R4为氢、 C1-C16烷基、 -OMe、卤素中的任意一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘； R5为氢或 C1-C16烷基； R6为氢或 C1-C16烷基； X 为氯、溴或碘。权利要求书 CN 104292275 A 4 1/12 页 5 一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物及其制备方法技。

7、术领域 0001 本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体涉及一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的制备方法。背景技术 0002 平面手性二茂铁由于其独特的立体结构和电子效应，在不对称催化反应中已发展为一类优良的手性配体，并且表现出了高效的催化活性。到目前为止，构筑高光学纯度的平面手性二茂铁衍生物常用的策略是利用各种手性辅基团诱导非对映邻位金属化，然后官能团化。在这种策略中，需要在二茂铁骨架中预先引入中心手性；或者是用化学计量的外加手性辅助剂、锂试剂及较为苛刻的反应条件来构筑平面手性二茂铁。而利用过渡金属催化的不对称 C-H 键活化法直接构筑平面。

8、手性二茂铁衍生物的报道还不多见，例如： 2012 年游书力课题组首次实现了钯催化不对称 C-H 键活化法合成平面手性二茂铁的研究 J.Am.Chem. Soc.2013,135,86-89.( 该文献报道以 N-Boc 保护的氨基酸和 Pd(OAc)2为催化体系，实现了二甲氨基导向的二茂铁的芳基化反应，以高达 81产率和 99 ee 值得到平面手性的二茂铁衍生物) ； 2013年崔秀玲和吴养洁课题组报道了通过不对称脱氢Heck反应来构筑平面手性二茂铁衍生物的方法 Chem.Sci.2013,4,2675-2679.( 该文献报道用钯化合物和氨基酸的催化体系可以高效的催化 N,。

9、N- 二甲氨基甲基二茂铁立体选择性的和多种末端烯烃进行偶联，实现了直接构筑平面手性二茂铁衍生物的目的 )。2014 年游书力课题组和顾振华课题组报道了钯催化的分子内不对称 C-H 键活化直接构筑平面手性二茂铁衍生物的例子 (a)J.Am.Chem.Soc.2014,136,4841-4844.(b)J.Am.Chem.Soc.2014,136,4472-4475. ( 该文献报道以手性 BINAP 为手性配体， Pd(OAc)2为催化剂，在碳酸铯和特戊酸等条件下，成功合成了平面手性二茂铁衍生物 )。 0003 喹啉酮作为一类很重要的杂环化合物，在不同的药物分子中表现出多种多样的。

10、药物活性，更被认为是潜在的抗肿瘤结构单元，近年来引起人们的广泛关注 (a) J.Med.Chem.2002,45,2543-2555.(b)J.Med.Chem.2004,47,2574-2586.(c)Eur.J.Org. Chem.2004,3,479-486.(d)Org.Lett.2009,11,1603-1606.。喹啉酮类衍生物的合成方法很多，但是在众多的合成方法中存在着一定的问题，比如：原料合成困难、对环境污染严重、产率较低、适用范围窄等，这些问题的存在一定程度上限制了喹啉酮类化合物的应用前景。另外，目前具有立体构型的喹啉酮类衍生物的构建还缺少相应的研。

11、究方法 Green Chem.2012,14,3361-3367.。 0004 鉴于平面手性二茂铁衍生物及喹啉酮类衍生物广泛的应用前景，且这一领域的研究还处于起步阶段，因此研究者希望找到一种高效合成平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮的方法。发明内容说明书 CN 104292275 A 5 2/12 页 6 0005 本发明的目的是提供一种高效地、通过催化不对称反应来进行制备平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮的方法。 0006 本发明采用以下技术方案来实现上述目的：一种平面手性二茂铁并 1,2-c-4-喹。

12、啉酮化合物，所述平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物为通式I所示化合物： 0007 0008 通式 I 中 R1为氢、 C1-C16烷基、 -OMe、卤素中的任一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘； 0009 R2为氢或 C1-C16烷基； 0010 R3为氢或 C1-C16烷基。 0011 所述的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的制备方法，它的步骤如下：在氮气气氛下，将钯化合物、手性膦配体、特戊酸、碱、有机溶剂混合，得混合体系，然后向所述混合体系中加入N-(2-卤代苯基)-N-取代甲酰胺二茂铁化合物，在70110的条件下反应6-。

13、10小时，反应完毕后浓缩、纯化，制得平面手性二茂铁并1,2-c-4-喹啉酮化合物。 0012 所述的钯化合物为 Pd2(dba)3、 Pd(OAc)2或 PdCl2。 0013 所述的手性膦配体为通式 II 所示化合物 L1-L12中的任意一种 0014 0015 说明书 CN 104292275 A 6 3/12 页 7 0016 所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、磷酸钾、碳酸钾或三乙胺。所述的有机溶剂为甲苯。 0017 所述的 N-(2- 卤代苯基 )-N- 取代甲酰胺二茂铁化合物为通式 III 所示化合物： 0018 说明书 CN 10429227。

14、5 A 7 4/12 页 8 0019 通式 III 中 R4为氢、 C1-C16烷基、 -OMe、卤素中的任意一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘； 0020 R5为氢或 C1-C16烷基； 0021 R6为氢或 C1-C16烷基； 0022 X 为氯、溴或碘。 0023 本发明的有益效果是：本发明提供了一种从简单的底物出发，利用商业易得的手性膦配体，方便高效的制备了平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的方法，为平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的制备提供了一种新的路径。同时该反应条件温和易控，操作方便，底物的适用范围广，而且所得。

15、平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮化合物的收率高、在大多数情况下对映体选择性大于 90。具体实施方式 0024 实施例 1 0025 手性膦配体筛选试验：将不同的手性膦配体 L*催化反应，得到不同的产率和反应选择性。 0026 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴苯基 )-N- 甲基甲酰胺二茂铁 (19.9mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L*(0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯 (24.4mg。

16、,0.075mmol)，加热到 80反应 8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 1/10，体积比 ) 得到目标产物 A。 0027 0028 手性膦配体 L*分别为 L1-L12中的任一种： 0029 不同的手性膦配体 L*催化反应，获得不同的反应结果，如下表 1 所示。 0030 表 1 不同的手性膦配体 L*催化反应的反应结果 0031 0032 说明书 CN 104292275 A 8 5/12 页 9 0033 实施例 2 0034 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 A 的制备方法： 0035 0036 在氮。

17、气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴苯基 )-N- 甲基甲酰胺二茂铁 (19.9mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物A 13.3mg(84yield,84。

18、ee)。使用大赛璐AS-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇90/10，流速1.0毫升/分，保留时间： 16.6 分(主要对映体),13.0分。 D20-16(c0.04CHCl3,84ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.70(dd,J 7.6,1.2Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.20-7.13(m,1H),5 .20(dd,J 2.4,1.0Hz,1H),5.13(dd,J 2.3,1.0Hz,1H),4.47(t,J 2.5Hz,1H),3.92(s ,5H),3.68(s,3H).13C NMR(100MH。

19、z,CDCl3)169.15,139.54,128.54,124.78,124.29,123. 61,116.25,84.75,72.78,72.63,71.71,68.48,64.97,30.61.IR(KBr):3090,2954,1658,15 93,1440,1416,1325,1239,1107,1008,823,752,621,496cm-1.HRMS(ESI):calcd for C18H15F eNOM+H+318.0576,found318.0579。 0037 实施例 3 0038 本实施例与实施例 2 的区别仅在于，使用的催化底物为 N-(2- 碘苯基 )-N- 甲基甲。

20、酰胺二茂铁 (22.3mg， 0.05mmol)，得到产物 12.7mg(80 yield,81 ee)。说明书 CN 104292275 A 9 6/12 页 10 0039 实施例 4 0040 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 B 的制备方法： 0041 0042 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴苯基 )-N- 乙基甲酰胺二茂铁 (20.6mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mm。

21、ol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯 (24.4mg,0.075mmol)，加热到 80反应 8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 1/10，体积比 ) 得到目标产物 B 13.9mg(84 yield,90 ee)。使用大赛璐 AS-H 柱分析对映体纯度：正己烷 / 异丙醇 90/10，流速 1.0 毫升 / 分，保留时间： 13.7 分 ( 主要对映体 ),11.8 分。D20 -51(c 0.04CHCl3,90 ee).1H NMR(400MHz,C。

22、DCl3)7.70(dd,J 7.6,1.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.26(d, J 9.2Hz,1H),7.14(t,J 7.4Hz,1H),5.19(dd,J 2.4,1.1Hz,1H),5.15-5.08(m,1H) ,4.53-4.37(m,2H),4.26(dq,J 14.1,7.0Hz,1H),3.90(d,J 1.0Hz,5H),1.36(t,J 7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)166.26,135.86,126.21,122.73,122.23,121.02,113 .82,103.55,82.51,70.47,70.27,。

23、69.38,66.04,62.53,35.46,11.92.IR(KBr):2976,1646 ,1603,1455,1418,1348,1242,1192,1110,1042,1003,838,751,513cm-1.HRMS(ESI):calcd for C19H17FeNOM+H+332.0732,found 332.0736。 0043 实施例 5 0044 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 C 的制备方法： 0045 0046 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴苯基 )-N- 正丁基甲酰。

24、胺二茂铁 (22.0mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物C 14.4mg(80yield,91ee)。使用大赛说明书 CN 104292275 A 10 7/12 页 11 璐 AD-H 柱分析对映体纯度：。

25、正己烷 / 异丙醇 95/5，流速 0.5 毫升 / 分，保留时间： 29.2 分(主要对映体),21.4分。 D20-128(c0.04CHCl3,91ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.71(d,J 7.6Hz,1H),7.37(t,J 7.8Hz,1H),7.25(t,J 5.5Hz,1H),7.15(t,J 7.4Hz,1H),5.23-5.18(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.46(dd,J 3.4,1.4Hz,1H),4.45-4.3 5(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.95-3.89(m,5H),1.81-1.69(m,2。

26、H),1.59-1.44(m,2H),1.03 (t,J 7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)166.50,136.14,126.17,122.70,122.16,12 1.01,113.96,82.51,76.35,76.03,75.71,70.49,70.26,69.35,66.05,62.51,40.42,28.7 1,19.32,12.94.IR(KBr):3070,2929,1641,1418,1346,1246,1186,997,817,738,499cm-1. HRMS(ESI):calcd for C21H21FeNOM+H+360.1045,foun。

27、d360.1053。 0047 实施例 6 0048 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 D 的制备方法： 0049 0050 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴苯基 )-N- 苄基甲酰胺二茂铁 (23.7mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol。

28、)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物D 16.3mg(83yield,87ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇90/10，流速1.0毫升/分，保留时间： 30.1 分(主要对映体),25.1分。 D20-12(c0.04CHCl3,87ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.73(d,J 7.6Hz,1H),7.32(d,J 4.4Hz,4H),7.28-7.21(m,2H),7.20-7.09(m,2H) ,5.55(dd,J 106.1,14.1Hz,2H)。

29、,5.325.25(m,1H),5.225.15(m,1H),4.54(t,J 1.9Hz,1H),4.00(d,J0.8Hz,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)167.18,136.39,136.32,127. 70,126.20,126.07,125.61,122.57,122.08,121.34,114.93,82.66,70.47,70.26,69.34,6 9.14,66.32,62.73,44.48.IR(KBr):2952,1644,1438,1322,1246,1174,1102,997,819,753 ,503cm-1.HRMS(ESI):calcd for 。

30、C24H19FeNOM+H+394.0889,found 394.0892。 0051 实施例 7 0052 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 E 的制备方法： 0053 说明书 CN 104292275 A 11 8/12 页 12 0054 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴 -5- 甲基苯基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (22.7mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1。

31、.5mg,0.015mmol)、碳酸铯 (24.4mg,0.075mmol)，加热到 80反应 8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 1/10，体积比 ) 得到目标产物 E 15.1mg(81 yield,90 ee)。使用大赛璐 AD-H 柱分析对映体纯度：正己烷 / 异丙醇 95/5，流速 0.5 毫升 / 分，保留时间： 26.2 分 ( 主要对映体 ),19.5 分。D20 -72(c 0.04CHCl3,90 ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(d,J 7.7Hz,2H),7.62(d,J 7。

32、.7Hz,2H),7.06(s,2H),7.0 6(s,2H),6.99(d,J 7.7Hz,2H),6.99(d,J 7.7Hz,2H),5.19(s,2H),5.19(s,2H),5.1 1(s,2H),5.11(s,2H),4.39(dd,J 14.3,7.2Hz,2H),4.26-4.08(m,2H),3.93(s,9H),2. 47(s,6H),1.84-1.70(m,4H),1.55(dq,J 14.5,7.2Hz,4H),1.06(t,J 7.3Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)167.71,137.27,137.12,123.62,123.01,120.2。

33、7,115.58,83.97,71. 27,71.02,70.33,66.84,63.21,41.36,29.79,22.09,20.35,13.95.IR(KBr):3081,2919,28 59,1644,1464,1408,1336,1253,1180,1114,1005,816,682,499cm-1.HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNOM+Na+396.1021,found 396.1023。 0055 实施例 8 0056 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 F 的制备方法： 0057 0058 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk。

34、反应管中加入 N-(2- 溴 -4- 叔丁基苯基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (24.8mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯 (24.4mg,0.075mmol)，加热到 80反应 8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 1/10，体积比 ) 得到目标产物 F 14.5mg(70 yield,81 ee)。使用大赛璐 AD-H 柱分析对映体纯度：正。

35、己烷 / 异丙醇 97/3，流速 0.4 毫升 / 分，保说明书 CN 104292275 A 12 9/12 页 13 留时间： 23.3 分 ( 主要对映体 ),19.8 分。D20 +195(c 0.04CHCl3,81 ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)7.70(d,J 2.3Hz,1H),7.41(dd,J 8.8,2.3Hz,1H),7.19(d,J 8.8Hz,1H),5.20(dd,J 2.5,1.2Hz,1H),5.16(dd,J 2.5,1.2Hz,1H),4.47(t,J 2.5H z,1H),4.45-4.34(m,1H),4.24-4.11(。

36、m,1H),3.93(s,5H),1.81-1.71(m,3H),1.59-1.48(m, 2H),1.41(s,9H),1.04(t,J7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)166.41,143.93,133.89 ,123.43,121.61,119.13,113.68,82.94,76.31,75.99,75.67,70.62,70.10,69.32,66.03, 62.29,40.40,33.21,30.45,28.79,19.33,12.92.IR(KBr):3093,2956,1653,1520,1449,13 57,1248,1004,814,758,50。

37、7cm-1.HRMS(ESI):calcd for C25H29FeNOM+Na+438.1491,found 438.1494。 0059 实施例 9 0060 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 G 的制备方法： 0061 0062 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴 -4- 甲基苯基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (22.7mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.0。

38、15mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物G 16.2mg(87yield,93ee)。使用大赛璐 AD-H 柱分析对映体纯度：正己烷 / 异丙醇 90/10，流速 1.0 毫升 / 分，保留时间： 8.6 分(主要对映体),6.3分。 D20+111(c0.04CHCl3,93ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.51(s,1H),7.16(dt,J 15.6,5.0Hz,2H),5.19(dd,J 2.5,1.1Hz,1H)。

39、,5.11(dd,J 2.4,1.1Hz,1H),4.46(t,J 2.5Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.93 (s,5H),2.43(s,3H),1.83-1.66(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.02(t,J 7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)166.34,133.97,130.44,127.05,122.95,122.00,113.89,82.57,7 6.31,75.99,75.68,70.61,70.13,69.33,66.00,62.36,40.39,28.75,19.66,19.31,1。

40、2.9 3.IR(KBr):3090,2953,1650,1507,1447,1352,1241,1191,1117,1004,810,626,505cm-1. HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNOM+Na+396.1021,found 396.1023。 0063 实施例 10 0064 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 H 的制备方法： 0065 说明书 CN 104292275 A 13 10/12 页 14 0066 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(3- 溴 -1,1 - 联苯。

41、基 -4- 基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (25.8mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯 (24.4mg,0.075mmol)，加热到 80反应 8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 1/10，体积比 ) 得到目标产物 H 17.2mg(79 yield,90 ee)。使用大赛璐 AD-H 柱分析对映体纯度：。

42、正己烷 / 异丙醇 97/3，流速 0.9 毫升 / 分，保留时间： 28.4 分 ( 主要对映体 ),24.1 分。D20 +286(c 0.04CHCl3,90 ee).1H NMR(400MHz,CDCl3)7.92(d,J 2.2Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7 .61(dd,J 8.7,2.2Hz,1H),7.50(t,J 7.6Hz,2H),7.38(t,J 7.4Hz,1H),7.31(d,J 8.7Hz,1H),5.23(dd,J 2.5,1.1Hz,1H),5.18(dd,J 2.4,1.0Hz,1H),4.49(t,J 2.5Hz ,1H),4.48。

43、-4.36(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.95(s,5H),1.84-1.73(m,2H),1.61-1.49(m,2 H),1.05(t,J7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)167.47,140.29,136.63,134.97,128. 95,127.28,126.92,125.99,123.69,122.02,115.45,83.50,71.66,71.44,70.49,67.29,63 .62,41.60,29.86,20.40,14.00.IR(KBr):3033,2950,1652,1516,1440,1344,1232,1184,1 。

44、118,1010,935,815,693,493cm-1.HRMS(ESI):calcd for C27H25FeNOM+Na+458.1178,found 458.1181。 0067 实施例 11 0068 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 I 的制备方法： 0069 0070 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴 -4- 甲氧基苯基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (23.5mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.。

45、0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物I 16.0mg(82yield,90ee)。使用大赛璐AD-H柱分析对映体纯度：正己烷/异丙醇90/10，流速1.0毫升/分，保留时间： 13.1 说明书 CN 104292275 A 14 11/12 页 15 分(主要对映体),9.5分。 D20+134(c0.04CHCl3,90ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.19(dd。

46、,J 15.2,6.0Hz,2H),6.95(dd,J 9.1,2.9Hz,1H),5.20(d,J 1.4Hz,1H),5.09(d,J 1.3Hz,1H),4.47(t,J 2.5Hz,1H),4.43-4.31(m,1H),4.20-4 .09(m,1H),3.93(s,5H),3.90(s,3H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.03(t,J 7.3Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)165.89,153.68,130.20,123.46,115.04,112.01,107 .23,82.11,76.35,76.04,75.72,。

47、70.87,70.21,69.38,66.22,62.54,54.61,40.48,28.77,1 9.31,12.93.IR(KBr):3089,2954,1647,1579,1496,1447,1286,1183,1118,1042,810,627, 501cm-1.HRMS(ESI):calcd for C22H23FeNO2M+Na+412.0970,found 412.0974。 0071 实施例 12 0072 结构式如下的平面手性二茂铁并 1,2-c-4- 喹啉酮 J 的制备方法： 0073 0074 在氮气保护下，向干燥的 Schlenk 反应管中加入 N-(2- 溴 -4。

48、- 氟苯基 )-N- 正丁基甲酰胺二茂铁 (22.9mg， 0.05mmol) 和无水甲苯 (2.0mL)，依次加入手性膦配体 L12(2.6mg,0.005mmol)、 Pd2(dba)3(2.3mg,0.0025mmol)、特戊酸 (1.5mg,0.015mmol)、碳酸铯(24.4mg,0.075mmol)，加热到80反应8h。反应结束后，减压除去溶剂，柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚1/10，体积比)得到目标产物J 16.1mg(85yield,95ee)。使用大赛璐 AD-H 柱分析对映体纯度：正己烷 / 异丙醇 95/5，流速 0.5 毫升 / 分，保留时间： 24.3 分(主要对映体),20.8分。 D20-211(c0.04CHCl3,95ee).1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.40(dd,J 。

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