《聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102952166 A (43)申请公布日 2013.03.06 C N 1 0 2 9 5 2 1 6 6 A *CN102952166A* (21)申请号 201110248894.2 (22)申请日 2011.08.28 C07H 17/00(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人山东方明药业集团股份有限公司 地址 274500 山东省菏泽市东明县黄河路方 明段 (72)发明人李凡华 王文慧 孙洋涛 张允杰 王兴路 (54) 发明名称 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素 中间体的方法 (57) 摘要 本发明提供一种利用聚合物支。
2、载硼氢阴离子 还原剂用于合成阿奇霉素中间体的方法，包括通 过离子交换将硼氢阴离子接枝到离子交换树脂 上制备聚合物还原剂，适当处理后用该还原剂处 理红霉素亚胺醚得到阿奇霉素关键中间体9-脱 氧-氮杂-9a-类红霉素A。本发明制得的中 间体不含类红霉素A的硼化物，减少了操作步骤 避免了药物损失。本发明的优点在于收率高、品质 好、操作简便。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1页 2 1.一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间体的方法：包括取强碱 性阴离子交换树脂加入氢氧。
3、化钠溶液中浸泡；滤出树脂，用去离子水冲洗至pH=8；加入 1mol/L硼氢化钾溶液中搅拌下交换约10小时，滤出树脂并用去离子水冲洗，然后依次用乙 醇、二氯甲烷冲洗树脂，冲洗完成得聚合物硼氢阴离子还原剂；将红霉素A亚胺醚溶液降温 至0-10，搅拌下投入处理后的离子交换树脂，保温反应12小时；滤出树脂，（或将离子交 互树脂装柱，将低温溶液泵入反应柱，打循环12小时）并用溶剂冲洗，冲洗液与滤液合并，得 到目标产物溶液；滤出的离子交换树脂先用乙醇冲洗，然后用去离子水冲洗后重新投入氢 氧化钠溶液浸泡即可再用于支载硼氢阴离子。 2.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体。
4、的方法，其特征在于选用的树脂为强碱性阴离子交换树脂。 3.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于所用的氢氧化钠溶液浓度为3-8mol/L。 4.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于硼氢化钾溶液的浓度为0.3-2 mol/L。 5. 根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于红霉素A亚胺醚溶液的溶剂为有机溶媒，溶剂包括而不限于二氯甲 烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮。 6. 根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素。
5、中间 体的方法，其特征在于红霉素A亚胺醚溶液浓度范围为0.1-0.5mol/L。 7.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于交换树脂的用量优选为与红霉素A亚胺醚重量比1.2-2.5（以树脂干 重计）。 8.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于还原时温度控制优选为0-20。 9.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于还原操作既可以将树脂直接投入搅拌器中也可以将树脂装柱亚胺醚 溶液打循环。 10.根据权利要求1所述的一种聚合物支载硼氢阴。
6、离子还原剂用于合成阿奇霉素中间 体的方法，其特征在于还原操作时间为5-18小时。 权 利 要 求 书CN 102952166 A 1/3页 3 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 技术领域 0001 本发明涉及聚合物支载硼氢阴离子还原剂用于合成阿奇霉素中间体的方法，属药 物中间体合成技术领域。 背景技术 0002 阿奇霉素（Azithromycin）CAS：83905-01-5化学名称：(2R,3S,4R,5R,8R,10R ,11R,12S,13S,14R)-13-(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基) 氧-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,。
7、5,6,8,10,12,14-七甲基-11-3,4,6-三脱氧-3-(二甲 氨基)-D-木-已吡喃糖基氧-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，为第二代大环内酯 类抗菌药，通过阻碍细菌转肽过程，抑制细菌蛋白质合成而杀灭细菌。对革兰氏阳性菌、部 分革兰氏阴性菌、厌氧菌、支原体、螺旋体、衣原体均有较强抗菌作用，对呼吸道感染疗效显 著。阿奇霉素生物利用度高、体内抗菌活性强、组织渗透性强、效显著、安全性及耐受性好， 人体药物动力学表明阿奇霉素生物半衰期非常长，具有很好的临床使用价值。 0003 阿奇霉素合成过程中的一个关键中间体为9-脱氧-氮杂-9a-类红霉素A，该 中间体是由红霉素A6,9亚胺醚和红霉。
8、素A9，11亚胺醚经还原加氢制得。目前使用的还原 方法主要有两种，方法（1）催化加氢，方法（2）硼氢化钾化学还原。方法（1）需要高温、高压 且使用贵金属催化剂，设备投资大，生产成本高且易破坏分子结构；方法（2）反应条件较温 和，但是还原产物主要为目标产物的硼酸酯，需要在酸性条件下水解后得到目标产物，水解 过程中目标产物发生降解；且水解操作前后需要将硼酸酯在水相和有机相间萃取转移，导 致药物损失。 0004 本发明参考国内外聚合物支载硼氢阴离子交换树脂的研究成果，创造性地将该方 法用于红霉素A亚胺醚的还原。通过离子交换先将硼氢阴离子接枝在聚合物上，使得还原 剂只提供活泼氢与亚胺醚反应而不与还原物。
9、结合生成硼酸酯，在合适的操作条件下一步还 原即得到目标产物避免了水解引发的酸性降解和萃取引起的药物损失。本方法简化了还 原反应的操作步骤，缩短了产品加工时间，离子交换树脂可循环利用，可上柱反应易于工业 化。 发明内容 0005 本发明的目的是避免红霉素A亚胺醚在化学还原反应过程中生成硼酸酯，简化主 反应操作步骤、减少药物损失、提高收率。 0006 本发明的目的可通过如下技术措施来实现： 本发明提供了一种聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成红霉素中间体的方法： （1） 聚合物还原剂的制备：取强碱性阴离子交换树脂加入6mol/L氢氧化钠溶液中浸 泡24小时；滤出树脂，用去离子水冲洗至PH=8；加入1mo。
10、l/L硼氢化钾溶液中搅拌下交换10 小时，滤出树脂并用去离子水冲洗，然后依次用乙醇、二氯甲烷冲洗树脂，冲洗完成得聚合 物硼氢硼氢阴离子还原剂备用。 说 明 书CN 102952166 A 2/3页 4 0007 （2） 红霉素A亚胺醚还原：将红霉素A亚胺醚二氯甲烷溶液降温至0-10，搅拌 下投入处理后的离子交换树脂，保温反应12小时；滤出树脂，（或将离子交互树脂装柱，将 低温二氯甲烷溶液泵入反应柱，打循环12小时）并用二氯甲烷冲洗，冲洗液与滤液合并，得 到目标产物二氯甲烷溶液可直接进行下一步合成。（下一步反应需要在无水卤代烷溶液中 进行） （3） 离子交换树脂的再生：滤出的离子交换树脂先用乙醇。
11、冲洗，然后用去离子水冲洗 后重新投入6mol/L氢氧化溶液浸泡24小时即可用于支载硼氢阴离子。 0008 本发明中的离子交换树脂优选为强碱性季铵型阴离子交换树脂如711 # 、717 # （中国 牌号）。 0009 本发明中氢氧化钠溶液浓度优选为3-8mol/L。 0010 本发明中离子交换树脂用氢氧化钠处理时间优选为12-36小时。 0011 本发明中硼氢化钾溶液的浓度优选为0.3-2 mol/L。 0012 本发明中离子交换树脂用硼氢化钾溶液离子交换的时间优选为8-15小时 本发明中红霉素A亚胺醚的溶液溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮 本发明中红霉素A亚胺醚溶液浓度优选为0.。
12、1-0.5mol/L。 0013 本发明中交换树脂的用量优选为与红霉素A亚胺醚重量比1.2-2.5（以树脂干重 计） 本发明中还原时温度控制优选为0-20。 0014 本发明中还原操作时间优选为5-18小时。 0015 本发明合成的中间体无硼酸酯杂质、无酸解产物，中间体含量高，反应操作简便， 反应产物容易分离宜于工业化生产。本发明的优点在于提高了产品转化率、避免了硼酸酯 及酸解产物的生成，主反应操作时间短避免了水解及萃取转相操作减少了药物损耗，离子 交换树脂可循环利用。 0016 具体实施方式： 实施实例1. 在500ml烧瓶中加入150ml红霉素A亚胺醚（18g）二氯甲烷溶液，降温至0-10。
13、，搅拌 下加入40g（以干重计）交换后的树脂，保温反应12小时，用砂芯漏斗滤出树脂并用50ml二 氯甲烷溶液冲洗，50真空浓缩得还原物17.3g。 0017 实施实例2.（硼钾还原-水解法） 在500ml烧瓶中加入150ml红霉素A亚胺醚二氯甲烷溶液（同实例1同一次制得），降 温0-10，搅拌下缓慢滴加硼氢化钾溶液（2mol/L）40ml,保温10小时，用氢氧化钠溶液调 PH至11分去水层；在500ml烧瓶中加入150ml水，搅拌溶解多元醇并降温0-10，加入二 氯甲烷层并调节PH值至4.5搅拌0.5小时，调节PH值11分去水相，二氯甲烷相50真空 浓缩得还原物17g。 0018 样品采用中国药典2010版阿奇霉素相关物质检测方法测定。 0019 各实例样品分析结果如下表： 说 明 书CN 102952166 A 3/3页 5 以上结果表明本发明聚合物支载硼氢阴离子还原剂还原红霉素A亚胺醚的方法收率 高于还原水解方法，且产物中不含硼化物杂质，含量高于原方法。 说 明 书CN 102952166 A 。