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1、(10)申请公布号 CN 104098499 A (43)申请公布日 2014.10.15 CN 104098499 A (21)申请号 201310120074.4 (22)申请日 2013.04.08 C07D 209/12(2006.01) (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200040 上海市静安区北京西路 1320 号 申请人 中国医药工业研究总院 (72)发明人 陈姗 袁哲东 刘相奎 孔锐 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 朱水平 王卫彬 (54) 发明名称 5- 苄 氧 基 -2-(4- 苄 氧 基 苯 基 )-3- 甲 基 -1H- 吲哚的制。
2、备方法 (57) 摘要 本发明公开了 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯 基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备方法。该制备方 法包括下列步骤 ：（1）在醇类溶剂中， 在碱的作 用下， 将化合物 II 与化合物 III 进行缩合反 应 ；（2）将步骤 （1）的反应液与质子酸混合， 进 行 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应， 即可。本 发明的合成路线与原有技术相比较， 将第一步 缩合反应与第二步 Bischler-Mohlau 吲哚关环 反应合并为 “一锅”反应， 操作简便 ； 反应产物 I 直接从反应溶剂中析出， 大大简化了反应后处 理过程， 且纯度高， 反应收率高， 适于放大。
3、生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104098499 A CN 104098499 A 1/1 页 2 1.5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备方法， 其特征在于， 其包括 下列步骤 ： （1） 在醇类溶剂中， 在碱的作用下， 将化合物 II 与化合物 III 进行缩合反应 ； （2） 将步骤 （1） 的反应液与质子酸混合， 进行 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应， 即可 ； 2. 如权利要求 1。
4、 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的醇类溶剂为正丁醇、 异丁醇、 正丙醇、 异丙醇和乙醇中的一种或多种 ； 所述的醇类溶剂与化合物 II 的体积质量 比为 5 15ml/g。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的碱为无机碱和 / 或 有机碱， 所述的无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一 种或多种， 所述的有机碱为三乙胺、 吡啶、 4- 二甲基氨基吡啶、 吗啉和 N,N- 二异丙基乙胺中 的一种或多种。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的碱与化合物 II 的摩尔比。
5、为 （2:1） （2.5:1） 。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的化合物 II 与化合物 III 的摩尔比为 （1:1） （1:1.2） 。 6. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的缩合反应的温度为 75 160 ； 步骤 （2） 中， 所述的 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应的温度为 75 160。 7. 如权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的缩合反应的温度为 100 130 ； 步骤 （2） 中， 所述的 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应的温。
6、度为 100 130。 8.如权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 在将步骤 （1） 的反应液与质 子酸混合之前进行冷却， 所述的冷却为自然冷却至所述的步骤 （1） 的反应液的温度为 10 30。 9. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述的质子酸为无机酸和 / 或有机酸 ； 所述的无机酸为盐酸、 硫酸和磷酸中的一种或多种 ； 所述的有机酸为甲酸、 乙 酸、 丙酸、 草酸、 富马酸、 马来酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 丙二酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺 酸和对甲苯磺酸一水合物中的一种或多种。 10.如权利要求1所述的制备方法。
7、， 其特征在于， 所述的质子酸与化合物II的摩尔比为 （0.05:1） （0.3:1） 。 权 利 要 求 书 CN 104098499 A 2 1/5 页 3 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备 方法 技术领域 0001 本发明涉及 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备方法。 背景技术 0002 由 Wyeth 公司研制的巴多昔芬 (bazedoxifene) 是新一代 SERM（选择性雌激素受 体调节剂） ， 它可以竞争性地抑制 17- 雌二醇与 ER 和 ER 的结合， 单独使用对人乳癌 细胞系无激动剂活性。
8、。 临床前试验显示， 在同类产品中， 它在改善子宫特性方面比雷洛昔芬 （第二代SERM） 和拉索昔芬 （第三代SERM） 更具优势， 另外， 血管舒缩不稳定模型试验显示， 它 对中枢神经系统副作用很小， 在激活肝脂酶启动子方面， 它为一种相对有效的激动剂， 而雷 洛昔芬则无效， 当与雷洛昔芬联用时， 它能够抑制雷洛昔芬对啮齿类动物子宫的刺激作用， 可见二者对子宫的效应是不同的。临床前试验数据表明， 它比目前所知的其他 SERMs 更具 靶向活性， 是至今 “同类产品中之最佳” 。该药目前已于 2009 年在欧盟 （商品名 ： Conbriza） 和日本 （商品名 ： Viviant） 上市。其。
9、首要适应症为治疗和预防绝经期妇女的骨质疏松症。 0003 醋酸巴多昔芬 （Bazedoxifene acetate） 化学名为 1-4-2-( 环己亚胺基 -1-) 乙 氧基 苄基 -2-(4- 羟基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 酚醋酸盐， 其制备方法如下 ： 0004 0005 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 是合成醋酸巴多昔芬的关 键中间体， 其合成主要有以下三种方法 ： 0006 路线一 （US5998402） ： 0007 说 明 书 CN 104098499 A 3 2/5 页 4 0008 该路线以 2- 溴 -(4-。
10、 苄氧基苯基 ) 丙酮 （II） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （III）为起 始原料， 以 DMF 为溶剂， 回流反应， II 与 III 缩合得 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲 基 -1H- 吲哚 （I） 。在此反应中， 对苄氧基苯胺盐酸盐 （III） 的用量是 2- 溴 -(4- 苄氧基苯 基 ) 丙酮 （II） 的 3.5 倍 （摩尔量比） ， 有大量的对苄氧基苯胺盐酸盐 （III） 剩余， 既给后处理 带来了麻烦， 需要柱层析纯化， 又浪费了原料， 且收率低 （33%） ， 不适合工业化生产。 0009 路线二 （US5998402） ： 0010 0011 该路线以。
11、路线一为基础， 同样以 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （II） 、 对苄氧基苯 胺盐酸盐 （III） 为起始原料， 以 DMF 为溶剂， II 与 III 缩合得 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯 基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 。不同的是， 该路线中两步反应合并为 “一锅” 反应 ： 第一步中加 入三乙胺作碱， II 与 1.3 倍摩尔量的 III 缩合得中间产物 1-(4- 苄氧基苯基 )-2-(4- 苄 氧基苯基 ) 氨基 丙酮 （IV） ， IV 不经分离， 与再次加入的 1.5 倍摩尔量的 III 发生 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应生成产物。
12、 I。该路线虽然将两步反应合并为 “一锅” ， 简化了 反应操作， 但为了除去过量的 III 和杂质， 后处理步骤繁琐， 所得固体粗品需在甲醇 / 乙醚 中多次打浆洗涤才能得到较纯的产物 I， 收率较低 （55%） 。 0012 路线三 （WO2008098527） ： 0013 说 明 书 CN 104098499 A 4 3/5 页 5 0014 该路线以 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （II） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （III） 为起始 原料 （对苄氧基苯胺盐酸盐 （III） 的用量是 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （II） 的 1.1-1.2 倍） ， 以醇 （。
13、乙醇、 异丙醇等） 作溶剂， 缩合得中间体1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基) 氨基 丙酮 （IV） ， 将 IV 分离纯化后， IV 再与 0.2 倍摩尔量的 III 发生 Bischler-Mohlau 吲 哚关环反应得产物 I。该路线收率较高 （两步总收率 60%-75%） ， 但中间产物 IV 需分离纯化， 增加了反应操作， 整条路线不够简洁。 发明内容 0015 本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯 基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备工艺复杂、 操作繁琐、 产率低等缺陷， 提供了一种 5- 苄氧 基 -2-(4- 苄氧基苯基 。
14、)-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备方法。该制备方法操作简单， 成本低， 大 大简化了反应后处理过程， 且纯度高， 反应收率高， 适于放大生产。 0016 本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的 ： 0017 本发明提供了 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚的制备方法， 其 包括下列步骤 ： 0018 （1） 在醇类溶剂中， 在碱的作用下， 将化合物 II 与化合物 III 进行缩合反应 ； 0019 （2） 将步骤 （1） 的反应液与质子酸混合， 进行 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应， 即 可 ； 0020 0021 步骤 （1） 中， 。
15、所述的醇类溶剂较佳地为正丁醇、 异丁醇、 正丙醇、 异丙醇和乙醇中的 一种或多种 ； 更佳地为正丁醇、 异丁醇和正丙醇中的一种或多种。 所述的醇类溶剂与化合物 II 的体积质量比较佳地为 5 15ml/g。 0022 步骤 （1） 中， 所述的碱较佳地为无机碱和 / 或有机碱。所述的无机碱较佳地为碳 说 明 书 CN 104098499 A 5 4/5 页 6 酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种 ； 所述的有机碱较 佳地为三乙胺、 吡啶、 4-二甲基氨基吡啶、 吗啉和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。 所述 的碱更佳地为三乙胺。所述的碱与化合物 II 。
16、的摩尔比较佳地为 （2:1） （2.5:1） 。 0023 步骤 （1） 中， 所述的化合物 II 与化合物 III 的摩尔比较佳地为 （1:1） （1:1.2） 。 0024 步骤 （1） 中， 所述的缩合反应的温度较佳地为75160， 更佳地为100130。 所述的缩合反应的进程可通过本领域常规手段 （如TLC或HPLC） 进行监测， 一般以化合物II 消失时作为反应的终点， 所述的缩合反应的时间较佳地为 2 4 小时。 0025 本发明中， 所述的步骤 （1） 得到的反应液可不经后处理直接进行步骤 （2） 。 0026 步骤 （2） 中， 在将步骤 （1） 的反应液与质子酸混合之前较佳地。
17、进行冷却。所述的冷 却较佳地为自然冷却至所述的步骤 （1） 的反应液的温度为 10 30。 0027 步骤 （2） 中， 所述的质子酸较佳地为无机酸和 / 或有机酸。所述的无机酸较佳地 为盐酸、 硫酸和磷酸中的一种或多种， 更佳地为盐酸 ； 所述的有机酸较佳地为甲酸、 乙酸、 丙 酸、 草酸、 富马酸、 马来酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 丙二酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸和 对甲苯磺酸一水合物中的一种或多种， 更佳地为对甲苯磺酸。所述的质子酸与化合物 II 的 摩尔比较佳地为 （0.05:1） （0.3:1） 。 0028 步骤 （2） 中， 所述的 Bischler-Mohlau。
18、 吲哚关环反应的温度较佳地为 75 160， 更佳地为 100 130。 0029 所述的 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应的进程可通过本领域常规手段 （如 TLC 或 HPLC） 进行监测， 所述的 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应的时间较佳地为 5 15 小时。 0030 其中， 所述的 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应结束后还可以进行后处理， 进一步 纯化化合物 I。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式， 优选包括如下步骤 ： 抽 滤， 干燥， 即可。当所述的碱采用无机碱时， 抽滤后较佳地进行水洗， 再干燥。 0031 在不违背本领域常识的基础。
19、上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 0032 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0033 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明的合成路线与原有技术相比较， 将第一步缩 合反应与第二步 Bischler-Mohlau 吲哚关环反应合并为 “一锅” 反应， 操作简便 ； 反应液中 加入酸， 无需再次加入原料化合物 III， 简化了操作， 节省了成本 ； 反应产物 I 直接从反应溶 剂中析出， 大大简化了反应后处理过程， 且纯度高， 反应收率高， 适于放大生产。 具体实施方式 0034 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。
20、。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0035 实施例 1 0036 合成 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 0037 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （12.7g， 0.04mol） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （11.1g， 0.047mol）加至正丁醇 （120ml）中， 加入三乙胺 （12.2ml） ， 升温至 118回流， 3 小时后， 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮反应完全 ； 加入浓盐酸 （1.0ml） ， 升温至 118继续反应 7 小 说 明 书 CN 1040。
21、98499 A 6 5/5 页 7 时。反应液冷却， 抽滤， 干燥得白色固体 15.2g， HPLC 纯度 ： 98%， 收率 90.5%。 0038 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)(ppm):7.798(br s,1H,-NH-),7.102-7.557(m,14H, Ar-H),7.255(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),7.174(d,1H,J=4.0Hz,Ar-H),6.978(dd,1H,J=4.0Hz, 2.4Hz,Ar-H),5.192(s,2H,-OCH2-),5.153(s,2H,-OCH2-),2.436(s,3H,-CH3)MS(m/z):420 （M。
22、+1） 0039 实施例 2 0040 合成 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 0041 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （12.7g， 0.04mol） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （11.1g， 0.047mol）加至异丁醇 （120ml）中， 加入三乙胺 （12.2ml） ， 升温至 107回流， 3 小时后， 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮反应完全 ； 加入对甲苯磺酸一水合物 （1.7g） ， 升温至 107继 续反应 14 小时。反应液冷却， 抽滤， 干燥得棕褐色固体 14.4g， HPLC 纯度 ： 97%， 收率 86。
23、%。 0042 实施例 3 0043 合成 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 0044 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （12.7g， 0.04mol） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （11.1g， 0.047mol） 加至异丙醇 （120ml） 中， 加入吡啶 （7.1ml） ， 升温至 84， 4 小时后， 2- 溴 -(4- 苄 氧基苯基 ) 丙酮反应完全 ； 加入乙酸 （0.7ml） 继续反应 15 小时。反应液冷却， 抽滤， 干燥得 白色固体 14.6g， HPLC 纯度 ： 96%， 收率 87%。 0045 实施例 4 0046 。
24、合成 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 0047 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （12.7g， 0.04mol） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （11.1g， 0.047mol） 加至正丁醇 （120ml） 中， 加入吗啉 （7.7ml） ， 升温至118， 3小时后， 2-溴-(4-苄 氧基苯基 ) 丙酮反应完全 ； 加入浓硫酸 （0.6ml） ， 继续反应 7 小时。反应液冷却， 抽滤， 干燥 得白色固体 14.7g， HPLC 纯度 ： 98%， 收率 88%。 0048 实施例 5 0049 合成 5- 苄氧基 -2-(4- 苄氧基苯基 )-3- 甲基 -1H- 吲哚 （I） 0050 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮 （12.7g， 0.04mol） 、 对苄氧基苯胺盐酸盐 （11.1g， 0.047mol）加至正丁醇 （120ml）中， 加入碳酸钠 （9.3g） ， 升温至 118回流， 3 小时后， 2- 溴 -(4- 苄氧基苯基 ) 丙酮反应完全 ； 加入浓盐酸 （1.0ml） ， 升温至 118继续反应 7 小 时。 反应液冷却， 抽滤， 所得固体水洗 （60ml） ， 过滤， 干燥得白色固体14.8g， HPLC纯度 ： 99%， 收率 88%。 说 明 书 CN 104098499 A 7 。