本发明涉及有机化学，确切地说是涉及制取新物质-嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的方法。 所述的共聚物可用于医学上作为多功能早期愈合敷裹药剂。
已知有各种不同的早期愈合敷裹药剂，这些药剂具有止血、消肿、消炎或排脓和防外部感染的作用。但是，它们的特点是作用范围有限并存在副作用。
用戊二醛嵌入聚乙烯醇的方法是公知的（Colloid and Polymer Science，V.258，N7，1980，Jule;D.Braun und E.Walter Intra-und intermolekulare Vernetzung von Polivinylalkohol mit Dialdehyden），该方法包括在惰性气体中并在搅拌下以0.38-3.08摩尔戊二醛对1000摩尔聚乙烯醇的比例将25%戊二醛水溶液加入聚乙烯醇水溶液中，并加盐酸将混合物的PH调至1-3以形成含有聚乙烯醇与戊二醛反应产物的物料。通过用甲醇从水溶液中沉淀聚合物的方法来分离出目的产物。但是，众所周知，（EP0097846），这些产物是无弹性的、坚硬的，因而不能以薄层敷裹材料的形式用于治疗创伤。
本发明的任务是提供一种制取新化合物地方法，该化合物具有止血、消肿、消炎作用，并具有能防止伤口受外部感染和保证无痛敷裹的功效。
这一任务的解决方案是提出一种制取嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的方法，该共聚物具有如下一般结构式：
此处 (B+P+D+Q)/(A) ＝n＝30-125;
(P+Q)/(B+D) ＝1≤0.2，是将乙酸基含量不超过20%摩尔的聚乙烯醇水溶液，在温度为15～80℃的条件下与戊二醛混合，随后添加无机酸至PH1-3，得到反应生成物，按照本发明，将起始组分的比例定为1000摩尔聚乙烯醇对8-40摩尔戊二醛，在不加搅拌的静止条件下进行嵌入反应，将所得到的水凝胶状反应生成物在非脱水介质中磨碎，从所得到的悬胶液中分离出磨碎的水凝胶，随后用水或极性的溶剂处理，接着将其干燥。
新的化合物是化学上嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的粉末状物质，它不溶于任一种溶剂，在水和二甲基亚砜或它们的混合物中能迅速膨胀。
共聚物的结构为以下数据所证明：即化学分析数据以及包含有频带为1050-1200cm-1（在普通醚类和醇类中-C-O-基团的价振动）;2924cm-1（-CH-基团的价振动）;2855cm-1（-CH2-基团的连续性价振动）的红外光谱。
该共聚物保证了有效的止血作用、消炎和消肿的效果，排脓作用，大的吸收容积（吸水率为700-2100%）和在水中有很高的膨胀速率。在水和生理盐水中达到最大膨胀所需的时间不超过10分钟。同时，该共聚物在使伤口排脓时在组织液中膨胀也不会引起软组织健康细胞的坏死，这证明了所述共聚物对水的渗透力数值和正常组织细胞相接近。
使用含有达20%（摩尔）乙酸基团的高分子聚合物，最好是平均分子量为50000至130000的聚乙烯醇作为聚乙烯醇原料。
将目的产物的水凝胶在非脱水介质中磨碎。众所周知，非脱水介质就是不从被处理的产物中吸出水分的介质。这种介质可以是空气、水、极性有机溶剂和水的混合物、极性和非极性有机溶剂，较好的是水、水-丙酮、水-二噁烷、水-甲醇、水-乙醇的混合物，更好的是水或水-丙酮混合物。
可以使用酮类、醚类、醇类，最好是丙酮、二噁烷、乙醇、甲醇作为对所述共聚物的水凝胶进行磨碎时所用的极性溶剂。
使用硫酸、盐酸、硝酸、亚碘酸、亚溴酸、磺酸或其他酸，最好是盐酸或磷酸作为无机酸。
最好是对实施本工艺方法的温度范围和介质的PH进行选择。当温度低于15℃时，聚乙烯醇与戊二醛的反应速率较低，而当温度超过80℃时，反应的速率高到这样的程度，以致于在为了制取优质的目的产物时，在组分混合阶段需要非常强烈地搅拌反应物料。至于介质的PH，当PH大于3时，上述反应的速率过低，而当PH小于1时，则会使反应速率过高。无机酸的存在保证了反应介质中有足够的氢离子浓度，氢离子是导致乙烯醇和戊二醛两种链之间有必需的反应速率的先决条件。
所选择的原料组分的比例为：8-40摩尔戊二醛对1000摩尔聚乙烯醇，这一比例保证了嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的所需结构，并具有可获得优良性质的所需组成。
利用在水溶液中静止条件下化学嵌入连接聚乙烯醇，随后在非脱水介质中磨碎所得的水凝胶，然后用水和极性溶剂处理并干燥，这一种方法保证了可制得对活机体无害的嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯的共聚物，该共聚物具有一种可起医疗作用的组成。
按所建议方法制得的化合物具有止血、消肿、消炎和排脓等活性。
列出了所获共聚物的试验研究结果。
用以下方法研究了所制得的嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯的共聚物对12只雄性白鼠和6只家兔的局部刺激作用。
将仔细洗净的试验组白鼠的尾部放入盛有10%共聚物水悬浮液的试管中，而将对照组的放入盛有蒸馏水的试管中，在12天中每天放入4小时，此时，用刀片对每组50%的动物在尾部划3-4道刻痕。同时，给这些白鼠在其右侧皮肤被刀割的部位敷上共聚物。
对白鼠的每日观察表明，与对照组的白鼠比较，试验组动物的皮肤表层没有任何变化。在动物的行为方面未观察到有偏离正常的状态。
在12天中每天给家兔在右眼的下眼睑上敷10%共聚物的悬浮液，在左眼滴蒸馏水。
未观察到在共聚物作用下家兔眼睛粘膜组织的变化。
因此，该共聚物不会对皮肤和粘膜组织产生刺激作用。
用试管内溶解白细胞法和特殊凝聚白细胞法进行了共聚物的致敏性质研究。试验是将共聚物和生理盐水一次综合地敷在18只重300-350克的雄性豚鼠（每六只一组）的耳朵皮肤上。然后经过10天，接着在7天期间内给予每天外裹敷贴。给第1组动物施用稀释至1∶500的共聚物，给第2组施用稀释至1∶1000的共聚物，给第3组（对照组）施用生理盐水。数据列于表1和表2。
特殊凝聚白细胞反应 表2
试验 被粘合的白细胞数，%（分数）
动物组
皮下注入 每天皮肤
编号 试验前
后经10天 敷贴7天后
1 2 3 4 5
1. 1组 12.3（0） 13.7（0） 12.4（0）
（稀释至1∶500）
2. 2组 10.3（0） 10.6（0） 11.8（0）
（稀释至1∶1000）
3. 3组
11.0（0） 12.1（0） 10.8（0）
对照组
试验结果（按照Стъюдента标准用统计学方法对这些结果进行分析和比较）表明，在全部动物组之间（对照组和试验组）没有明确的区别。
因此，该共聚物不会引起致敏作用。
在115只白鼠身上进行了新化合物的普通毒性作用的研究，在环乙烯巴比妥的麻醉下给白鼠的背部皮肤下埋入剂量为1克/公斤动物的被研究物质。动物被分成三组：Ⅰ组为对照组（模拟手术），给Ⅱ组埋入共聚物，给Ⅲ组埋入滑石粉。
在每一组检查以下事项：
-血液的形态性质，
-在手术后15和30昼夜血液的生化指标、肝脏的特征功能，
-手术后15和30昼夜对肾脏的利尿动态功能和尿进行分析，
-在手术后15和30昼夜用综合极限指标法检查中枢神经系统功能（使用200微秒的脉冲电流，并把电压从1伏提高到20伏，以此来评价动物对电流的反应），
-手术后10、20和30昼夜动物的物质变化，内部器官（心脏、肺、肝脏、肾、肾上腺、脾）物质的重量系数，
对利用Стъюдент标准来完成的上述研究结果所进行的分析和比较表明，在所有的动物组之间，在所有被研究的因素方面没有明确的区别。
在白鼠皮肤下埋入所研究的物质后经过30昼夜，屠宰动物并进行内部器官（肺、肝脏、肾、心脏、脾、肾上腺）和皮肤的组织形态学研究。这一研究结果表明，该共聚物不会引起动物内部器官和皮肤的病理变化。
因此，新共聚物的普通毒性作用研究表明，它们对动物机体是无害的。
在120只白鼠和27只雄性家兔身上进行了对共聚物的组织反应研究。在环己烯巴比妥的麻醉下通过去掉白鼠皮肤上直径为10毫米的一小块，去掉家兔皮肤上直径为30毫米的一小块使之在背部造成创伤。每一系列动物试验分成三组：第1组为有创伤不治疗（对照组），第2组用滑石粉撒在伤口上，第3组用共聚物撒在伤口上。对所有各组白鼠每天除痂，对所有各组家兔隔天除痂。在所有场合测量伤口面积并重新敷上所研究物质。
在伤口愈合过程中，在造成创伤后1、4、7、10-11和15-16昼夜进行动态伤口缺损的组织形态学研究。
在第3昼夜出现可辨明的化脓症状在未治疗的白鼠中约占动物的88%，在用滑石粉治疗的白鼠中为约占动物的60%，而用共聚物治疗的约为40%。
在使用新的共聚物时，伤口面积的缩小速度最快。伤口的完全愈合对白鼠为40昼夜，对家兔为40昼夜，而对未治疗的白鼠，该时间为60昼夜，对未治疗的家兔为59昼夜，对用滑石粉治疗的动物，白鼠为65昼夜，家兔为60昼夜。
组织形态学研究的数据表明，该共聚物不妨碍伤口的再生和修补过程的发展。
因此，将新物质施用于伤口不仅不造成有害作用，而且可加快伤口的愈合。
为了评价止血效果，使用了n＝67，l不大于0.001的新共聚物。
对两组重量为170-250克的小白鼠按每组为6只动物进行了试验。
在局部麻醉下对动物进行部分肝切除（切去1/4-1/3部分肝脏），然后将所研究的物质施用在出血表面。然后测量柔软组织出血的停止时间。
在用共聚物治疗的动物组中，经过12.2±1.2秒停止出血，而在用生物消毒止血栓治疗的动物组中，则经过36.0±5.5秒停止出血。生物消毒止血栓是血浆天然蛋白质、明胶、氯化钾和氯化钠苄基青霉素盐的组合物。
为了评价止血效果，也使用了所推荐的n＝30和l＝0.005的共聚物。在两组每组为6只动物的非良种狗中进行了试验。
在巴比妥麻醉下给狗造成颅骨和头脑的创伤。
在用新共聚物治疗的组中经过5-7秒观察到微血管停止出血，而此时在用生物消毒止血栓治疗的组中经过17-25秒才观察到止血效果。
为了评价止血作用，也使用了n＝125和l不大于0.001的共聚物粉末。
试验在两组按每组10只动物的非良种狗中进行。在巴比妥麻醉下使狗造成颅骨和头脑开口的创伤。
在用共聚物治疗的组中，经过3±0.8秒观察到微血管停止出血。与原始的血液比较，红血球数的降低值为（0.9±0.17）。109个/厘米3。
在用生物消毒止血栓治疗的组中，经过60±14秒观检到止血效果。与原始的血液比较，红血球数的降低值为（1.7±0.32）。109个/厘米3。
按动物重量测得的总失血，在使用共聚物时的总失血为使用生物消毒止血栓时的1/（1.8±0.2）。
在所有用共聚物治疗的动物中，用肉眼可观察到脑体积的减小（水肿消退），这表现为在环锯损伤区脑的活跃博动现象明显地下降。对脑组织的形态学研究表明，新共聚物不会增加伤口的坏死区。
为了评价新物质对血液凝聚系统的作用，使用了n＝83，l＝0.005的共聚物粉末。
在两组重量为3-3.5公斤按每组5只动物的家兔中进行试验。在动物身上去除直径为30毫米的小块皮肤。将共聚物粉末撒在试验组家兔的伤口上，然后在不同的期限从试验组和对照组的动物身上取出血液并研究血液的血栓弹性谱。
对外围血液的分析结果列于表3。
此处P是与血浆再角化时间和凝结时间成正比的血栓弹性谱常数;
K是表征血液凝结速度和凝块形成速度的血栓弹性谱常数;
MA是当凝块的密度和弹性达到最大值时的最大幅度。
使用Стъюдент标准方法进行的试验组和对照组结果的统计学处理及数据比较证明，在对照组中，动物外围血液的凝结力提高，而在用新共聚物治疗的组中，不仅没有提高，甚至有一些降低。
为了评价止血效果，应用了n＝125;l＝0.176的嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的粉末。
对重量为170-250克的非良种白鼠进行试验。每组为6只动物。在局部麻醉下对白鼠进行部分肝切除（切去1/4-1/3肝脏）并在出血表面施用止血药剂，然后测量出血停止时间。
在用共聚物治疗的动物组中，在使用止血剂后经12.6±1.8秒即停止出血，而在用生物消毒止血栓治疗的组中则需经33±4.7秒。
制取嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸乙烯酯共聚物的方法以如下方式进行。
用已知方法在反应器中制备聚乙烯醇的水溶液，然后将所需量的戊二醛水溶液装入反应器，搅拌混匀，将混合物加热至反应温度并向所得的溶液添加无机酸，将混合物的PH值调至1-3。由于在不加搅拌的静止条件下进行化学嵌入反应的工艺过程，起始反应组分的溶液转变成乙烯醇与二乙烯戊二酸酯共聚物的水凝胶。用反应器的旋转搅棒在非脱水介质中将水凝胶破碎，得到水凝胶的悬浮液。从悬浮液中分离出破碎了的水凝胶，在反应器中用水洗涤至PH6-7，然后用极性溶剂处理并干燥。
使用传统的处理悬浮液的工艺方法来洗涤和干燥目的产物。
为实施所述的制取方法，可使用标准的化工设备（反应器、过滤器、离心机、泵、换热器、干燥机等等）。
生产效率和工艺过程所需的时间取决于制取共聚物的方法所用设备的形状、自动化程度和对目的产物所提出的附加要求。
为了更好地理解本发明，列出以下具体实施例。
实例1
将其中含有10克，分子量为90000的聚合物的200克聚乙烯醇水溶液置于容积为300毫升的容器中，加1.41克25%戊二醛水溶液。聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶15.5。然后将混合物加热至60℃并加盐酸至介质的PH为1.5。将所得到的反应物质搅拌混匀并保持静止4小时。将形成的水凝胶置于磨碎机中，加350克水并磨碎。用过滤法从悬浮液中分离出磨碎的水凝胶，用水洗涤，再次过滤并用丙酮处理，然后再过滤并干燥。
为了提高所得产物的纯度，可把目的产物的洗涤步骤重复两次。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例2
按实例1所述的方法进行合成，不同的是聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶40，反应温度为15℃，非脱水介质为空气。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例3
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用有18%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶8，反应温度为80℃，非脱水介质是由210克水和140克丙酮组成的混合物。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例4
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用分子量为50000，内含3.3%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶37.5，反应温度为15℃，非脱水介质是由175克水和175克乙醇组成的混合物，极性溶剂为乙醇。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例5
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用分子量为130000，内含0.8%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶8.5反应温度为60℃，非脱水介质是由175克水和175克乙醇组成的混合物，极性溶剂为乙醇。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例6
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比是1000∶14.5，反应温度为50℃，非脱水介质是由120克水和230克乙醇组成的混合物，极性溶剂是乙醇。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例7
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用含18.0%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶15.0，反应温度为50℃，非脱水介质是由140克水和210克丙酮组成的混合物，极性溶剂是甲醇。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例8
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用分子量为50000的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶19.5，反应温度为30℃，非脱水介质是由230克水和120克丙酮组成的混合物，极性溶剂为二噁烷。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例9
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用分子量为130000的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶8.5，反应温度为55℃，非脱水介质是由140克水和210乙醇组成的混合物。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例10
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用含有20%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶15，反应温度为25℃，非脱水介质是由175克水和175克二噁烷组成的混合物，极性溶剂为二噁烷。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
实例11
按实例1所述的方法进行合成，不同的是采用含有3.3%（摩尔）乙酸基的聚乙烯醇，聚乙烯醇对戊二醛的摩尔比为1000∶37.5，反应温度为40℃，非脱水介质是由175克水和175克甲醇组成的混合物，极性溶剂为甲醇。
所得产物的性质及其结构特征列于表4。
嵌入有戊二醛的乙烯醇与乙酸
乙烯酯共聚物的性质和结构特征 表4
实验 所得产物的性质 所得产物的结构特征
挥发物 颗粒平均 吸水率 n＝ (B+P+D+Q)/(A) l＝ (P+Q)/(B+D)
含量 尺寸 重量%
编号 重量% 微米
1 2 3 4 5 6
1 8 150 1500 67 不大于
0.001
2 8 100 650 30 0.005
3 8 300 2000 125 0.176
4 6.5 150 900 30 0.030
5 7.8 250 2100 125 0.008
6 8.0 200 1900 80 不大于
0.001
7 7.9 250 1800 71 0.104
8 8.1 150 1600 55 不大于
0.001
9 6.9 320 2000 125 不大于
0.001
10 8.2 200 1800 70 0.200
11 4.6 150 700 30 0.033