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1、(10)申请公布号 CN 102989043 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 102989043 A *CN102989043A* (21)申请号 201210562139.6 (22)申请日 2012.12.21 A61L 27/56(2006.01) A61L 27/42(2006.01) A61L 27/20(2006.01) A61L 27/12(2006.01) A61L 27/02(2006.01) C04B 38/02(2006.01) C04B 28/34(2006.01) C04B 28/14(2006.01) C04B 28/04(2006.01) (7。
2、1)申请人 上海纳米技术及应用国家工程研究 中心有限公司 地址 200241 上海市闵行区江川东路 28 号 (72)发明人 闫策 钟建 金彩虹 何丹农 (74)专利代理机构 上海上大专利事务所 ( 普通 合伙 ) 31205 代理人 陆聪明 (54) 发明名称 以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥 多孔支架的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种以碳酸盐或碳酸氢盐为固体 发泡剂的骨水泥多孔支架的制备方法以碳酸盐或 碳酸氢盐的固体粉末为发泡剂， 与酸性固化液配 套使用， 利用反应生成的二氧化碳致孔， 同时在固 化液中添加粘性物质作为增强剂， 进而制备高强 度的骨水泥多孔支架， 其孔径和孔隙。
3、率可通过调 节发泡剂用量、 固化液 pH 值、 对发泡中骨水泥施 加的压力大小、 发泡膨胀率等参数进行调节。 本方 法制备的骨水泥支架具有联通的大孔， 孔径大小 为 100-600m， 孔隙率为 5-95%， 力学强度最高可 达 30-50MPa， 可用于部分承重部位的骨修复。本 发明提供的制备路线方法简单、 容易操作、 适于大 规模生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架。
4、的制备方法， 其特征在于 该方法的具体步骤为 ： a. 在骨水泥粉末中添加碳酸盐或碳酸氢盐粉末作为发泡剂， 其用量为骨水泥粉末质量 的 0.5 50% ； b. 调节固化液的 pH 值不超过 4.5， 并添加可溶性粘性物质作为增强剂， 可溶性粘性物 质的添加量为固化液质量的 0.005 5%， 得到酸性固化液 ； c. 将步骤 a 所得骨水泥粉末与步骤 b 所得酸性固化液按照 0.2 1.0 ml ： 1g 的液固 比调和成粘稠的膏状， 注模塑型， 待其凝固后取出 ； d. 将塑型后的骨水泥经养护、 打磨、 修正， 制得以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨 水泥多孔支架。 2. 根据权利要求 1。
5、 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于所述的骨水泥粉末为磷酸钙骨水泥体系、 硫酸钙骨水泥体系或硅酸钙 骨水泥体系。 3. 根据权利要求 1 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于所述的碳酸盐及碳酸氢盐为碳酸钙、 碳酸钠、 碳酸钾等及对应的碳酸氢 盐中的一种或两种及其以上的组合， 粒径大小不超过 5 m。 4. 根据权利要求 1 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于所述的碳酸盐及碳酸氢盐的添加方式为物理混合， 可借助机械球磨、 混 合器进行干法混合 ； 也可通过湿法实现， 。
6、即对混合粉末的悬浮液进行机械球磨或搅拌， 再离 心、 加热、 干燥、 研磨 / 捣碎 ； 所述悬浮液的介质可为无水乙醇、 丙三醇等混合粉末的非溶 剂。 5. 根据权利要求 1 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于所述的固化液为pH值在1-10之间的磷酸溶液、 柠檬酸溶液及其钠盐或 钾盐溶液、 血清、 胶原溶液或磷酸氢盐溶液。 6. 根据权利要求 1 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于用于调节固化液的 pH 值的物质有柠檬酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙酸 或透明质酸。 7. 根据权利要求 1 所述的以。
7、碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于所述的可溶性粘性物质为壳聚糖、 明胶或聚乙烯醇。 8. 根据权利要求 1 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于步骤d中所述的养护的条件为 ： 温度条件为1550 ?C， 相对湿度5 80% ； 养护时间在 24 72 小时。 9. 根据权利要求 2 所述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法， 其特征在于步骤 d 所述的打磨方法为机械打磨、 砂纸干磨或非水介质的湿法打磨。 权 利 要 求 书 CN 102989043 A 2 1/5 页 3 以碳酸盐或碳酸氢盐为。
8、固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制 备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种骨水泥多孔支架的制备方法， 特别是一种以碳酸盐或碳酸氢盐为 固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制备方法。 背景技术 0002 骨水泥， 尤其是含钙的骨水泥体系， 如磷酸钙、 硫酸钙、 硅酸钙骨水泥体系， 在继承 生物陶瓷生物相容性、 骨诱导性、 降解吸收性好、 力学强度高等特点的同时， 还具有固化产 热小、 随意塑型、 避免高温烧结、 在不破坏药效的同时原位包裹药物等优势， 因此在骨修复 领域得到了广泛的发展和应用， 到目前已经有多种类型的商业化骨水泥上市， 如 -BSM? （Etex, Cambridge, MA） 、 Ch。
9、ronOS?（Synthes, Bettlach, 瑞士） 、 Eurobone?（Heimsbrunn， 法国） 、 可注射硫酸MIIGX3 (minimally invasive injectable graft X3， WRIGHT公司， 美 国)、 自固化磷酸钙人工骨 （上海瑞邦生物材料有限公司， 中国） 等Tas AC, Int. J. Appl. Ceram. Technol., 2007,4 (2),152-163。 0003 骨水泥用于临床的使用方式非常灵活， 可分为注射型和非注射型。常见的非注射 型是骨水泥多孔支架， 其基本特点之一是具有联通的大孔， 孔隙率在 4095% 之。
10、间， 孔径范 围在100-1000 m之间， 从而有利于细胞和血管的长入， 并提供养分和代谢物的传输通道。 传统的骨水泥支架的致孔方法包括气体发泡法、 粒子滤出法等。气体发泡法具有避免使用 有机溶剂的特点， 一般将过氧化氢、 碳酸氢盐等发泡剂配入固化液中。天然骨中 CO2含量在 5%左右。 近年来， 也有文献报道了碳酸化磷灰石骨水泥， 并辅以低pH值的酸性固化液， 利用 化学反应生成的二氧化碳气体进行发泡。该方法得到的骨水泥产物更接近天然骨成分， 而 且孔径大小也比较合适， 但其固化液成分比较单一， 以一种或多种磷酸氢盐溶液居多， 制备 的骨水泥支架的力学强度都不高， 因而大大限制了其应用范围。
11、。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支 架的制备方法， 该方法以碳酸盐或碳酸氢盐的固体粉末为发泡剂、 并在酸性固化液中添加 可溶性粘性物质作为增强剂、 制备高强度骨水泥多孔支架。 0005 为达到上述目的， 本发明预先在骨水泥粉末中添加碳酸盐或碳酸氢盐粉末作为发 泡剂， 配制低 pH 值的酸性固化液， 并在其中添加粘性物质作为增强剂 ； 然后按一定的液固 比调和成粘稠的膏状， 注入模具中进行塑型， 与此同时， 骨水泥在发泡作用下进行膨胀， 待 其凝固后从模具中取出 ； 在一定的温度和湿度条件下养护， 至抗压强度基本稳定， 将直接接 触模具的。
12、部位打磨去除， 即可得到具有联通孔的骨水泥多孔支架。 0006 根据上述机理， 本发明采用如下技术方案 ： 一种以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制备方法， 其特征在于该 方法的具体步骤为 ： 说 明 书 CN 102989043 A 3 2/5 页 4 a. 在骨水泥粉末中添加碳酸盐或碳酸氢盐粉末作为发泡剂， 其用量为骨水泥粉末质量 的 0.5 50% ； b. 调节固化液的 pH 值不超过 4.5， 并添加可溶性粘性物质作为增强剂， 可溶性粘性物 质的添加量为固化液质量的 0.005 5%， 得到酸性固化液 ； c. 将步骤 a 所得骨水泥粉末与步骤 b 所得酸性固化液按照 。
13、0.2 1.0 ml ： 1g 的液固 比调和成粘稠的膏状， 注模塑型， 待其凝固后取出 ； d. 将塑型后的骨水泥经养护、 打磨、 修正， 制得以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨 水泥多孔支架。 0007 上述的骨水泥粉末可以为磷酸钙骨水泥体系、 硫酸钙骨水泥体系或硅酸钙骨水泥 体系。 0008 上述的以碳酸盐或碳酸氢盐为固体发泡剂的骨水泥多孔支架的制备方法， 其特征 在于所述的碳酸盐及碳酸氢盐为碳酸钙、 碳酸钠、 碳酸钾等及对应的碳酸氢盐中的一种或 两种及其以上的组合， 粒径大小不超过 5 m。 0009 上述的碳酸盐及碳酸氢盐的添加方式可以为物理混合， 可借助机械球磨、 混合器 进行干法。
14、混合 ； 也可通过湿法实现， 即对混合粉末的悬浮液进行机械球磨或搅拌， 再离心、 加热、 干燥、 研磨 / 捣碎 ； 所述悬浮液的介质可为无水乙醇、 丙三醇等混合粉末的非溶剂。 0010 上述的固化液可以为 pH 值在 1-10 之间的磷酸溶液、 柠檬酸溶液及其钠盐或钾盐 溶液、 血清、 胶原溶液或磷酸氢盐溶液。 0011 上述的用于调节固化液的 pH 值的物质可以有柠檬酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 乙 酸或透明质酸。 0012 上述的可溶性粘性物质可以为壳聚糖、 明胶或聚乙烯醇。 0013 上述步骤 d 中所述的养护的条件为 ： 温度条件为 15 50 ?C， 相对湿度 5 80% 。
15、； 养护时间在 24 72 小时。 0014 上述的步骤 d 所述的打磨方法为机械打磨、 砂纸干磨或非水介质的湿法打磨。 0015 所述模具可通过一定质量的压舌对发泡膨胀中的骨水泥施加 0-0.5 N 的压力。所 述模具可通过调节压舌位置对骨水泥的体积进行控制， 从而调节骨水泥的体积膨胀率及孔 隙率。 所述模具的形状可为棒状、 圆柱、 方块等规则形状， 也可为容易脱模的圆台、 棱台等复 杂形状。所述模具可为不锈钢、 聚四氟乙烯、 玻璃等材料的制品。 0016 本发明以化学发泡为基本原理， 以碳酸盐或碳酸氢盐的固体粉末为发泡剂， 与酸 性固化液配套使用， 利用反应生成的二氧化碳致孔， 同时在固化。
16、液中添加粘性物质作为增 强剂， 进而制备高强度的骨水泥多孔支架， 其孔径和孔隙率可通过调节发泡剂用量、 固化液 pH值、 对发泡中骨水泥施加的压力大小、 发泡膨胀率等参数进行调节。 将塑型后的骨水泥在 温度15-50 ?C、 相对湿度5-80%的条件下养护2 h以上， 至抗压强度基本稳定。 对直接接触 模具的部位进行打磨， 使联通孔裸露， 与大气相通， 同时修正其外形尺寸， 制得具有联通孔 的高强度骨水泥多孔支架。 本方法制备的骨水泥支架具有联通的大孔， 孔径大小为100-600 m， 孔隙率为 5-95%， 力学强度最高可达 30-50 MPa， 可用于部分承重部位的骨修复。 0017 本发。
17、明提供的制备路线方法简单、 容易操作、 适于大规模生产。 附图说明 说 明 书 CN 102989043 A 4 3/5 页 5 0018 图 1 是本技术所制备的骨水泥多孔支架的场发射扫描电镜图片， 孔径大小为 200-500 m， 且孔与孔之间联通。 0019 图 2 是图 1 的局部放大图。 具体实施方式 0020 以下实施例以发明技术方案为前提进行实施， 给出了详细的实施方式和具体的操 作过程， 但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。 0021 实施例 1 称取以 - 磷酸三钙为主要原料的磷酸钙粉末 6.58 g、 碳酸钙 0.42 g （质量分数 6.0%） ， 以无水乙醇为介质、。
18、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进 行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨 水泥粉末， 待用。配制质量百分比浓度为 40% 的柠檬酸水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的 壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 即可制得 pH 值约为 2.0 的固化液。将骨水泥粉末与固化液按 0.5 ml/g 的比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨胀。待骨水泥凝固后， 将其从模 具中取出。在室。
19、温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相通。所得骨水 泥多孔支架的扫描电镜图片如图 1 和图 2 所示。该骨水泥支架的孔与孔之间联通， 孔径大 小为 200-600 m， 孔隙率为 57%， 平均抗压强度为 17.5 MPa。 0022 实施例 2 称取以 - 磷酸三钙为主要原料的磷酸钙粉末 3 g、 碳酸钙 0.676 g （质量分数 6.2%） ， 以无水乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥。
20、粉 末， 待用。配制质量百分比浓度为 30% 的柠檬酸水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 制得 pH 值约为 2.5 的固化液。将骨水泥粉末与固化液按 0.48 ml/g 的 比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨胀。待骨水泥凝固后， 将其从模具中取出。 在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相通。该骨水泥支架的孔与 孔之间联通， 孔径大小为 200-500 m， 孔隙率为 52%， 平均抗压强度为 22.3 MPa。 0023 实施例 3 。
21、称取以 - 磷酸三钙为主要原料的磷酸钙粉末 5.68 g、 碳酸钙 0.32 g （质量分数 8%） ， 以无水乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥粉 末， 待用。配制质量百分比浓度为 30% 的柠檬酸水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 制得 pH 值约为 2.5 的固化液。将骨水泥粉末与固化液按 0.45 ml/g 的 比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱。
22、形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨胀。待骨水泥凝固后， 将其从模具中取出。 在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相通。该骨水泥支架的孔与 说 明 书 CN 102989043 A 5 4/5 页 6 孔之间联通， 孔径大小为 250-600 m， 孔隙率为 62%， 平均抗压强度为 16.8 MPa。 0024 实施例 4 称取以90 wt % -磷酸三钙和10 wt %羟基磷灰石的混合粉末为主要原料的磷酸钙 粉末 9.5 g、 碳酸钙 0.5 g（质量分数 5%） ， 以无水乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然。
23、 后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥粉末， 待用。配制质量百分比浓度为 30% 的柠檬酸 水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 制得 pH 值约为 2.0 的固化 液。将骨水泥粉末与固化液按 0.425 ml/g 的比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上 相同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由 膨胀。待骨水泥凝固后， 将其从模具中取出。在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表。
24、面， 使联通孔与大气相通。该骨水泥支架的孔与孔之间联通， 孔径大小为 200-500 m， 孔隙率 为 48 %， 抗压强度为 25.6 MPa。 0025 实施例 5 称取以70 wt % -磷酸三钙和30 wt %羟基磷灰石的混合粉末为主要原料的磷酸钙 粉末 9.5 g、 碳酸钙 0.5 g（质量分数 5%） ， 以无水乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然 后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥粉末， 待用。配制质量百分比浓度为 40% 的柠檬酸 。
25、水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 制得 pH 值约为 2.0 的固化 液。将骨水泥粉末与固化液按 0.5 ml/g 的比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相 同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨 胀。待骨水泥凝固后， 将其从模具中取出。在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使 联通孔与大气相通。该骨水泥支架的孔与孔之间联通， 孔径大小为 200-500 m， 孔隙率为 50 %， 抗压强度为 30.4 MPa。 0026 实施例 6 称取以-磷酸三钙为主要原料的磷酸钙粉末9 g、 碳酸钙1。
26、 g （质量分数10%） ， 以无水 乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥粉末， 待用。 配制质量百分比浓度为 40% 的柠檬酸水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌 使其溶解， 制得 pH 值约为 2.0 的固化液。将骨水泥粉末与固化液按 0.5 ml/g 的比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨胀。
27、。待骨水泥凝固后， 将其从模具中取出。在室温环 境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相通。该骨水泥支架的孔与孔之间联 通， 孔径大小为 300-600 m， 孔隙率为 67%， 抗压强度为 15.6 MPa。 0027 实施例 7 称取以-磷酸三钙为主要原料的磷酸钙粉末9 g、 碳酸钙1 g （质量分数10%） ， 以无水 乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研钵中捣碎， 得到骨水泥粉末， 待用。 配制质量百分比浓度为 。
28、40% 的柠檬酸水溶液， 添加最终质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌 使其溶解， 制得 pH 值约为 2.0 的固化液。将骨水泥粉末与固化液按 0.5 ml/g 的比例混合， 说 明 书 CN 102989043 A 6 5/5 页 7 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱形不锈钢模具中， 一端封闭， 一端加 20 g 的圆片状压舌， 室温条件下使发泡中的骨水泥在恒定压力下膨胀。 待骨水泥凝固后， 将其从 模具中取出。在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相通。该骨水 泥支架的孔与孔之间联通， 孔径大小为 250-600 m， 孔隙率为 53%， 抗压。
29、强度为 24.6 MPa。 0028 实施例 8 称取以羟基磷灰石和无水磷酸氢钙的混合粉末为主要原料的磷酸钙粉末 9.5 g、 碳酸 钙 0.5 g（质量分数 5%） ， 以无水乙醇为介质、 转速 400 rpm 球磨 6 h。然后以温度 15 ?C、 转速 5000 rpm 进行离心 15 min， 倒去上清液， 于 60 ?C 烘箱中加热干燥 48 h， 取出， 在研 钵中捣碎， 得到骨水泥粉末， 待用。配制质量百分比浓度为 40% 的柠檬酸水溶液， 添加最终 质量浓度为 2% 的壳聚糖， 机械搅拌使其溶解， 制得 pH 值约为 2.0 的固化液。将骨水泥粉末 与固化液按 0.5 ml/g 的比例混合， 调和成粘稠的膏状， 注入 5 个以上相同规格的圆柱形不 锈钢模具中， 一端封闭， 一端开放， 室温条件下使发泡中的骨水泥自由膨胀。待骨水泥凝固 后， 将其从模具中取出。在室温环境下养护 48 h。用砂纸打磨其表面， 使联通孔与大气相 通。该骨水泥支架的孔与孔之间联通， 孔径大小为 200-450 m， 孔隙率为 45%， 抗压强度为 28.9 MPa。 说 明 书 CN 102989043 A 7 1/2 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102989043 A 8 2/2 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 102989043 A 9 。