卡巴他赛制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103974703 A (43)申请公布日 2014.08.06 C N 1 0 3 9 7 4 7 0 3 A (21)申请号 201280043873.X (22)申请日 2012.08.08 13/207,334 2011.08.10 US A61K 31/337(2006.01) C07D 305/14(2006.01) (71)申请人 SciDose有限责任公司 地址美国马萨诸塞州 (72)发明人 NR帕莱普 (74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司 72002 代理人安琪 张晓威 (54) 发明名称 卡巴他赛制剂及其制备方法 (57) 摘要 药物制剂，。

2、其包含卡巴他赛、增溶剂、生育酚 聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、一种或多种水溶助长 剂、任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试 剂、以及任选存在的一种或多种抗氧化剂，其中所 述制剂基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。 所述增溶剂可包括糖原质或乙醇。或者，药物制剂 可包含卡巴他赛、增溶剂、任选存在的一种或多种 pK a 为约3至约6的试剂、以及任选存在的一种或 多种抗氧化剂，其中所述制剂基本不含聚山梨酯 和聚乙氧基化蓖麻油，这些制剂可与稀释剂组合， 所述稀释剂包含TPGS和一种或多种水溶助长剂。 将卡巴他赛制剂给药的方法包括将所述制剂与输 注溶液组合。 (30)优先权数据 (85)PCT国。

3、际申请进入国家阶段日 2014.03.10 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/049980 2012.08.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/022960 EN 2013.02.14 (51)Int.Cl. 权利要求书3页 说明书13页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书13页 (10)申请公布号 CN 103974703 A CN 103974703 A 1/3页 2 1.用于治疗有此需要的患者的无菌药物制剂，其包含： (a)卡巴他赛或其药学可接受的盐； (b)增溶剂，其中所述增溶剂选自糖原质和乙醇； 。

4、(c)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)； (d)一种或多种水溶助长剂； (e)任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试剂；以及 (f)任选存在的一种或多种抗氧化剂； 其中所述制剂基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。 2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述卡巴他赛的量是约8mg/mL至约12mg/mL。 3.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述卡巴他赛的量是约10mg/mL。 4.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述增溶剂是所述制剂的总体积的约10%至约 35%。 5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述增溶剂是糖原质。 6.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述TPGS的量是约0.15。

5、g/mL至约0.35g/mL。 7.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述一种或多种水溶助长剂至少是聚乙二醇 (PEG)。 8.如权利要求7所述的药物制剂，其中所述PEG是PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。 9.如权利要求7所述的药物制剂，其中所述PEG的量补足所述制剂至其总体积。 10.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含所述一种或多种pK a 为约3至约 6的试剂。 11.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂的 量是约0.3mg/mL至约0.5mg/mL。 12.如权利要求10所述的药物制剂，其中所述一种或多种pK a 为。

6、约3至约6的试剂至 少是酸。 13.如权利要求12所述的药物制剂，其中所述酸是柠檬酸。 14.如权利要求12所述的药物制剂，其中所述酸是羧酸或羟基羧酸。 15.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述羧酸是脂族酸或芳族酸。 16.如权利要求15所述的药物制剂，其中所述脂族酸是乙酸。 17.如权利要求15所述的药物制剂，其中所述芳族酸是琥珀酸。 18.如权利要求14所述的药物制剂，其中所述羟基羧酸是脂族酸或芳族酸。 19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述脂族酸是乳酸。 20.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述芳族酸是水杨酸。 21.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂包含所述一种或多。

7、种抗氧化剂。 22.如权利要求21所述的药物制剂，其中所述一种或多种抗氧化剂至少是-硫辛酸。 23.如权利要求22所述的药物制剂，其中所述-硫辛酸的量是约0.2mg/mL至约1mg/ mL。 24.如权利要求1所述的药物制剂，其还包含注射用水。 25.如权利要求24所述的药物制剂，其中所述制剂基本不含沉淀物。 26.制备基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的卡巴他赛或其药学可接受的盐的无 权 利 要 求 书CN 103974703 A 2/3页 3 菌制剂的方法，所述方法包括将以下物质组合在一起： (a)卡巴他赛或其药学可接受的盐； (b)增溶剂，其中所述增溶剂选自糖原质和乙醇； (c)生育酚聚。

8、乙二醇琥珀酸酯(TPGS)； (d)一种或多种水溶助长剂； (e)任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试剂；以及 (f)任选存在的一种或多种抗氧化剂。 27.如权利要求26所述的方法，其中所述增溶剂是糖原质。 28.如权利要求26所述的方法，其中所述一种或多种水溶助长剂至少是聚乙二醇 (PEG)。 29.如权利要求28所述的方法，其中所述PEG是PEG300、PEG400或PEG800。 30.如权利要求26所述的方法，其中所述方法包括组合所述一种或多种pK a 为约3至 约6的试剂。 31.如权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂至少是 酸。 32.如。

9、权利要求31所述的方法，其中所述酸是柠檬酸。 33.如权利要求26所述的方法，其中所述方法包括组合所述一种或多种抗氧化剂。 34.如权利要求33所述的方法，其中所述一种或多种抗氧化剂至少是-硫辛酸。 35.如权利要求26所述的方法，其中所述方法包括单独地组合所述卡巴他赛或其药学 可接受的盐与所述增溶剂。 36.如权利要求35所述的方法，其中将所述卡巴他赛或其药学可接受的盐溶解在所述 增溶剂中。 37.如权利要求26所述的方法，其还包括将所述卡巴他赛或其药学可接受的盐、所述 增溶剂、所述TPGS、所述一种或多种水溶助长剂、所述任选存在的一种或多种pK a 为约3至 约6的试剂以及所述任选存在的一。

10、种或多种抗氧化剂的组合消毒。 38.用于治疗有此需要的患者的无菌药物制剂，其包含： (a)卡巴他赛或其药学可接受的盐； (b)增溶剂，其中所述增溶剂选自糖原质和乙醇； (c)任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试剂；以及 (d)任选存在的一种或多种抗氧化剂。 39.如权利要求38所述的药物制剂，其中所述增溶剂是糖原质。 40.如权利要求38所述的药物制剂，其中所述制剂包含所述一种或多种pK a 为约3至 约6的试剂。 41.如权利要求40所述的药物制剂，其中所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂是 柠檬酸。 42.如权利要求40所述的药物制剂，其中所述一种或多种pK a 为约3至约。

11、6的试剂是 羧酸或羟基羧酸。 43.如权利要求38所述的药物制剂，其还包含稀释剂。 44.如权利要求44所述的药物制剂，其中所述稀释剂包含13%乙醇、TPGS或其组合。 权 利 要 求 书CN 103974703 A 3/3页 4 45.如权利要求44所述的药物制剂，其中所述TPGS的量为至少约200mg/ml。 46.如权利要求43所述的药物制剂，其中所述稀释剂还包含一种或多种水溶助长剂。 47.如权利要求46所述的药物制剂，其中所述一种或多种水溶助长剂至少是聚乙二醇 (PEG)。 48.如权利要求47所述的方法，其中所述PEG是PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。 49。

12、.药盒，其包含如权利要求38所述的药物制剂以及稀释剂。 50.如权利要求49所述的药物制剂，其中所述稀释剂包含13%乙醇、TPGS或其组合。 51.如权利要求50所述的药物制剂，其中所述TPGS的量为至少约200mg/mL。 52.如权利要求49所述的药物制剂，其中所述稀释剂还包含一种或多种水溶助长剂。 53.如权利要求52所述的药物制剂，其中所述一种或多种水溶助长剂至少是聚乙二醇 (PEG)。 权 利 要 求 书CN 103974703 A 1/13页 5 卡巴他赛制剂及其制备方法 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请是于2010年3月11日提交的第12/721,564号美国专利申。

13、请(“564申 请”)的部分延续申请，所述第12/721,564号美国专利申请是于2009年10月19日提交的 第12/589,145号美国专利申请(“145申请”)的部分延续申请。564申请和145申请 均援引加入本文。 发明领域 0003 本发明涉及包含卡巴他赛和增溶剂的药物制剂，其中所述制剂基本不含聚山梨酯 和聚乙氧基化蓖麻油。本发明还涉及包含卡巴他赛、增溶剂和稀释剂的药物制剂。所述稀 释剂可以包括一种或多种水溶助长剂(hydrotrope)。此外，本发明涉及药物制剂，其包含卡 巴他赛、增溶剂、稀释剂和输注溶液(infusion solution)，从而向患者给药所述制剂。本发 明还涉及。

14、包含其他紫杉烷或难以溶解的分子的制剂。此外，本发明还涉及向有此需要的患 者给药所述制剂的方法以及制备所述制剂的方法。 0004 发明背景 0005 抗肿瘤剂抑制并对抗肿瘤产生，所述肿瘤是由细胞的无规增殖产生的异常组织 肿块。这样的抗肿瘤剂包括卡巴他赛，其为源自紫杉植物的可再生针状生物质的紫杉烷 化合物。卡巴他赛与游离微管蛋白结合并促进微管组装，这降低了微管蛋白的可用性， 由此防止细胞分裂。同时，卡巴他赛抑制微管拆散(disassembly)，导致细胞凋亡。参见 处方信息。 0006 卡巴他赛以商标名销售，其适于与强的松组合以用于治疗先前用多 西他赛治疗的患有激素难治性转移性前列腺癌的患者。JE。

15、VTANA以药盒形式供应，所述药盒 由(a)JEVTANA注射剂，其包含在1.5mL聚山梨酯80中的60mg卡巴他赛，以及(b)稀释剂， 其包含约5.7mL13%(w/w)乙醇。在给药前，JEVTANA注射剂必须先与稀释剂混合，所述稀释 剂将卡巴他赛的量稀释至10mg/mL，然后进一步稀释入含有0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶 液的250mL不含PVC的容器中，以用于输注。所得的最终输注溶液中的卡巴他赛浓度应为 0.10mg/mL至0.26mg/mL。参见JEVTANA处方信息。 0007 其他紫杉烷化合物包括多西他赛，其以商标名销售并被FDA认证 用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌。

16、、胃腺癌以及头颈鳞状细胞癌。TAXOTERE 可以即用地(ready to)添加至输注溶液中的单小瓶(single-vial)注射浓缩物形式供使 用。参见TAXOTERE处方信息。 0008 聚山梨酯80在JEVTANA以及TAXOTERE中的存在可能导致严重副作用。在患者中 已经报道了特征为全身性皮疹/红斑、低血压和/或支气管痉挛或非常少见的致命性过敏 反应的此类反应。超敏反应可能需要立即停止紫杉烷输注并给予合适的治疗。 0009 为了降低由聚山梨酯80诱导的副作用，可以在每次给药JEVTANA之前用地塞米松 治疗患者。地塞米松是抑制患者免疫应答的类固醇，其在化学疗法下的癌症患者(其免疫 说。

17、 明 书CN 103974703 A 2/13页 6 力可能已由于化学治疗破坏健康细胞而受到损害)中可为尤其有害的。因此，这些患者可 能易受细菌和真菌感染的影响。此外，尽管接受地塞米松前驱给药，但患者也可能报告来自 紫杉烷化合物治疗的超敏副作用。 0010 由于这些副作用，患者可能停止紫杉烷化合物治疗、遗漏服药(skip a dose)、或 以降低的剂量持续进一步治疗。同样地，诸如CREMOPHOR (其是与市售紫杉醇产品 联合使用的聚乙氧基化蓖麻油)的其他增溶剂诱发类似的变态反应，需要使用 类固醇进行前驱给药。 0011 因此，需要卡巴他赛或其他紫杉烷化合物的新制剂以避免这些副作用、前驱给药。

18、 需求以及与当前市售制剂相关的患者不顺应问题。 0012 发明概述 0013 申请人已开发了至少基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的稳定的卡巴他赛 制剂。这些卡巴他赛制剂可为(a)单小瓶注射浓缩物，其为在单个小瓶中即用地用输注溶 液稀释的无菌液体；(b)双小瓶(dual-vial)注射浓缩物，其需要在可用输注溶液对其进一 步稀释之前与稀释剂混合；(c)稀释的注射浓缩物，其为与特定稀释剂混合物的双小瓶注 射浓缩物；以及(d)最终输注用稀释物，其为单小瓶注射浓缩物或稀释的注射浓缩物，与输 注溶液组合并即用给药。申请人已开发了包含双小瓶注射浓缩物和用于制备稀释的注射浓 缩物的稀释剂的药盒、用于向有此。

19、需要的患者给药卡巴他赛的方法、以及制备卡巴他赛制 剂的方法。 0014 因此，本发明的一方面可以涉及用于治疗有此需要的患者的无菌药物制剂如单小 瓶注射浓缩物，其包含(a)卡巴他赛或其药学可接受的盐；(b)增溶剂，其中所述增溶剂选 自糖原质(glycofurol)和乙醇；(c)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；(d)一种或多种水 溶助长剂；(e)任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试剂；以及(f)任选存在的一种 或多种抗氧化剂，其中所述制剂基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。 0015 本发明的另一方面可以涉及制备基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的无菌 卡巴他赛制剂如单小瓶注射浓缩物。

20、的方法，以使所述方法包括将以下物质组合在一起：(a) 卡巴他赛或其药学可接受的盐；(b)增溶剂，其中所述增溶剂选自糖原质和乙醇；(c)生育 酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)；(d)一种或多种水溶助长剂；(e)任选存在的一种或多种pK a 为约3至约6的试剂；以及(f)任选存在的一种或多种抗氧化剂。 0016 在一些实施方案中，卡巴他赛的量为约8mg/mL至约12mg/mL，或约10mg/mL。 0017 在一些实施方案中，所述增溶剂为制剂总体积的约10%至约35%。在一些实施方案 中，所述增溶剂为糖原质。 0018 在其他实施方案中，TPGS的量为约0.15g/mL至约0.35g/mL。 001。

21、9 在一些实施方案中，所述一种或多种水溶助长剂至少为聚乙二醇(PEG)，例如 PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。在一些实施方案中，PEG的量补足所述制剂至其总体 积。 0020 在一些实施方案中，所述药物制剂包含一种或多种pK a 为约3至约6的试剂。在 一些实施方案中，所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂的量为约0.3mg/mL至约0.5mg/ mL。在一些实施方案中，所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂至少为酸。在一些实施 说 明 书CN 103974703 A 3/13页 7 方案中，所述酸是柠檬酸。在一些实施方案中，所述酸是羧酸，例如脂族酸如乙酸，或例。

22、如芳 族酸如琥珀酸。在一些实施方案中，所述酸是羟基羧酸，例如脂族酸如乳酸，或例如芳族酸 如水杨酸。 0021 在一些实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种抗氧化剂。在一些实施方 案中，所述一种或多种抗氧化剂至少是-硫辛酸。在其他实施方案中，所述-硫辛酸的 量为约0.2mg/mL至约1mg/mL。 0022 在一些实施方案中，所述药物制剂还可以包含注射用水。在一些实施方案中，所述 制剂基本不含沉淀物。 0023 本发明的另一方面涉及用于治疗有此需要的患者的无菌药物制剂如双小瓶注射 浓缩物，其包含：(a)卡巴他赛或其药学可接受的盐；(b)增溶剂，其中所述增溶剂选自糖原 质和乙醇；(c)任选存在。

23、的一种或多种pKa为约3至约6的试剂；以及(d)任选存在的一种 或多种抗氧化剂。在一些实施方案中，所述增溶剂为糖原质。在一些实施方案中，所述药物 制剂包含一种或多种pK a 为约3至约6的试剂。在一些实施方案中，所述一种或多种pK a 为 约3至约6的试剂是柠檬酸。在其他实施方案中，所述一种或多种pK a 为约3至约6的试 剂是羧酸或羟基羧酸。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含稀释剂。 0024 在一些实施方案中，所述稀释剂包含13%乙醇、TPGS或其组合。在一些实施方案 中，所述TPGS是TPGS1000。在其他实施方案中，所述TPGS的量为至少约200mg/ml。在又 一实施方案中，所述。

24、稀释剂还包含一种或多种水溶助长剂。在一些实施方案中，所述一种或 多种水溶助长剂至少为PEG。在一些实施方案中，所述PEG是PEG300、PEG400或PEG800。 0025 本发明的另一方面涉及药盒，其包含无菌药物制剂如双小瓶注射浓缩物以及稀释 剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含：(a)卡巴他赛或其药学可接受的盐；(b)增溶 剂，其中所述增溶剂选自糖原质和乙醇；(c)任选存在的一种或多种pKa为约3至约6的试 剂；以及(d)任选存在的一种或多种抗氧化剂，如上所述。在一些实施方案中，所述药物制 剂包含一种或多种pKa为约3至约6的试剂和/或一种或多种抗氧化剂。在一些实施方案 中，所述稀释剂。

25、包含13%乙醇、TPGS或其组合，以及一种或多种水溶助长剂，如上所述。 0026 本发明的又一方面涉及向有此需要的患者给药本发明的药物制剂。 0027 由以下详细描述公开了这些及其他实施方案或使其变得显而易见，并且由以下详 细描述涵括。 0028 发明详述 0029 本发明涉及单小瓶注射浓缩物、双小瓶注射浓缩物、稀释的注射浓缩物以及最终 输注用稀释物形式的无菌卡巴他赛制剂；包含卡巴他赛双小瓶注射浓缩物以及用于制备稀 释的注射浓缩物的稀释剂的药盒；以及用于向有此需要的患者给药卡巴他赛的方法和制备 卡巴他赛制剂的方法。 0030 卡巴他赛归类为紫杉烷，即一类可消灭癌细胞的化合物。这类化合物几乎不溶。

26、于 水；因此，为了配制用于向患者静脉内(IV)给药的紫杉烷，制剂必须包含使紫杉烷溶解在 溶液中的赋形剂。此外，因为紫杉烷是细胞毒性的，所以这些溶液必须在向患者给药之前稀 释，但稀释物必须不能导致紫杉烷沉淀，尤其是在使用IV给药用输注溶液稀释之后，或在 将紫杉烷给药至患者的血流期间。此外，所选的赋形剂必须使得紫杉烷能够在最小副作用 的情况下通过IV途径安全且有效地给药至患者。对此，申请人已开发了溶解卡巴他赛、防 说 明 书CN 103974703 A 4/13页 8 止其在稀释时沉淀并避免使用聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油(如上所述，其最常在患者中 诱发副作用并需要前驱给药)的制剂。 0031 定义。

27、 0032 如本文所用，“卡巴他赛”是指化学名为(2,5,7,10,13)-4-乙酰氧 基-13-(2R,3S)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-羟基-3-苯基丙酰基氧基)-1-羟 基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸-丙-2-酮(1:1)的 药物物质。卡巴他赛具有以下结构式： 0033 0034 卡巴他赛(当前由Sanofi-Aventis销售)是白色至类白色粉末，其经验式为 C 45 H 57 NO 14 C 3 H 6 O，并且分子量为894.01(丙酮溶剂合物)/835.93(不含溶剂)。 0035 如本文所用，“注射浓缩物”是指包含卡巴他赛或其他亲。

28、脂性分子与一种或多种赋 形剂的组合的液体溶液。 0036 “单小瓶注射浓缩物”(有时称为“单个小瓶中的无菌液体”)是指在单个小瓶中的 无菌液体，其在用输注溶液稀释后可以通过IV向患者给药，即，在用输注溶液稀释之前可 以不需要其他稀释。 0037 “双小瓶注射浓缩物”(有时称为“初始浓缩物”)是指在可用输注溶液稀释以向患 者给药之前需要初始稀释的稳定的注射浓缩物。用稀释剂进行初始稀释。 0038 “稀释的注射浓缩物”(有时称为“初始稀释的溶液”或“中间浓缩物”)是指双小 瓶注射浓缩物与稀释剂组合的结果。 0039 最终输注用稀释物(有时称为“最终浓缩物”)是指单小瓶注射浓缩物或稀释的注 射浓缩物。

29、与输注溶液组合的结果。最终输注用稀释物可以即用地被给药至患者。 0040 “输注溶液”是指通常贮存在袋或瓶中的用于稀释单小瓶注射浓缩物或稀释的注 射浓缩物以向患者给药的无菌等渗溶液。 0041 如本文所用，“增溶剂”是指能够溶解卡巴他赛或其药学可接受的盐或任何此类亲 脂性分子以制备诸如单小瓶注射浓缩物或双小瓶注射浓缩物的制剂的溶剂。 0042 如本文所用，“水溶助长剂”是指(若足量存在)可使卡巴他赛或其药学可接受的 盐或任何此类亲脂性分子溶解，并在单小瓶中的无菌液体或双小瓶注射浓缩物在输注溶液 中被进一步液稀释时防止沉淀的物质。水溶助长剂溶解药物的程度与增溶剂不同。两种或 多种水溶助长剂可协同。

30、作用于溶解度以使该组合在本发明上下文中可用作“增溶剂”。 0043 如本文所用，“基本不含”是指物质以小于约5%(峰面积%)、或约3%、或约1%、或约 0.5%、或约0.1%、或约0%(即完全不含)的量存在，如使用设定于特定波长的UV检测器通过 说 明 书CN 103974703 A 5/13页 9 HPLC所测量的。 0044 如本文所用，“杂质”是指药物产品的不为该药物产品中的药物物质或赋形剂的任 何组分。参见ICH Guidelines:Impurities in New Drug Products at6。杂质可包括药物 产品的任何降解物。 0045 基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。

31、 0046 本发明的制剂基本不含聚山梨酯或聚乙氧基化蓖麻油。由此，本发明的制剂在癌 症患者中应更加耐受，从而与当前市售制剂(即JEVTANA)相比，使这些患者能够服药更长 时间而没有剂量中断和/或剂量降低。例如，不用聚乙氧基化蓖麻油或聚山梨酯80配制的 卡巴他赛可以比JEVTANA的剂量范围(25mg/m 2 )更高的剂量(基于体表面积的计算)和/ 或小于3周的治疗间隔向患者给药。此外，尽管JEVATANA与类固醇的组合目前适用于前列 腺癌，但不含聚乙氧基化蓖麻油或聚山梨酯80的制剂可以具有治疗其他癌症如乳腺癌、肺 癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌和肾癌的治疗效应。 0047 此外，基本不含聚山梨酯和。

32、聚乙氧基化蓖麻油的卡巴他赛制剂可以在没有类固醇 前驱给药的情况下向患者给药。类固醇预治疗阶段的减少或消除可降低对免疫系统抑制和 其他副作用的担忧，以及对与患者可能服用的其他药物相互作用的担忧。另外，消除制剂中 的聚山梨酯可排除皮疹、水肿、低血压和心动过缓的风险。 0048 卡巴他赛制剂 0049 注射浓缩物 0050 本发明涉及卡巴他赛的制剂。单小瓶注射浓缩物可以包含卡巴他赛或其药学可接 受的盐、一种或多种增溶剂、TPGS以及一种或多种水溶助长剂。双小瓶注射浓缩物可以包 含卡巴他赛或其药学可接受的盐以及一种或多种增溶剂。任选地，所述单小瓶注射浓缩物 和所述双小瓶注射浓缩物还可以包含一种或多种p。

33、K a 为约3至约6的试剂、一种或多种抗 氧化剂和/或注射用水。 0051 单小瓶注射浓缩物可以根据其用途和应用而包含各种量的卡巴他赛，但最典型的 量为约8mg/mL至约12mg/mL，或约10mg/mL。双注射浓缩物也可以包含各种量的卡巴他赛， 但最典型的量是约40mg/mL至约80mg/mL，或约60mg/mL。 0052 在本发明中使用的增溶剂包括但不限于糖原质、乙醇、乙酸和苄醇。糖原质还被称 为四氢糠醇聚乙二醇醚，并具有以下结构： 0053 0054 其中n平均为2(例如糖原质75)，但可以为其他整数，例如n=1。 0055 糖原质可以与液体PEG如PEG200、PEG300或PEG4。

34、00组合。所得混合物可以包含 比例%为约15:85至约85:15、或约30:70至约70:30、或约50:50的糖原质和PEG。类似 地，糖原质可以与乙醇组合，或乙醇可以与PEG组合，比例如上所述。或者，可以混合不同比 例的糖原质、乙醇和PEG的三元混合物，从而获得期望浓度的卡巴他赛溶液。 0056 乙醇是另一种可用于所述注射浓缩物的增溶剂，因为卡巴他赛可溶于乙醇中。 0057 所述增溶剂可以足以使所述制剂达到最终目标体积的量(即足量(q.s.)的量) 存在于单小瓶或双小瓶注射浓缩物中。例如，如果注射浓缩物的最终目标体积为约1mL，则 说 明 书CN 103974703 A 6/13页 10 。

35、增溶剂可以足量至约1mL。或者，本领域普通技术人员能够在没有过度实验的情况下确定用 于溶解卡巴他赛的增溶剂的合适的量。 0058 所述一种或多种pK a 为约3至约6的试剂可以包括酸或缓冲剂。所述一种或多种 pK a 为约3至约6的试剂可以为酸如弱酸，或缓冲剂。用于本发明的弱酸包括但不限于柠檬 酸、抗坏血酸、苯甲酸、乳酸、草酸、丙酸和尿酸。 0059 所述缓冲剂可以包括有机缓冲剂物质，其包括但不限于以下物质以及它们的共轭 盐(conjugate salt)(游离化合物/盐共轭物可以由单独添加的缓冲剂物质领域已知的游 离化合物或共轭盐原位形成)：柠檬酸、酒石酸、b-丙氨酸、乳酸、天冬氨酸、g-氨。

36、基丁酸、琥 珀酸、草酸、e-氨基己酸、乙酸、丙酸和丙二酸。 0060 本发明的水溶助长剂可以包括但不限于：PEG，例如PEG200、PEG300和PEG400；丙 二醇(PG)；50%PEG400/50%PG；在PEG中的2% (还被称为)；生 育酚琥珀酸酯；以及乙酸。在一些实施方案中，所述水溶助长剂可以为TPGS、PEG或其组合。 0061 本发明的抗氧化剂可以包括但不限于-硫辛酸、二氢硫辛酸、丁羟茴 醚(“BHA”)、丁羟甲苯(“BHT”)、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油 (monothioglycerol)、硝酸钾、抗坏血酸钠、甲醛合次硫酸氢钠(sodium formaldeh。

37、yde sulfoxylate)、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素E或其衍生物、没食子酸丙酯、乙二胺四乙 酸盐(“EDTA”)(例如，乙二胺四乙酸二钠)、二乙烯三胺五乙酸(“DTPA”)、氨三乙酸盐 (triglycollamate,“NT”)，或它们的组合。抗氧化剂还可以包括硫代氨基酸(thio-amino acid)，例如甲硫氨酸和半胱氨酸。 0062 在一些实施方案中，所述注射浓缩物可以包含注射用水。注射用水的量可以为所 述注射浓缩物总体积的约0.5%至约10%，或约2%至约8%。 0063 本领域普通技术人员在不进行过度实验的情况下可以确定TPGS、pK a 为约3至约6 的试剂、水溶助。

38、长剂和抗氧化剂的量。例如，除其他原因外，如果最终注射用稀释物包含卡 巴他赛沉淀物，则可以增加TPGS或水溶助长剂的量。作为另一实例，除其他原因外，如果所 述制剂包含氧化降解物，则可以增加抗氧化剂的量。 0064 可以在室温(约15至约30)下或在冷藏条件(约2至约8)下贮存卡巴 他赛注射浓缩物。可以将所述注射浓缩物在室温下贮存至少一年半至两年，并且在冷藏下 贮存更长时间。 0065 可以将所述卡巴他赛注射浓缩物冻干。例如，可以用水溶助长剂(例如TPGS)和 填充剂(bulking agent)(例如可溶性糖或二糖)将卡巴他赛溶解在溶剂(例如乙醇、二甲 基亚砜、四氢呋喃或二氧六环)中，然后可以通。

39、过冻干除去溶剂。所得的冻干物(lyophile) 可以在13%乙醇或稀释剂中复原。冻干操作可以依照本领域已知的冻干方法。 0066 稀释的注射浓缩物 0067 本发明还涉及稀释的注射浓缩物，其是通过将双小瓶注射浓缩物与稀释剂组合而 得到的制剂。 0068 所述稀释剂可以包含至少一种水溶助长剂和任选存在的至少一种增溶剂、任选存 在的张力调节剂、以及任选存在的pH调节剂。所述水溶助长剂和增溶剂可以如上所述。 0069 所述张力调节剂可以通常为在对卡巴他赛的溶解度和稳定性没有显著影响的情 说 明 书CN 103974703 A 10 7/13页 11 况下改变所述制剂的离子浓度的溶质。在各种实施方案。

40、中，所述张力调节剂可以选自无机 盐、有机盐、糖或它们的组合。所述无机盐的实例包括氯化钠、氯化钾和氯化镁。所述有机 盐可以包括但不限于乙酸钠和柠檬酸钠。作为本发明范围内的张力调节剂的糖可以包括葡 萄糖、甘露醇、蔗糖等。 0070 所述pH调节剂可以为缓冲剂或pK a 为约3至约6的试剂或酸。在所述稀释剂中 的缓冲剂或pK a 为约3至约6的试剂如上所述。 0071 酸可以包括但不限于一种或多种无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等； 或一种或多种有机酸，例如乙酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、苯甲酸等。 0072 在一些实施方案中，所述稀释剂可以包含注射用水。注射用水的量可以为。

41、所得稀 释的注射浓缩物的总体积的约1%至约10%，或约2%至约8%。 0073 所述初始稀释的溶液可以基本不含聚山梨酯80、和/或所有聚 乙氧基植物油(无论是全氢化的、部分氢化的、或未氢化的)。此外，所述初始稀释的溶液可 以基本不含羟基烷基取代的纤维素聚合物。 0074 所述稀释的注射浓缩物可以根据其用途而包含各种体积。本领域普通技术人员 可以在没有过度实验的情况下确定TPGS、pH调节剂、水溶助长剂、抗氧化剂等的量，如上所 述。 0075 所述初始稀释的溶液可以在室温下贮存至少约24小时，因为这些条件不会产生 可检测水平的杂质。此外，在于室温下贮存长达24小时之后，所述初始稀释的溶液会为澄 。

42、清且无色的。此外，在初始稀释的溶液中的多西他赛的效力可以保持为约98%至约100%。 所述初始稀释的溶液还可以在冷藏条件(约2至约8)下贮存甚至更长的时段。 0076 最终输注用稀释物 0077 最终输注用稀释物是指单小瓶注射浓缩物或稀释的注射浓缩物与输注溶液组合 的结果。最终输注用稀释物可以即用地被给药至患者。 0078 用于所述最终输注用稀释物的输注溶液包括但不限于大体积胃肠外溶液例如注 射用水、0.9%氯化钠溶液(或生理盐水)、以及5%葡萄糖溶液。 0079 所述最终输注用稀释物可以包含约0.5mg/mL至约0.30mg/mL或约0.10mg/mL至 约0.26mg/mL的量的卡巴他赛。。

43、因此，将所述稀释的注射浓缩物或所述单小瓶注射浓缩物 添加至适量的注射溶液(其可能取决于在所述稀释的注射浓缩物或所述单小瓶输注浓缩 物中卡巴他赛的浓度)中。例如，如果所述稀释的注射浓缩物或所述单小瓶注射浓缩物包 含8mg/mL卡巴他赛，则所述最终输注用稀释物的制备包括将1mL所述稀释的注射浓缩物或 所述单小瓶注射浓缩物与约79mL或约30.8mL的输注溶液混合，从而产生卡巴他赛浓度分 别为约0.10mg/mL或约0.26mg/mL的最终输注用稀释物。 0080 所述最终输注用稀释物可以在室温下贮存至少约8小时，因为这些条件不会产生 可检测水平的杂质。此外，在于室温下贮存长达8小时之后，所述最终输。

44、注用稀释物会为澄 清且无色的。而且，在所述最终输注用稀释物中的多西他赛的效力会保持为100%或99%。 0081 制剂的稳定性 0082 可以通过本领域已知的方法确定所述卡巴他赛制剂的稳定性。例如，可以通过在 预定条件下将所述制剂贮存预定时段，然后分析所述制剂在贮存后的卡巴他赛的量或杂质 水平的变化，从而评价稳定性。 说 明 书CN 103974703 A 11 8/13页 12 0083 可以使用本领域已知的技术测量卡巴他赛的量和杂质水平的变化。例如，一种此 类技术是高效液相色谱法(HPLC)。本领域技术人员会理解如何进行HPLC以测量所述制剂 的稳定性。 0084 使用HPLC，可以通过分。

45、析产生的杂质曲线来评价稳定性。例如，一种测量是通过 HPLC检测的杂质的峰面积%，或通过HPLC检测的所有杂质的总峰面积%。可以将这些测量 值与所述制剂在贮存前的测量值进行比较，或与制剂标准(例如JEVTANA的制剂)的测量 值进行比较。 0085 包装和药盒 0086 本发明还涉及含有本发明的双小瓶注射浓缩物和稀释剂的包装/药盒。可以将所 述双小瓶注射浓缩物和所述稀释剂容纳在单独的器皿例如小瓶或容器中。 0087 所述包装/药盒可以含有取药(withdrawing)工具如注射器，和/或改变小瓶温 度(例如将小瓶温度更改为室温)的工具。所述包装/药盒还可以含有使用所述稀释剂稀 释所述双小瓶注射。

46、浓缩物的使用说明。 0088 制备卡巴他赛制剂的方法 0089 本发明涉及制备包括稳定的卡巴他赛制剂在内的卡巴他赛制剂的方法。为了制备 单小瓶注射浓缩物，所述方法可以包括将卡巴他赛、一种或多种增溶剂、TPGS、一种或多种 pK a 为约3至约6的试剂以及一种或多种水溶助长剂组合。为了制备双小瓶注射浓缩物，所 述方法可以包括将卡巴他赛、一种或多种增溶剂以及一种或多种pK a 为约3至约6的试剂 组合。 0090 可以通过本领域已知的方法实现所述单小瓶和双小瓶注射浓缩物的组分的添 加。例如，可以将一种或多种组分相互添加，然后加入到用于混合的共用容器(common receptacle)中，或者可以。

47、将所述组分以特定顺序加入到共用容器中，或者可以将所述组分 同时加入到共用容器中。在一些实施方案中，与其他组分分开地将卡巴他赛或其他亲脂性 分子与增溶剂组合。在一些实施方案中，与其他组分分开地将卡巴他赛或其他亲脂性分子 溶解在增溶剂中。 0091 可以通过本领域已知的方法混合所述单小瓶和双小瓶注射浓缩物的组分。例如， 可以通过简单混合来混合所述组分，或者可以用混合装置连续地、定期地或其组合地混合 所述组分。所述混合装置可以包括但不限于磁力搅拌器、振动器、桨式混合器、均质器以及 它们的任意组合。 0092 可以在受控条件下进行所述单小瓶和双小瓶注射浓缩物的一种或多种组分的添 加和混合。例如，可以在。

48、诸如氮气或特定湿度等的条件下进行所述组分的添加和混合，或者 可以在特定温度下进行添加和混合。在一些实施方案中，可以在约25至约80的温度条 件下进行添加和混合。另外，可以在受控的曝光下(如在黄光中)，或在免于直接暴露于光 的保护下进行添加和混合。 0093 在制备了所述注射浓缩物之后，可以通过本领域已知的方法对其消毒。可以将所 述注射浓缩物进行无菌过滤(例如，使用0.2m一次性预消毒膜过滤器)。 0094 另外，还可以将所述注射浓缩物置入容器(例如，静脉溶液袋、瓶、小瓶、安瓿、或 载药无菌注射器)中。所述容器可以具有供皮下注射针刺穿的无菌入口。在一些实施方案 中，可以将所述注射浓缩物装入一个或。

49、多种预消毒的除热原的小瓶中，并且用预消毒的丁 说 明 书CN 103974703 A 12 9/13页 13 基胶塞无菌封闭。 0095 可以通过将所述双小瓶注射浓缩物和稀释剂混合在一起来形成所述稀释的注射 浓缩物。在一实施方案中，可以向所述稀释剂中添加所述双小瓶注射浓缩物。在另一实施 方案中，向所述双小瓶注射浓缩物中添加所述稀释剂。在又一实施方案中，可以将所述双小 瓶注射浓缩物和稀释剂在预消毒的小瓶中组合在一起。可以通过重复倒置、旋动或本领域 已知的其他技术来混合所述双小瓶注射浓缩物和稀释剂。由于在所述稀释剂和所述双小瓶 注射浓缩物中不存在聚山梨酯，所以在混合期间极少出现发泡或没有发泡。 0096 可以根据本领域已知的方法，通过将本发明的单小瓶注射浓缩物或稀释的注射浓 缩物与输注溶液组合来制备所述最终输注用稀释物。例如，可以将所述单小瓶注。