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1、(10)申请公布号 CN 104119323 A (43)申请公布日 2014.10.29 CN 104119323 A (21)申请号 201310152699.9 (22)申请日 2013.04.28 C07D 409/10(2006.01) (71)申请人 重庆医药工业研究院有限责任公司 地址 400061 重庆市南岸区涂山路 565 号 (72)发明人 林蒙 唐远富 冯浩 陈浩 樊斌 叶文润 (54) 发明名称 一种卡格列净无定型及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种卡格列净的无定型物及其 制备方法， 该无定型的 DSC 扫描在 53 63之间 有一吸热峰， 其红外图谱约在 8。
2、32cm-1和 809cm -1 有特征吸收峰， 以及该无定型物在制备治疗 II 型 糖尿病药物中的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 (10)申请公布号 CN 104119323 A CN 104119323 A 1/1 页 2 1.一种卡格列净无定型， 基特征在于其X射线粉末衍射具有如图1的特征， 其DSC扫描 在 53 63之间有一吸热峰， 特别是。 2. 如权利要求 1 的无定型， 其 DSC 扫描在约 58有吸热峰。 3. 如权利要求 1 的。
3、无定型， 其红外图谱约在 832cm-1和 809cm-1有特征吸收峰。 4. 一种制备卡格列净无定型的方法， 包括以下步骤 ： 1） 将卡格列净在适宜的溶剂中溶解， 溶解温度为 0 100， 得到卡格列净溶液 ； 2） 将卡格列净溶液加入到适宜的反溶剂中， 搅拌， 析出固体， 固化温度为 -20 50； 3） 将析出的固体进行过滤或离心分离 ； 4） 任选的， 将分离得到的固体进行干燥， 干燥温度为 20 60， 优选可以常压干燥， 也 可以减压干燥， 减压时真空度一般是 300 760mmHg， 优选 600 760mmHg。 5. 如权利要求 4 的方法， 步骤 1） 中的溶解温度为 2。
4、0 60， 步骤 2） 中的固化温度为 0 40。 6.如权利要求4的方法， 步骤4） 中的干燥温度为3050， 真空度为600760mmHg。 7. 如权利要求 3 或 4 所述的方法， 所述的适宜的良溶剂选自乙酸乙酯、 甲苯、 乙醇、 甲 醇、 丙酮、 二氯甲烷、 四氢呋喃和它们的混合物。 8.如权利要求3或4所述的方法， 所述适宜的反溶剂选自正己烷、 环己烷、 正庚烷、 石油 醚、 甲基叔丁基醚、 异丙醚和它们的混合物。 9. 如权利要求 7 所述的方法， 所述的适宜的良溶剂为乙酸乙酯、 甲苯或它们的混合物。 10. 如权利要求 7 所述的方法， 所述适宜的反溶剂为正己烷、 环己烷或它们。
5、的混合物。 权 利 要 求 书 CN 104119323 A 2 1/6 页 3 一种卡格列净无定型及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 具体涉及一种卡格列净的无定型物及其制备方法， 以及该 无定型物在药物方面的应用。 背景技术 0002 卡 格 列 净 (Canagliflozin)，化 学 名 为 ： 1-（-D- 吡 喃 葡 萄 糖 基） -4- 甲 基 -3-(5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 ) 苯， 结构如式所示， 其可通过 CN101801371 公开 方法制备。 0003 卡格列净是美国Johnson & Johnson公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖。
6、协同转 运蛋白 （SGLT2） 抑制剂， 主要用于通过运动或控制饮食无效的 II 型糖尿患者的治疗。 0004 卡格列净属水难溶性化合物， 在制剂中一般以固体形式使用， 因此对其晶型的研 究具有十分重要的意义。 0005 专利 CN101573368 公开了一种卡格列净的半水合物晶型， 其在 CuK 源的 X- 射线 粉末衍射图谱中具有4.36、 13.54 、 16.00、 19.32和20.80等2值特征衍射峰 ； 该晶 型通过在乙酸乙酯 / 二乙醚 / 水或者丙酮 / 水体系中固化而得。 0006 专利 CN101801371 公开了另一种晶型， 其在 CuK 源的 X- 射线粉末衍射图。
7、谱中具 有 10.9、 15.5 、 17.3、 18.8 和 20.3 等 2 值特征衍射峰 ； 该晶型通过在乙酸乙酯 / 正 庚烷 / 水体系中析晶而得。 0007 由于卡格列净含有一个 -D- 吡喃葡萄糖基， 使得结晶固化比较困难， 目前 公开的绝大部分方法都为加入大量晶种来诱导固化。 0008 本发明人在研究卡格列净晶型的过程中， 制备出一种卡格列净的无定型物， 该无 定型物为粒径可控的固体粉末， 容易保存， 有利于制成各种制剂。 一般无定型的制备为喷雾 干燥、 熔融固化或者快速蒸发溶剂固化等， 这些方法工业化成本较高， 且有一定难度， 不好 控制。 而本发明无定型的制备方法简单， 还。
8、可以起到纯化的作用， 且制备出的无定型物有别 于上诉一般方法制备出的无定型物， 更为优势的是该制备方法适用于工业化生产。 0009 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种卡格列净的无定型物， 该无定型物制备工艺简便、 化 说 明 书 CN 104119323 A 3 2/6 页 4 学稳定性优良， 适于用于多种制剂， 更适于工业化生产。 0011 在一实施方案中， 本发明的卡格列净无定型， 其 X- 射线粉末衍射具有如图 1 所示 的特征。 0012 在上述实施方案中， 本发明的卡格列净无定型， 其 DSC 扫描在 53 63之间有一 吸热峰， 特别是在约 58达到峰值 （吸热峰） ， 。
9、其中 “约” 代表 +0.1 误差。 0013 在上述实施方案中， 本发明的卡格列净无定型， 其红外吸收约在832cm-1和809cm-1 有特征吸收峰。 0014 在一优选实施方案中， 本发明的卡格列净无定型， 其 X- 射线粉末衍射具有如图 1 所示的特征， 其 DSC 扫描在 57.9达到峰值， 其红外吸收约在 832cm-1和 809cm-1有特征吸 收峰。 0015 本发明的卡格列净无定型物的 X- 射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度 下， 经日本岛津 XRD-6000 型 X- 射线衍射仪的 CuK 源 ( = 1.5406) 测定完成的。 “环 境温度” 一般是 0 40 ；。
10、“环境湿度” 一般是 30% 80% 的相对湿度。 0016 本发明的卡格列净无定型物的 TG-DSC 分析条件是在环境温度及环境湿度下， 经 瑞士 Mettler 1100LF 型仪器测试完成。以高纯 Ar 气以 50ml/min 的流速吹扫， 以 10 / min的速度进行程序升温， 升温范围为室温至400进行测试。 “环境温度” 一般是040； “环境湿度” 一般是 30% 80% 的相对湿度。 0017 本发明的格列净无定型物的 IR 光谱分析是经美国 Nicolet 公司的傅立叶变换红 外光谱仪 （Nicolet Atavar FT-IR330） 在相对湿度一般小于 80%, 温度一。
11、般是 15 30 下测试。测试时用 KBr 进行压片， 分光光度计用聚苯乙烯进行校正 （波长） 。 0018 本发明提供的格列净无定型物的代表性的 IR 光谱图谱列于附图 3 中。 “代表性的 IR 光谱图谱” 是指本晶型的 IR 光谱图谱特征符合本图谱显示的整体形貌， 可以理解的是 在测试过程中， 由于受到多种因素 ( 如研磨的颗粒大小、 压片程度、 以及空气中的相对湿度 等)的影响， 所测得的IR光谱图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。 IR光谱图谱中的 特征吸收峰值的实验误差可为 2 cm-1。上述红外数据中的 “约” 即为误差 2 cm-1。 0019 本发明的目的还提供了一种卡格列。
12、净无定型的制备方法， 该方法包括将含卡格列净的 溶液加入到反溶剂中使其固化出来。 0020 在一具体实施方案中， 卡格列净无定型的制备方法， 包括以下步骤 ： 1） 将卡格列净 ( 包括干品或湿品 ) 用适宜的良溶剂溶解， 得到卡格列净溶液， 其中， 溶解温度为 0 100， 优选 20 60 ； 2） 将卡格列净溶液中加入到适宜的反溶剂中使其固化出来， 固化温度为 -20 50， 优选 0 40 ； 3） 将析出的固体进行过滤或离心分离 ； 4）任选的， 将分离得到的固体进行干燥， 干燥温度一般为 20 60， 优选 30 50， 可以常压干燥， 也可以减压干燥， 减压时真空度一般是 300。
13、 760mmHg， 优选 600 760mmHg。 0021 在上述实施方案中， 本发明的方法， 步骤 1） 中所说适宜的良溶剂包括乙酸乙酯、 甲 苯、 乙醇、 甲醇、 丙酮、 二氯甲烷、 四氢呋喃等或它们的混合物， 优选乙酸乙酯、 甲苯或它们的 说 明 书 CN 104119323 A 4 3/6 页 5 混合物 ； 步骤 2） 中所说的适宜的反溶剂包括正己烷、 环己烷、 正庚烷、 石油醚、 甲基叔丁基 醚、 异丙醚或它们的混合物， 优选正己烷、 环己烷或它们的混合物。 0022 在上述实施方案中， 本发明的方法， 卡格列净的固化一般是在搅拌条件下完成。 0023 一般获得无定型的方法有喷雾。
14、干燥、 熔融固化及快速蒸发溶剂固化， 其中喷雾干 燥对设备要求苛刻， 工业化成本高 ； 熔融固化条件剧烈， 对产品的质量影响较大 ； 快速蒸发 溶剂固化工业化控制较为困难 ； 而本发明的无定型物制备工艺简便， 采用普通设备及温和 条件就能完成， 适于工业化生产。 0024 为了说明本发明的卡格列净无定型物与上述一般无定型制备方法所制备出无定型有 所区别， 本发明人选取了与通过以上较为实用的快速蒸发溶剂固化所制得的无定型物进行 了比较， 比较结果如下 ： 上述试验结果表明， 本发明的卡格列净无定型的稳定性明显优于快速挥发溶剂固化所 制得的无定型。 0025 本发明的另一目的是提供卡格列净无定型治。
15、疗糖尿病的用途， 即卡格列净无定型在制 造制备治疗 II 型糖尿病或 I 型糖尿病药物中的应用。 0026 本发明的再一目的是提供了一种药物组合物， 含有卡格列净无定型和药用辅料。 0027 具体来说， 本发明的药物组合物， 一般是将治疗有效量的卡格列净无定型与一种 或多种药用辅料制成药物组合物或制剂， 该药物组合物或制剂可以制药领域熟知的方式进 行制备。 0028 所说的制剂包括 ： 片剂、 胶囊、 糖衣丸、 颗粒剂、 舌下片、 可注射制剂、 可饮用混悬剂 和可崩解糊剂等适于口服、 肠道外 ( 静脉内或皮下 ) 使用的剂型。所述的组合物或制剂的 剂量根据疾病的性质和严重性、 给药途径和患者的。
16、年龄、 体重等进行调整， 在每天 10mg 至 1g 之间变化， 一次或多次给药。 0029 上述本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂， 诸如填充剂、 说 明 书 CN 104119323 A 5 4/6 页 6 助流剂、 润滑剂、 粘合剂等， 必要时可进行不同包衣， 所述的填充剂一般包括微晶纤维素、 预 胶化淀粉、 乳糖、 糖粉、 甘露醇、 磷酸氢钙、 硫酸钙等。 它们可以单独使用也可以混合使用， 其 中优选微晶纤维素、 预胶化淀粉、 乳糖， 所述的助流剂剂一般包括微粉硅胶、 交联聚乙烯吡 咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 琼脂。
17、、 碳酸 钙和碳酸氢钠等， 它们可以单独使用也可以混合使用， 其中优选为微粉硅胶、 交联聚乙烯吡 咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮， 所述的润滑剂一般包括滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 棕 榈酸、 硅酸铝、 硬脂酰胺、 滑石粉、 固体乙二醇、 二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使 用， 其中优选滑石粉、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 镁硬脂酸钙， 所述的粘合剂一般包括聚维酮、 微晶 纤维素、 羟丙基纤维素、 淀粉浆、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙烯醇、 水、 各种浓度的乙醇溶液， 它 们可以单独使用也可以混合使用。其中优选聚维酮、 微晶纤维素、 羟丙基甲基纤维素。如 果需要的话， 还可以向本发明药物。
18、组合物中添加其他辅料， 如甜味剂、 着色剂、 掩味剂、 稳定 剂。 0030 上述本发明的药物组合物可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方 法来制备， 如 ： 湿法制粒压片、 粉末直接压片、 制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置， 可将本 药物组合物包膜， 制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、 丙烯酸树脂类、 糖 类， 如羟丙基甲基纤维素、 EudragAt L、 蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、 抗粘剂、 遮光 剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、 包封步骤或制片步骤以及包衣 步骤 （如果需要的话） 以常规剂量形式得到， 通常为片剂或表面包衣的片剂、 散剂、。
19、 颗粒剂、 表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。 0031 上述本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。 如胶囊剂可采用粉末直 接装胶囊和湿法制粒装胶囊。 0032 经实验证明， 本发明的卡格列净无定型在制剂的制备和贮存中保持良好的稳定性 与药物活性。 0033 上述本发明的药物组合物或制剂主要用于治疗但不限于通过运动或控制饮食无 效的 II 型糖尿病。 0034 本发明的卡格列净无定型具有制备方法简便， 良好的稳定性和制剂适应性等优 点， 具有工业化实用性。 0035 由于卡格列净属难溶性药物， 控制粒径大小有助于改善溶出度， 依本发明的方法 制备出的卡格列净， 其粒度均匀， 体积平均粒径。
20、在 10-100um 之间， 对改善其制剂的溶出度 和生物利用度有较大的意义。 0036 附图说明 0037 图 1 是本发明的卡格列净无定型物的 X- 射线衍射图。 0038 图 2 是本发明的卡格列净无定型物的 TG-DSC 图。 0039 图 3 是本发明的卡格列净无定型物红外光谱图。 0040 图 4 是本发明卡格列净无定型物的粒度分布图。 0041 图 5 是快速蒸发溶剂得到卡格列净无定型的 X- 射线衍射图。 0042 图 6 是快速蒸发溶剂得到卡格列净无定型的 TG-DSC 图。 说 明 书 CN 104119323 A 6 5/6 页 7 具体实施方式 0043 下面将结合实施。
21、例对本发明作进一步说明， 可以使本领域的技术人员更全面的理 解本发明， 但不以任何方式限制本发明的范围。 0044 实施例 1 卡格列净无定型的制备 20g 卡格列净 50 60溶于 80ml 乙酸乙酯中， 室温下， 滴加到 160ml 环己烷溶液中， 边滴加边搅拌， 滴加完毕后室温继续搅拌1h， 析出固体， 过滤 ； 滤饼在3040下干燥得卡 格列净无定型 18g， HPLC:99.5%。测试 X- 射线粉末衍射， 结果如图 1 ； 测试 TG-DSC， 结果如 图 2 ； 测试红外光谱， 结果如图 3 ； 测试粒度， 结果如图 4。 0045 实施例 2（对比实施例） 卡格列净无定型的制备。
22、 10g 卡格列净 30 40溶于 100ml 乙酸乙酯中， 40 50迅速减压蒸去溶剂得固体 粉末 ； 40 50下减压干燥得卡格列净无定型物 9.9g， HPLC:99.5%。测试 X- 射线粉末衍 射， 结果如图 5 ； 测试 TG-DSC， 结果如图 6。 0046 实施例 3 卡格列净无定型的制备 50g 卡格列净 20 30溶于 300ml 甲苯中， 搅拌下， 滴加到内温为 0 10的 150ml 正己烷溶液中， 滴加完毕后 0 10继续搅拌 0.5h， 析出固体， 过滤 ； 滤饼在 40 50下 减压干燥得卡格列净无定型物 43g， HPLC:99.7%。 0047 所得无定型具。
23、有图 1-3 的特征。 0048 实施例 4 卡格列净无定型的制备 50g 卡格列净 30 40溶于 200ml 甲苯与 100ml 乙酸乙酯的混合溶液中， 搅拌下， 滴加到内温为 30 40的 100ml 正己烷与 100ml 环己烷的混合溶液中， 滴加完毕后室 温继续搅拌 2h， 析出固体， 过滤 ； 滤饼在 40 50下减压干燥得卡格列净无定型物 40g， HPLC:99.8%。所得无定型具有图 1-3 的特征。 0049 实施例 5 卡格列净胶囊 制备 1000 粒胶囊剂的处方， 每粒含有 100mg 的剂量 ： 卡格列净无定型 100g 微晶纤维素 300g 微分硅胶 17g 滑石粉。
24、 15g 制备方法 ： 取卡格列净无定型物先与微晶纤维素进行预混， 再将微粉硅胶、 滑石粉加入至上述预 说 明 书 CN 104119323 A 7 6/6 页 8 混料中混合， 过 60 目筛， 再混合， 按规定重量进行胶囊填充。 说 明 书 CN 104119323 A 8 1/6 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 9 2/6 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 10 3/6 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 11 4/6 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 12 5/6 页 13 图 5 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 13 6/6 页 14 图 6 说 明 书 附 图 CN 104119323 A 14 。