作为CCR4拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103974950 A (43)申请公布日 2014.08.06 C N 1 0 3 9 7 4 9 5 0 A (21)申请号 201280058945.8 (22)申请日 2012.11.30 61/565,973 2011.12.01 US C07D 403/04(2006.01) C07D 403/14(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61K 31/44(2006.01) (71)申请人凯莫森特里克斯股份有限公司 地址美国加利福尼亚州 (72)发明人 MR勒莱蒂 李延东 V R马利 J鲍尔斯 杨菊 (74)专利代理机构上海一平知识。

2、产权代理有限 公司 31266 代理人陆凤 崔佳佳 (54) 发明名称 作为CCR(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和 苯并吡唑类 (57) 摘要 提供了苯并咪唑、苯并吡唑和苯并三唑化合 物，这些化合物结合CCR(4)，可用于治疗疾病，例 如变应性疾病、自身免疫疾病、移植物排异和癌 症。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.05.29 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/067299 2012.11.30 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/082429 EN 2013.06.06 (51)Int.Cl. 权利要求书5页 说明书37页。

3、 附图38页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书5页 说明书37页 附图38页 (10)申请公布号 CN 103974950 A CN 103974950 A 1/5页 2 1.式(I)所示化合物： 及其药学上可接受的盐，式中： R 1 选自：H、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-8 环烷基、和卤素； R 2 选自：H、C 1-8 烷基、C 3-8 环烷基、C 1-8 卤代烷基、卤素、CN、和C 1-8 烷氧基；或者任选地， 毗连碳原子上的两个R 2 基团可连接形成5或6元环(脂族或芳香族的，杂环或碳环)，任选 被额外的R 2 基团取代； R 。

4、3 选自：H、C 1-4 低级烷基和C 1-4 卤代烷基； R 4 选自：H、C 1-8 烷基、C 1-8 卤代烷基、C 1-8 羟基烷基和O； 下标n各自独立选自：0、1、2和3； 下标m选自：0、1和2； 各A独立为C或N，并且至少一个A是N； B选自：键、C(O)、C(O)NH、C(O)NR a 、CH 2 C(O)NH、CH 2 C(O)NR a 、NH和NR a ； Q选自：C、CH、N、O、S、S(O)和SO 2 ； W、X、Y、和Z独立为C、CH、或N，例外之处是同一分子中Q和W可以不是N； R 5 和R 6 各自独立为不存在或选自：H、OH、卤素、C 1-8 烷基、C 1-8 。

5、羟基烷基、C 1-8 烷氧基、 C 1-8 烷基-NH 2 、-C(O)NR a R b 、-亚烷基-C(O)NR a R b 、-CO 2 H和酸电子等排物、-亚烷基-CO 2 H和 酸电子等排物、-亚烷基-NHC(O)NH 2 、-NR a R b 、-亚烷基-NR a R b 、-C(O)OR a 、-亚烷基-C(O)OR a 、 CN、-C(O)R a 、-SO 2 R a 、和-N(R a )C(O)R b ； R 7 不存在或选自：H、卤素、C 1-8 烷基和C 1-8 卤代烷基； R 8 不存在或选自：H、OH、NH 2 、NHR a 、CN、C 1-4 氨基烷基、C 1-4 羟。

6、基烷基和C 1-4 烷基； R 9 不存在或选自：H、C 1-4 烷基、C 1-8 卤代烷基、CN、和-CO 2 R a ； R 10 不存在或选自：H、CF 3 、C 1-4 烷基和CN；和 其中 R a 和R b 选自：H、C 1-8 烷基、杂烷基、C 1-8 卤代烷基、C 3-8 环烷基、C 3-8 杂环烷基、C 3-8 卤代环 烷基和C 1-8 烷氧基。 2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，下标m是0或1。 3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，下标m是1，Y是N，X选自：C和CH。 4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)。 5.如权利要求3所述的化合。

7、物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环 选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。 6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，X是C，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环 选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；并且 R 5 、R 6 和R 7 中至少一个不是氢。 权 利 要 求 书CN 103974950 A 2/5页 3 7.如权利要求2、3、4、5或6所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟 甲基，和R 3 是甲基。 8.如权利要求2所述的化合物，其特征在于。

8、，下标m是1，Y是CH，X是N。 9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。 10.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯 烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。 11.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯 烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R 2 选自：氟、氯、 甲基和三氟甲基，和R 3 是甲基。 12.如权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选自：吡咯 烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-。

9、2-基、哌啶-3-基和环己基；R 5 、R 6 和R 7 中至 少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基，和R 3 是甲基。 13.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，下标m是1，Y是N，X是N。 14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。 15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，具有Z作为环顶点的环选自： 吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基。 16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，B是C(O)，和具有Z作为环顶点的环选 自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶。

10、-3-基和环己基；并且R 5 、 R 6 和R 7 中至少一个不是氢。 17.如权利要求13、14、15或16所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、甲基和 三氟甲基，和R 3 是甲基。 18.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，如式(Ia)所示： 19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B是键。 20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B是C(O)。 21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，B选自：C(O)NH和C(O)NR a 。 22.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、甲基和 三氟甲基，和R 3 是甲基。 23。

11、.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选 自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R 2 选 自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 24.如权利要求18、19、20或21所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环选 自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R 5 、R 6 和 R 7 中至少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 权 利 要 求 书CN 103974950 A 3/5页 4 25.如权利要求1所述的。

12、化合物，其特征在于，如式(Ib)所示： 26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C。 27.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。 28.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。 29.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。 30.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、甲基 和三氟甲基，和R 3 是甲基。 31.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环 选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌。

13、啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 32.如权利要求25、26、27、28或29所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点的环 选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；R 5 、R 6 和R 7 中至少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 33.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ic)所示： 34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C。 35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。 36.如权利要求33所述的化合物，。

14、其特征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。 37.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。 38.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R 1 是H和R 9 选自：H、CN和-CO 2 R a 。 39.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、 甲基和三氟甲基，和R 3 是甲基。 40.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各 R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；。

15、和R 3 是甲基。 41.如权利要求33、34、35、36、37或38所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基； R 5 、R 6 和R 7 中至少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 42.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Id)所示： 权 利 要 求 书CN 103974950 A 4/5页 5 43.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C。 44.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。 45.如权利要求42所述的化合物，其特。

16、征在于，X是C，Y是N，和B是C(O)。 46.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。 47.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，R 1 是H；一个R 4 是H和一个R 4 选自：H、 C 1-4 烷基、和C 1-4 羟基烷基。 48.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各 R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 49.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，各R 2。

17、 选自：氟、氯、 甲基和三氟甲基，和R 3 是甲基。 50.如权利要求42、43、44、45、46或47所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基； R 5 、R 6 和R 7 中至少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基；和R 3 是甲基。 51.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，如式(Ie)所示： 52.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C。 53.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C，和Y是N。 54.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是C、Y是N，和B。

18、是C(O)。 55.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，X是N，Y是N，和B是C(O)。 56.如权利要求51所述的化合物，其特征在于，R 1 选自：氢和卤素；和R 10 是氢。 57.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，各R 2 选自：氟、氯、 甲基和三氟甲基。 58.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基；各 R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基。 59.如权利要求51、52、53、54、55或56所述的化合物，其。

19、特征在于，具有Z作为环顶点 的环选自：吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和环己基； R 5 、R 6 和R 7 中的至少一个不是氢；各R 2 选自：氟、氯、甲基和三氟甲基。 权 利 要 求 书CN 103974950 A 5/5页 6 60.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下组： 及其药学上可接受的盐。 61.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述 的化合物。 62.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂和图 26中具有+或+活性的化合物。 63.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在。

20、于，包含药学上可接受的赋形剂和图 26中具有+活性的化合物。 64.如权利要求61所述的药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂和选 自下组的化合物： 65.一种治疗CCR(4)信号传导所介导疾病或状况的方法，所述方法包括给予有此需要 的对象有效量的权利要求1所述化合物。 66.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或状况选自：(1)变应性疾病， (2)炎性肠病，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎性皮肤病，(5)脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬 皮病，(8)哮喘和呼吸变应性疾病，(9)自身免疫性疾病，(10)移植物排斥，(11)需要抑制 不良炎症的其它疾病，和癌症。 67.如权利。

21、要求65所述的方法，其特征在于，所述疾病或状况选自：变应性疾病、银屑 病、特应性皮炎和哮喘。 68.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是图26中具有+或+活性 的化合物。 69.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述化合物是图26中具有+活性的化 合物。 权 利 要 求 书CN 103974950 A 1/37页 7 作为 CCR(4) 拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求2011年12月1日提交的美国临时申请序列号61/565,973的优先权， 其内容通过引用全文纳入本文。 0003 联邦资助研发下所作发明的权利的声明 0。

22、004 不适用。 0005 对以光盘形式递交的“序列表“、表格或计算机程序列表附件的引用 0006 不适用。 0007 发明背景 0008 趋化因子是趋化性细胞因子，其由各种细胞释放，从而将巨噬细胞、T细胞、嗜 酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位(综述见Schall,Cytokine ,3:165-183(1991),Schall等.,Curr.Opin.Immunol.6:865-873(1994)和Murphy,Rev. Immun.,12:593-633(1994)。除刺激趋化性外，趋化因子在应答细胞中有选择地诱导其它 改变，包括细胞形状的改变、胞内游离钙离子(Ca2+。

23、)浓度的瞬时升高、颗粒胞吐、整联蛋 白上调、生物活性脂质(例如，白三烯)形成和呼吸爆发，与白细胞激活相关。因此，趋化因 子是炎症反应的早期触发剂，引起炎症介质释放、趋化性和外渗至感染或炎症部位。 0009 根据前两个半胱氨酸是被一个氨基酸隔开(C-X-C)还是毗连(CC)，趋化因子主 要有两类，CXC()和CC()。趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋 白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白质(MGSA)主要对嗜中性粒细胞是趋化性的，而 趋化因子，例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、单核细胞趋化蛋白l(MCPl)，MCP-2，MCP-3和嗜酸 细胞活化趋化因。

24、子对于巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的(Deng 等l.,Nature,381:661-666(1996)。趋化因子结合特定的细胞表面受体，这些受体属于 G-蛋白-偶联的七跨膜结构域蛋白质家族，称为“趋化因子受体” (综述于Horuk,Trends Pharm.Sci.,15:159-165(1994)。 0010 结合它们的同源的配体后，趋化因子受体通过相关的三聚G蛋白转换胞内信号， 从而导致胞内钙浓度快速增加。有至少11种人趋化因子受体结合趋化因子或对之起反 应，有至少7种人趋化因子受体结合趋化因子。此外，CX3CR1(fractalkine受体)可结 合fracta。

25、lkine趋化因子，其因前两个半胱氨酸之间的一系列三氨基酸而区分。趋化因子 受体据认为是炎性和免疫调节性紊乱和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫疾病， 例如风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介质。 0011 Power等人首次鉴定的CC趋化因子受体4,CCR(4)(Power等.(1995)J.Biol. Chem.270:19495-19500)是G蛋白-偶联受体，其结合趋化因子，包括CCL22，也称为巨噬细 胞-衍生趋化因子(MDC；CC趋化因子，据报道是外周血T细胞、树突细胞和天然杀伤(NK) 细胞的Th2亚组的化学引诱物)，和CCL17，也称为TARC(胸腺和激活调节的趋化因子)，。

26、其 还由单核细胞和树突细胞产生。 0012 全长人CCR(4)蛋白(GenBank登录号.X85740；SWISS-PROT登录号.P51679)已见 诸报道，参见例如Imai等.(1998)J.Biol.Chem.273:1764-1768，其序列示于SEQ ID NO:l。 说 明 书CN 103974950 A 2/37页 8 0013 虽然CCR(4)的整体分布未知，但该受体主要在外周血T淋巴细胞中表达，并 见于约20的成年人外周血效应细胞/记忆CD4+T细胞。CCR(4)涉及T淋巴细胞归 巢皮肤和肺(参见，例如Campbell等.(1999)Nature400:776-780,Gon。

27、zalo等.(1999) J.Immunol.163:403-5411,Lloyd等.(2000)J.Exp.Med.191:265-273,Kawasaki等.(2001) J.Immunol.166:2055-2062)，在具有皮肤归巢表型的几乎所有T细胞，CTLA+T细胞上可见。 因此，CCR(4)可能是白细胞参与其中的皮肤病的重要参与者。CCR(4)看起来也可能在一些 其它细胞类型上表达，可能是单核细胞/巨噬细胞和树突细胞，等等。鉴于CCR(4)的临床 重要性，鉴定调整CCR(4)功能的化合物代表了开发新治疗剂的有吸引力的思路。本文提供 了此类化合物及其用法。 0014 发明简述 00。

28、15 本发明提供了化合物、组合物和所述化合物的使用方法。所述化合物如式(I)所 示： 0016 0017 及其药学上可接受的盐，其中字母A、B、Q、W、X、Y和Z，标志R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 R 8 、R 9 和R 10 ，以及下标m和n具有以下详述中提供的意义。 0018 所述化合物在CCR(4)结合试验中表现出与各种疾病的治疗效力相关的活性。 0019 所述化合物还可用于开发其它治疗剂作为CCR(4)试验中的对照。 0020 本文还公开了制备式(I)所示化合物的有用方法以及它们的制备过程中的中间 体，这些有用方法和中间体构成本发明的其它特征。。

29、 0021 附图简述 0022 图1提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的三种反应流程(方程1、方程2 和方程3)。 0023 图2提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的七种反应流程(方程4、方程 5、方程6、方程7、方程8、方程9和方程10)。 0024 图3提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的四种反应流程(方程11、方程 12、方程13和方程14)。 0025 图4提供了用于构建本文提供的化合物的诸部分的四种反应流程(方程15、方程 16、方程17和方程18)。 0026 图5提供了制备的反应流程(参见实施例2)。 0027 图6提供了制备的反应流程(参见实施例3)。 0028 图。

30、7提供了制备的反应流程(参见实施例4)。 0029 图8提供了制备的反应流程(参见实施例5)。 0030 图9提供了制备的反应流程(参见实施例6)。 0031 图10提供了制备的反应流程(参见实施例7)。 说 明 书CN 103974950 A 3/37页 9 0032 图11提供了制备的反应流程(参见实施例8)。 0033 图12提供了制备的反应流程(参见实施例9)。 0034 图13提供了制备的反应流程(参见实施例10)。 0035 图14提供了制备的反应流程(参见实施例11)。 0036 图15提供了制备的反应流程(参见实施例12)。 0037 图16提供了制备的反应流程(参见实施例13。

31、)。 0038 图17提供了制备的反应流程(参见实施例14)。 0039 图18提供了制备的反应流程(参见实施例15)。 0040 图19提供了制备的反应流程(参见实施例16)。 0041 图20提供了制备的反应流程(参见实施例17)。 0042 图21提供了制备的反应流程(参见实施例18)。 0043 图22提供了制备的反应流程(参见实施例19)。 0044 图23提供了制备的反应流程(参见实施例20)。 0045 图24提供了制备的反应流程(参见实施例21)。 0046 图25提供了制备的反应流程(参见实施例22)。 0047 图26提供了本文提供的代表性化合物的结构和活性(还参见生物学实。

32、施例1)。 0048 发明详述 0049 I.缩写和定义 0050 除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子 数(即，C 1-8 表示1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指具 有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷 基。此类不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、 2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异 构体。。

33、术语“环烷基”是指具有指定环原子数并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个 双键的烃环(例如，C 3-6 环烷基)。“环烷基”也表示双环和多环烃环，例如双环2.2.1庚 烷、双环2.2.2辛烷等。术语“杂环烷基”是指含有1-5个选自N、O或S的杂原子的环烷 基，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、 双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰 胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫 代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、。

34、吡喃酮、四 氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。 0051 术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例 如-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -。烷基(或亚烷基)通常具有1-24个碳原子，其中本发明优选具有10个 或较少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，通常具有 4个或更少的碳原子。类似地，“亚烯基”或“亚炔基”分别指具有双键或三键的不饱和形式 的“亚烷基”。 0052 在本文描述的任何化学结构中，横贯单键、双键或三键的本文所用波浪线表 示该单键、双键或三键与分子的其余部分的连接点。所示。

35、的键表示任选的双键。因 说 明 书CN 103974950 A 4/37页 10 此，该标志指代单键或双键。 0053 术语“烷氧基“、“烷基氨基“和“烷硫基“(或硫代烷氧基)以其常规意义使用， 指代分别经氧原子、氨基或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。此外，对于二烷基氨 基，烷基部分可以相同或不同，也可组合形成3-7元环，其中各烷基与氮原子相连。因此，烷 基氨基或-NR a R b 所示基团表示包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基(azetidinyl) 等。 0054 术语“二-(C 1-4 烷基)氨基-C 1-4 烷基“是指具有两个可以相同或不同的C 1-4 烷 基(例如，甲基。

36、、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)的氨基，该基团通过 C 1-4 烷基(1-4个碳的亚烷基连接基团)连接于分子的其余部分。二-(C 1-4 烷基)氨基-C 1-4 烷基的例子包括二甲基氨基甲基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丁基，等 等。 0055 除非另有表述，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、 溴、或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语表示包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如，术 语“C 1-4 卤代烷基”表示包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基，等等。 0056 除非另有表述，术语“酸电子等排物”表示可替。

37、换羧酸的基团，其具有的酸性官能 团和空间及电特性可提供与羧酸类似的活性水平(或其它化合物特征，例如溶解性)。代表 性的酸电子等排物包括，氧肟酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺类、酰基-磺酰胺类、膦酸、次膦酸、 磷酸、四唑和氧-噁二唑。 0057 除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的，通常芳香性的烃基，其可以是单环 或稠合在一起或共价连接的多环(最多三个环)。术语“杂芳基“是指含有选自N、O、或S 的1-5杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选被季铵 化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子例包括苯基、萘基和 联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基。

38、、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹 喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三 唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并 嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基，等等。以上芳基和杂芳基环 系统各自的取代基选自下述可接受的取代基。 0058 术语“芳烷基“意在包括其中芳基连接于烷基的那些基团(例。

39、如，苄基，苯乙基等 等)。类似地，术语“杂芳基-烷基“意在包括其中杂芳基连接于烷基的那些基团(例如， 吡啶基甲基、噻吩基乙基等等)。 0059 在一些实施方式中，上述术语(例如，“烷基“，“芳基“和“杂芳基“)同时述及 所述基团的取代和未取代的形式。下文提供了各类基团的优选取代基。 0060 烷基(包括常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的取代 基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR、-NRR”、-SR、-SiRR”R”、-OC (O)R、-C(O)R、-CO 2 R、-CONRR”、-OC(O)NRR”、-NR”C(O)R、-NR-C(O) NR”R”、-NR”C(O) 2 R、。

40、-NH-C(NH 2 )NH、-NRC(NH 2 )NH、-NH-C(NH 2 )NR、-S(O)R、- S(O) 2 R、-S(O) 2 NRR”、-NRS(O) 2 R”、-CN和-NO 2 ，数量从0到(2m+1)，其中m是此类基团 说 明 书CN 103974950 A 10 5/37页 11 中的碳原子总数。R、R”和R”各自独立指代氢、未取代的C 1-8 烷基、未取代的芳基、用1-3 个卤素、未取代的C 1-8 烷基、C 1-8 烷氧基或C 1-8 硫代烷氧基取代的芳基、或未取代的芳基-C 1-4 烷基。当R和R”连接于同一氮原子时，它们可与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7。

41、-元环。 例如，-NRR”意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。 0061 类似地，芳基和杂芳基有各种取代基，通常选自：-卤素、-OR、-OC(O) R、-NRR”、-SR、-R、-CN、-NO 2 、-CO 2 R、-CONRR”、-C(O)R、-OC(O)NRR”、-NR”C(O) R、-NR”C(O) 2 R、-NR-C(O)NR”R”、-NH-C(NH 2 )NH、-NRC(NH 2 )NH、-NH-C(NH 2 ) NR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NRR”、-NRS(O) 2 R”、-N 3 、全氟(C 1 -C 4 )烷氧基、和全氟(C 1 -C 4 ) 烷基，。

42、数量从0到芳环体系上开放价位的总数；并且，其中R、R”和R”独立选自氢、C 1-8 烷 基、C 1-8 卤代烷基、C 3-6 环烷基、C 2-8 烯基和C 2-8 炔基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳 原子的亚烷基链连接于环原子的以上芳基取代基中的每一种。 0062 芳基或杂芳基环的毗连原子上的两个取代基可任选替换为式-T-C(O)-(CH 2 ) q -U-所示取代基，其中T和U独立为-NH-、-O-、-CH 2 -或单键，q是0-2的整数。或者，芳基 或杂芳基环的毗连原子上的两个取代基可任选替换为式-A-(CH 2 ) r -B-所示取代基，其中A 和B独立为-CH 2 -、-O-、-。

43、NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-S(O) 2 NR-或单键，r是1-3的整数。 如此形成的新环的单键之一可任选替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的毗连原子上的两 个取代基可任选替换为式-(CH 2 ) s -X-(CH 2 ) t -所示取代基，其中s和t独立为0-3的整数，X 是-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -或-S(O) 2 NR-。-NR -和-S(O) 2 NR-中的取代基R 选自氢或未取代的C 1-6 烷基。 0063 本文所用的术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。 0064 术语“药学上可接受的盐“意在包括活性。

44、化合物的盐，其用相对无毒的酸或碱 制备，取决于本文所述化合物上具体的取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团 时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需碱(纯净的或在合适的惰性溶剂 中)接触来获得碱加成盐。来源于药学上可接受的无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、 铁，亚铁、锂、镁、锰，亚锰、钾、钠、锌等等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、 仲胺和叔胺，包括取代的胺、环状胺、自然产生的胺等等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆 硷、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(。

45、glucosamine)、组氨酸、 海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡 因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明化合物含有相对 碱性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需酸(纯净的或在合适 的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括源自无机 酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、单氢 磷酸(monohydrogenphosphoric)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric)、硫酸、单氢硫酸 (。

46、monohydrogensulfuric)、氢碘酸、或亚磷酸等等；源自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、 丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对 甲苯磺酸、柠檬酸，酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等等，和有机酸， 例如葡萄糖醛酸(glucuronic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等的盐(参见， 例如Berge,S.M.等,“药物盐(Pharmaceutical Salts)”,Journal of Pharmaceutical 说 明 书CN 103974950 A 11 6/37页 12 Scie。

47、nce,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而能将 化合物转换成碱加成盐或酸加成盐。 0065 通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生化合物的中性形 式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)不同， 但除此之外，就本发明的目的而言，那些盐与母体形式化合物是等价的。 0066 除盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理 条件下很容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环 境中通过化学或生物化学方法转变为本发明化合物。例如，当置于含合适的酶或化学试剂 。

48、的经皮贴片贮器中时，前药可缓慢改变为本发明的化合物。 0067 本发明的某些化合物可存在非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。溶剂 化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以存在 多晶型或无定形形式。就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式通常是等价的，应包括在 本发明范围内。 0068 本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、 几何异构体、区域异构体(regioisomer)和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包 括在本发明范围内。本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天 然比例的原子同位素。某同位素的非。

49、天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量 到100该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚( 3 H)、碘-125( 125 I)或 碳-14( 14 C)，或非放射性同位素，例如氘( 2 H)或碳-13( 13 C)。除了本申请它处所述的那些用 途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用 途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外， 本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗 期间的安全性、耐受性或效力。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包 括在本发明范围内。 0069 本文将“对象“定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例 如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、。