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1、(10)申请公布号 CN 104016918 A (43)申请公布日 2014.09.03 CN 104016918 A (21)申请号 201410217828.2 (22)申请日 2012.03.22 201210078474.9 2012.03.22 C07D 221/22(2006.01) A61K 31/4748(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (71)申请人 中国科学院上海药物研究所 地址 201203 上海市浦东新区张江祖冲之路 555 号 (72)发明人 梅雪锋 章海燕 张奇 陆骊烨 戴文娟 (74)专利代理机构。
2、 北京金信立方知识产权代理 有限公司 11225 代理人 朱梅 钱程 (54) 发明名称 石杉碱甲多晶型体、 其制备方法、 包含所述多 晶型体的药物组合物及其用途 (57) 摘要 本发明公开了一种石杉碱甲多晶型体、 其制 备方法、 包含所述多晶型体的药物组合物及其用 途。部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比现市售 药用晶型更好的溶解性， 更有利于药物的吸收。 还 有部分所述的石杉碱甲多晶型体具有比市售药用 晶型低得多的吸湿性， 更有利于药物制剂的制备 和储存。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 附图 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。
3、 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 附图10页 (10)申请公布号 CN 104016918 A CN 104016918 A 1/2 页 2 1.一种石杉碱甲晶体III晶型， 所述III晶型使用Cu-K的X-射线粉末衍射方法， 以 度表示的 2 角在约为 6.781、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、 23.698、 25.983 和 26.322 处 有明显的特征吸收峰。 2. 一种石杉碱甲晶体 III 晶型， 所述 III 晶型使用 Cu-K 的 X- 射线粉末衍射方法测 定， 其布拉格 2 角， 晶面间距 d 和相对强度 ( 最强射线的百分数。
4、 ) 表示如下 ： 3. 所示 III 晶型具有基本上如图 3a 所示的粉末 X- 射线衍射图。 4. 根据权利要求 1 所述的石杉碱甲晶体， 其特征在于 ： 所示 III 晶型具有基本上如图 3b、 3c、 3d 所示的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱。 5. 权利要求 1 所述的石杉碱甲晶体的制备方法， 其具体为 ： 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50并保持在 50搅 拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥 12 小时得到 I 晶型的石杉碱甲晶 体 ； 将所述石杉碱甲I晶型加入有机溶剂中， 加热到50并保持在50搅拌48h， 过滤并在 室温下。
5、挥干溶剂后置于 100真空干燥箱中， 在抽真空条件下干燥 24 小时得到 III 晶型的 石杉碱甲晶体。 6. 根据权利要求 5 所述的方法， 其特征在于 ： 所述有机溶剂为丙酮、 甲乙酮、 硝基甲烷、 乙腈和甲基叔丁基醚。 7. 一种药物组合物， 其包含药物有效量的权利要求 1 所述的石杉碱甲晶体以及药学上 权 利 要 求 书 CN 104016918 A 2 2/2 页 3 可接受的赋形剂。 8. 根据权利要求 7 所述的药物组合物， 其中， 所述赋形剂包括常规的填充剂、 崩解剂、 粘合剂， 所述填充剂包括淀粉、 乳糖、 微晶纤维素、 糊精、 甘露醇、 氧化镁、 硫酸钙， 所述崩解 剂包括。
6、羧甲基纤维素及其盐、 交联羧甲基纤维素及其盐、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取 代羟丙基纤维素 ； 所述粘合剂包括聚维酮、 羟丙基甲基纤维素、 淀粉浆 ； 所述润滑剂包括硬 脂酸镁、 硬脂酸钙。 9. 权利要求 1 所述的石杉碱甲晶体在制备治疗神经退行性疾病的药物中的用途。 10. 根据权利要求 9 所述的用途， 其中， 所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默症、 血管 性痴呆、 智力低下、 精神分裂症和记忆障碍。 权 利 要 求 书 CN 104016918 A 3 1/12 页 4 石杉碱甲多晶型体、 其制备方法、 包含所述多晶型体的药物 组合物及其用途 技术领域 0001 本发明是申请人中。
7、国科学院上海药物研究所于 2012 年 3 月 22 日提交的申请号为 2012100784749 的发明专利申请的分案申请。 0002 本发明属于药物化学多晶型研究领域， 具体涉及利用不同结晶方法制备石杉碱甲 多晶型体及其合成工艺研究。 背景技术 0003 多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式， 形成的具有不 同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域， 多晶型还包括了有机溶剂化物、 水 合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在， 是有机小分子化合物 固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式 - 多晶型， 研究表明， 药物多 晶型的发现。
8、数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。 多晶型现象不光受到分子本身的 空间结构和官能基团性能， 分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制， 它还受药物合 成工艺设计、 结晶和纯化条件、 制剂辅料选择、 制剂工艺路线和制粒方法、 以及储存条件、 包 装材料等诸方面因素的影响。 不同晶型具有不同的颜色、 熔点、 溶解度、 溶出性能、 化学稳定 性、 反应性、 机械稳定性等， 这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、 有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。通过选择具有不同 溶解度和 / 或固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。 0004 阿。
9、尔茨海默病(Alzheimers disease， AD)是一种以进行性记忆和认知功能缺损 为主要临床特征、 多病因参与的神经退行性疾病。我国 65 岁以上的北方城镇居民的 AD 患 病率为 6.9， 接近欧洲 (6.4 ) 和日本 (7.0 )。随着人均寿命的延长， AD 已成为继心 血管病和癌症之后威胁老年人群健康的第三大 “杀手” ， 其机理研究和药物开发日益受到社 会重视。 0005 石 杉 碱 甲 (Huperzine A) 的 化 学 名 称 为 ： (5R,9R,11E)-5- 氨 基 -11- 乙 叉 基 -5,6,9,10- 四氢 -7- 甲基 -5,9- 甲撑环辛并 (b)。
10、 吡啶 -2(1H) 酮。其结构式如 (1) 所 示。 石杉碱甲是由浙江省医学科学院和中国科学院上海药物研究所从民间草药石杉科石杉 属蛇足衫 ( 千层塔 ) 中分离得到的一种天然生物碱， 具有极高的选择性抑制脑内乙酰胆碱 酯酶和增强脑内胆碱能神经元的功能， 于1994年被成功开发应用于治疗AD病患。 1996年， 我国批准其口服片剂为二类新药， 并用于治疗阿尔茨海默症 (Alzheimer diseasez,AD)， 是 第二代乙酰胆碱酯酶抑制药。药理研究显示相比于目前已开发用于治疗 AD 的胆碱酯酶抑 制剂他克林、 多奈哌齐和利伐斯的明， 石杉碱甲具有以下优点 ： 化学结构独特， 易透过血脑。
11、 屏障， 口服生物利用度好， 对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高且作用持续更长， 对外周胆碱能 副作用更弱。而且， 石杉碱甲对多种认知功能缺陷的动物模型均具有改善学习、 记忆的作 用， 功效也比多奈哌齐和他克林更强。 除提高中枢胆碱能系统功能外， 石杉碱甲还具有提高 脑内多巴胺、 单胺及 - 氨基丁酸 (GABA) 能和保护神经细胞的功能， 可以有效对抗多种损 说 明 书 CN 104016918 A 4 2/12 页 5 伤剂造成的细胞凋亡和氧化应激。 已知多种神经退行性疾病如脑缺血、 癫痫、 肌萎缩侧索硬 化、 帕金森氏症等的病理过程中都出现细胞凋亡和氧化应激， 后者导致的自由基损伤被认 为是诱。
12、发神经退行性疾病的最后共同通路。石杉碱甲的多靶点作用提示， 它对包括 AD 的 其它多种神经退行性疾病的治疗具有广阔的潜在治疗前景， 值得临床扩大研究和进一步开 发。 0006 0007 目前市场上， 石杉碱甲主要以口服片剂、 胶囊、 针剂的形式给药， 但所有的配方专 利中都未涉及到所用石杉碱甲原料的晶型。 0008 在 剑 桥 晶 体 数 据 库 (Cambridge Crystallographic Data Centre,CCDC) 中 可 以检索到两种有关于石杉碱甲的单晶结构， 分别为 KINKON(ActaCrystallogr.,Sect. C:Cryst.Struct.Commu。
13、n.(1991),47,824,doi:10.1107/s0108270190008952) 和 QERHOL(ActaCrystallogr.,Sect.E:Struct.Rep.Online(2006),62,o4911,doi:10.1107/ S160053680603981X)， 其中KINKON为石杉碱甲无水晶型而QERHOL为一水合物的晶型， 结构 如 (1)、 (2) 所示。其 XRPD 谱图如图 6 中所示。 发明内容 0009 本发明一方面提供了石杉碱甲的五种新的晶型。 0010 本发明提供的石杉碱甲第一种晶型， 该晶型命名为 I 晶型。该晶体的 X- 射线粉 末衍射图的 。
14、2 角在约为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 22.634、 23.611、 24.899 处， 优选在约为 7.782、 12.919、 13.869、 14.536、 15.658、 17.025、 18.023、 18.751、 19.463、 20.171、 22.101、 22.634、 23.611、 24.899 等处有明显的特征吸收峰。具体见图 1a。该晶体 的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 1b、 1c、 1d 所示。 0011 本发明提供的石杉碱甲第二种晶型， 该晶型命名为 II 晶型。该晶体的 X- 射线粉 末衍射图。
15、的2角在约为9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、 16.752、 18.527和24.471 处， 更优选在约为 9.215、 11.840、 13.418、 14.906、 15.359、 16.752、 18.527、 19.139、 19.570、 21.669、 24.471 等处有明显的特征吸收峰。具体见图 2a。该晶体的 DSC 热谱、 红外光谱和 拉曼光谱如图 2b、 2c、 2d 所示。 0012 本发明提供的石杉碱甲第三种晶型， 该晶型命名为 III 晶型。该晶体的 X- 射线粉 末衍射图的 2 角在约为 6.781、 13.578、 。
16、15.34、 16.10、 17.156、 23.698、 25.983 和 26.322 处， 更 优 选 在 约 为 6.781、 12.46、 13.578、 15.34、 16.10、 17.156、 20.461、 22.668、 23.698、 24.281、 24.945、 25.983、 26.322、 27.715 等处有明显的特征吸收峰。具体见图 3a。该晶体 的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 3b、 3c、 3d 所示。 说 明 书 CN 104016918 A 5 3/12 页 6 0013 本发明提供的石杉碱甲第四种晶型， 该晶型命名为IV晶型。 该晶体的X。
17、-射线粉末 衍射图的 2 角在约为 13.001、 14.780、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920 和 25.139 处， 更优选在约为 8.001、 10.782、 11.961、 13.001、 13.699、 14.016、 14.780、 15.920、 18.121、 18.961、 19.660、 20.259、 22.220、 22.938、 23.920、 25.139等处有明显的特征吸收峰。 具体见 图 4a。该晶体的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 4b、 4c、 4d 所示。 0014 本发明提供的石杉碱甲第五种晶型，。
18、 该晶型命名为 V 晶型。该晶体的 X- 射线粉末 衍射图的 2 角在约为 9.022、 11.940、 13.421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699 和 24.081 处， 更优选在约为 9.022、 11.940、 13.421、 14.641、 17.004、 17.980、 21.699、 23.344、 24.081、 25.641 等处有明显的特征吸收峰。具体见图 5a。该晶体的红外光谱如图 5b 所示。 0015 本发明另一方面提供了三种石杉碱甲多晶型体的制备方法。具体为 ： 0016 方法 1 ： 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中，。
19、 加热到 50并保 持在 50搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥 12 小时得到 I 晶型的石 杉碱甲晶体 ； 0017 方法2 ： 将方法1中制得的石杉碱甲I晶型加入有机溶剂中， 加热到50并保持在 50搅拌 48h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100真空干燥箱中， 在抽真空条件下干燥 24 小时得到 III 晶型的石杉碱甲晶体 ； 0018 方法 3 ： 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 加热到 50并保 持在 50搅拌 72h， 过滤并在室温下挥干溶剂后置于 100真空干燥箱中， 在抽真空条件下 干燥 24 小时得到 IV 晶型的石杉碱甲晶体 ；。
20、 0019 方法 4 ： 将方法 1 中制得的石杉碱甲 I 晶型置于 125的烘箱中， 加热 2 小时后得 到 II 晶型的石杉碱甲晶体 ； 或者 0020 将方法 2 中制得的石杉碱甲 III 晶型在氮气保护下加热到 220并在该温度下保 持 1 小时得到 II 晶型的石杉碱甲晶体 ； 或者 0021 将方法3中制得的石杉碱甲IV晶型置于125的烘箱中， 加热4小时后得到II晶 型的石杉碱甲晶体 ； 0022 方法 5 ： 将天然提取的石杉碱甲无定形原料中加入有机溶剂中， 搅拌形成泥浆状 混合溶液， 密封后放入50的恒温条件下静置72h， 然后于25静置96h， 将上清液移除， 抽 干得到石。
21、杉碱甲 V 晶型。 0023 其中有机溶剂包括所有的有机溶剂只要对原料有一定的溶解度且不对原料造成 变质即可， 可以为酮类、 醚类、 烷烃、 芳香烃、 酯类、 腈类、 醇类或卤代烷烃等有机溶剂之一或 组合。 0024 本发明优选的有机溶剂为丙酮、 甲乙酮、 硝基甲烷、 乙腈和甲基叔丁基醚。 0025 本发明的另一个方面提供了一种包含上述石杉碱甲多晶型体的药物组合物。 0026 本发明所述的药物组合物包括上述的石杉碱甲多晶型体以及药学上可接受的赋 形剂， 所述赋形剂包括常规的填充剂、 崩解剂、 粘合剂等。所述填充剂如淀粉、 乳糖、 微晶纤 维素、 糊精、 甘露醇、 氧化镁、 硫酸钙等常用填充剂。。
22、所述崩解剂如羧甲基纤维素及其盐、 交 联羧甲基纤维素及其盐、 交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素等常用崩解剂。 所述粘合剂如聚维酮、 羟丙基甲基纤维素、 淀粉浆等常用粘合剂。所述润滑剂如硬脂酸镁、 硬脂酸钙等。 说 明 书 CN 104016918 A 6 4/12 页 7 0027 本发明的还一个方面提供上述石杉碱甲多晶型体在制备治疗神经退行性疾病的 药物中的用途。 0028 所述神经退行性疾病具体为阿尔茨海默症， 血管性痴呆 (vascular dementia， VD)、 智力低下， 精神分裂症， 记忆障碍等。 附图说明 0029 图 1a ： 本发明实施例 1 石杉碱甲晶。
23、型 I 的 X- 射线粉末衍射谱图。 0030 图 1b ： 本发明实施例 1 石杉碱甲晶型 I 的 DSC 谱图。 0031 图 1c ： 本发明实施例 1 石杉碱甲晶型 I 的红外光谱图。 0032 图 1d ： 本发明实施例 1 石杉碱甲晶型 I 的拉曼光谱图。 0033 图 2a ： 本发明实施例 2 石杉碱甲晶型 II 的 X- 射线粉末衍射图。 0034 图 2b ： 本发明实施例 2 石杉碱甲晶型 II 的 DSC 谱图。 0035 图 2c ： 本发明实施例 2 石杉碱甲晶型 II 的红外光谱图。 0036 图 2d ： 本发明实施例 2 石杉碱甲晶型 II 的拉曼光谱图。 0。
24、037 图 3a ： 本发明实施例 3 石杉碱甲晶型 III 的 X- 射线粉末衍射图。 0038 图 3b ： 本发明实施例 3 石杉碱甲晶型 III 的 DSC 谱图。 0039 图 3c ： 本发明实施例 3 石杉碱甲晶型 III 的红外光谱图。 0040 图 3d ： 本发明实施例 3 石杉碱甲晶型 III 的拉曼光谱图。 0041 图 4a ： 本发明实施例 4 石杉碱甲晶型 IV 的 X- 射线粉末衍射图。 0042 图 4b ： 本发明实施例 4 石杉碱甲晶型 IV 的 DSC 谱图。 0043 图 4c ： 本发明实施例 4 石杉碱甲晶型 IV 的红外光谱图。 0044 图 4。
25、d ： 本发明实施例 4 石杉碱甲晶型 IV 的拉曼光谱图。 0045 图 5a ： 本发明实施例 5 石杉碱甲晶型 V 的 X- 射线粉末衍射图。 0046 图 5b ： 本发明实施例 5 石杉碱甲晶型 V 的红外光谱图。 0047 图 6 ： 石杉碱甲新晶型与已知晶型的 XRPD 比较谱图。 0048 图 7 ： 石杉碱甲新晶型与市售药用晶型的 DVS( 动态水分吸附 ) 比较谱图。 具体实施方式 0049 为了更详细的介绍本发明， 给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。 0050 实验条件 ： 0051 XRPD ： 本专利所有XRPD谱图由日本岛津公司的XRD6500X射线衍射仪。
26、于室温检测， 2 角扫描从 5 度到 40 度， Cu-K， 扫描速度 ： 2 度 / 分钟。 0052 需要说明的是， 在粉末样品 X 射线衍射图谱中， 由晶体化合物得到的衍射谱图特 定的晶型往往是特征性的， 其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、 粒径、 混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势取向效果而变化。 因此， 衍射 峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注 意的是峰的位置而不是它们的相对强度。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因为并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的 “d-I/I1” 数。
27、据才代表某一物相。还 应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失， 此时， 无 说 明 书 CN 104016918 A 7 5/12 页 8 需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。 0053 DSC ： 本专利所有 DSC 谱图由美国铂金埃尔默公司的 DSC8500 差示扫描量热仪检 测， 气氛为氮气， 加热速度为 10 摄氏度 / 分钟。 0054 IR ： 本专利所有红外谱图由美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR750红外光谱 仪于室温检测， 检测范围为 ： 4000-350 厘米 -1 的波数。 。
28、0055 Raman ： 本专利所有 Raman 谱图由美国热电公司的 DXR 显微拉曼光谱仪于室温检 测， 检测范围为 ： 3500-50 厘米 -1 拉曼位移。 0056 实施例 1 ： 石杉碱甲晶型 I 的制备。 0057 将 50mg 石杉碱甲原料 ( 无定形 ) 与 1ml 丙酮混合， 加热到 50并保持在 50搅 拌 3 天， 过滤得白色固体。该白色固体在室温下挥干溶剂后再用油泵减压干燥 12 小时得到 结晶性粉末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 I。具体峰位如下表 1 所示。 0058 表 1 ： 本发明实施例 1 石杉碱甲晶型 I 的 X- 射线粉末衍射数。
29、据 0059 说 明 书 CN 104016918 A 8 6/12 页 9 0060 对得到的样品进行其他测试， 得到的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 1b、 1c、 1d 所示。 0061 实施例 2 ： 石杉碱甲晶型 II 的制备。 0062 将25mg石杉碱甲晶型I放置于125摄氏度的烘箱中， 加热2小时得到结晶性粉末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 II。具体峰位如下表 2 所示。 说 明 书 CN 104016918 A 9 7/12 页 10 0063 表 2 ： 本发明实施例 2 石杉碱甲晶型 II 的 X- 射线粉末衍射数据 0064 0065。
30、 说 明 书 CN 104016918 A 10 8/12 页 11 0066 对得到的样品进行其他测试， 得到的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 2b、 2c、 2d 所示。 0067 实施例 3 ： 石杉碱甲晶型 III 的制备。 0068 将 50mg 石杉碱甲晶型 I 与 1ml 乙腈混合， 加热到 50并保持在 50搅拌 2 天， 过 滤得白色固体。该白色固体在室温下挥干溶剂后置于 100真空干燥箱中， 在用油泵抽真 空条件下干燥24小时后得到结晶性粉末， 经X-射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 III。具体峰位如下表 3 所示。 0069 表 3 ： 本发明实施例 。
31、3 石杉碱甲晶型 III 的 X- 射线粉末衍射数据 0070 0071 对得到的样品进行其他测试， 得到的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 3b、 3c、 3d 所示。 0072 实施例 4 ： 石杉碱甲晶型 IV 的制备。 说 明 书 CN 104016918 A 11 9/12 页 12 0073 将50mg石杉碱甲原料(无定形)与1ml硝基甲烷混合， 加热到50并保持在50 搅拌 3 天， 过滤得白色固体。该白色固体在室温下挥干溶剂后置于 100真空干燥箱中， 在 用油泵抽真空条件下干燥24小时后得到结晶性粉末， 经X-射线粉末衍射测定， 显示得到的 晶型为晶型 IV。具体峰位。
32、如下表 4 所示。 0074 表 4 ： 本发明实施例 4 石杉碱甲晶型 IV 的 X- 射线粉末衍射数据 0075 0076 说 明 书 CN 104016918 A 12 10/12 页 13 0077 对得到的样品进行其他测试， 得到的 DSC 热谱、 红外光谱和拉曼光谱如图 4b、 4c、 4d 所示。 0078 实施例 5 ： 石杉碱甲晶型 V 的制备。 0079 取 25mg 石杉碱甲原料， 加入分析纯甲基叔丁基醚 1ml， 搅拌形成泥浆状混合溶液， 密封后放入已恒温至 50的环境中， 静置 72h 后移入 25环境中， 接着静置 96h， 将上层清 液移除， 并于室温下挥干溶剂后。
33、再用油泵抽干， 得到结晶性粉末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 V。具体峰位如下表 5 所示。 0080 表 5 ： 本发明实施例 5 石杉碱甲晶型 V 的 X- 射线粉末衍射数据 0081 0082 说 明 书 CN 104016918 A 13 11/12 页 14 0083 对得到的样品进行其他测试， 得到的红外光谱如图 5b 所示。 0084 实施例 6 ： 石杉碱甲晶型 II 的制备。 0085 将 25mg 石杉碱甲晶型 IV 放置于 125 摄氏度的烘箱中， 加热 4 小时得到结晶性粉 末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 II。 008。
34、6 实施例 7 ： 石杉碱甲晶型 II 的制备。 0087 将 25mg 石杉碱甲晶型 III 在氮气保护下加热到 220 摄氏度并在该温度下保持 1 小时得到结晶性粉末， 经 X- 射线粉末衍射测定， 显示得到的晶型为晶型 II。 0088 实施例 8 ： 石杉碱甲新晶型与市售药用晶型的溶解性比较 0089 受试样品来源 ： 晶型 I， II， III 由上述方法制备 ； 市售药用晶型 ( 晶型 A) 购买于 上海诺特生物有限公司， 纯度大于 99。 0090 实验方法 ： 将石杉碱甲新晶型 I， II， III 和市售药用晶型 A 充分溶解于 pH6.8 磷 酸盐缓冲溶液 ( 配置方法见中。
35、国药典 )， 用高效液相检测各溶液的浓度， 直至其浓度不再增 加， 记下最终浓度并据此算出各晶型的溶解度。 0091 高效液相条件 ： 仪器 ： 安捷伦 1260 0092 流动相 ： 乙腈 ： 0.1三氟乙酸水溶液 5 ： 95-95 ： 5 0093 柱温 ： 40 摄氏度 0094 流速 ： 1 毫升 / 分钟 说 明 书 CN 104016918 A 14 12/12 页 15 0095 实验结果 ： 0096 表 6 ： 石杉碱甲不同晶型的溶解性 0097 晶型溶解性 (pH6.8 磷酸盐缓冲溶液 ) I3.72mg/mL II4.58mg/mL III3.29mg/mL A1.40。
36、mg/mL 0098 显然， 新发现的 3 种晶型均具有比现市售药用晶型更好的溶解性， 尤其晶型 II 的 溶解性已超过现市售药用晶型的 3 倍以上。 0099 实施例 9 ： 石杉碱甲几种晶型的吸湿性比较 0100 受试样品来源 ： 同上 0101 实验仪器 ： 动态水分吸附仪 ( 英国 SMS 公司， Intrinsic DVS) 0102 相对湿度范围 ： 5 -95 0103 实验结果 ： 见图 7 0104 由图7可知， 现市售药用晶型A的水分含量随着相对湿度改变的变化幅度很大。 而 这很不利于原料药的制备和储存。相反， 由图 7 可知， 新发现的 3 种晶型吸湿性都比市售药 用晶型。
37、 A 要低很多。尤其是晶型 III， 在正常湿度范围吸湿性还不到 1。通过比较可知新 发现的 3 种晶型， 尤其是晶型 III 具有比市售药用晶型 A 低很多的吸湿性， 更有利于药物制 剂的制备和储存。 说 明 书 CN 104016918 A 15 1/10 页 16 图 1a 图 1b 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 16 2/10 页 17 图 1c 图 1d 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 17 3/10 页 18 图 2a 图 2b 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 18 4/10 页 19 图 2c 图 2d 说 明 书 附 图 。
38、CN 104016918 A 19 5/10 页 20 图 3a 图 3b 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 20 6/10 页 21 图 3c 图 3d 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 21 7/10 页 22 图 4a 图 4b 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 22 8/10 页 23 图 4c 图 4d 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 23 9/10 页 24 图 5a 图 5b 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 24 10/10 页 25 图 6 图 7 说 明 书 附 图 CN 104016918 A 25 。