组胺H3受体拮抗剂的新颖富马酸盐.pdf

《组胺H3受体拮抗剂的新颖富马酸盐.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《组胺H3受体拮抗剂的新颖富马酸盐.pdf（34页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102803247 A (43)申请公布日 2012.11.28 C N 1 0 2 8 0 3 2 4 7 A *CN102803247A* (21)申请号 201080028665.3 (22)申请日 2010.06.24 0959110 2009.12.17 FR 61/220,683 2009.06.26 US C07D 401/12(2006.01) A61K 31/4725(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人赛诺菲 地址法国巴黎 (72)发明人 B.C.兰格文 R.A.法尔 D.H。

2、.沙 D.谢尔 (74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所 11105 代理人封新琴 (54) 发明名称 组胺H3受体拮抗剂的新颖富马酸盐 (57) 摘要 本发明涉及2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸 盐、其药物组合物、其制备方法及其使用方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.12.26 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/039731 2010.06.24 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/151611 EN 2010.12.29 (51)Int.Cl. 。

3、权利要求书2页 说明书24页 附图7页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 24 页 附图 7 页 1/2页 2 1.选自以下的化合物： 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物； 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺富马酸氢盐； 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺单富马酸盐； 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-。

4、甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺半富马酸盐；及 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。 2.包含权利要求1所述的化合物和药用载体的药物组合物。 3.通过对权利要求1所述的化合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组 合物。 4.制备药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求1所述的化合物与一种或多种药 用稀释剂进行配制。 5.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。 。

5、6.权利要求5所述的化合物，其呈结晶形式。 7.包含权利要求5所述的化合物和药用载体的药物组合物。 8.通过对权利要求5所述的化合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组 合物。 9.制备药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求5所述的化合物与一种或多种药 用稀释剂进行配制。 10.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐，其呈结晶形式。 11.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐，其呈结晶形。

6、式。 12.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐，其呈结晶形式。 13.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物，其呈结晶形式。 14.制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢 异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括以下步骤：在高温或环境温 度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷。

7、-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触；和分 离出沉淀的固体。 15.权利要求1所述的化合物在治疗选自以下的疾病或障碍中的用途：肥胖症、糖尿 病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动 权 利 要 求 书CN 102803247 A 2/2页 3 症、记忆障碍、学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、 眩晕和晕车。 16.治疗选自以下的疾病或障碍的方法：肥胖症、糖尿病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡 病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆障碍、学习障碍。

8、、癫痫症、 精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、眩晕和晕车；所述方法包括向需 要所述治疗的患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。 权 利 要 求 书CN 102803247 A 1/24页 4 组胺 H3 受体拮抗剂的新颖富马酸盐 技术领域 0001 本发明涉及2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的新颖富马酸盐形式及其药物组合物。本发明还涉及这些盐形式 和药物组合物的制备方法及其在预防和治疗与组胺H3受体相关的疾病中的用途。 背景技术 0002 组胺H3受体见于中枢和外周神经系统。施用组胺H3受体配体。

9、可影响大脑和外周 中组胺的水平或神经递质的分泌，因此可用于治疗几种疾病，所述疾病包括阿尔茨海默病 和其它痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病例如警醒症和睡眠障碍、发作性睡病、帕金森病、 注意力缺陷伴多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑 症、心血管疾病和胃肠疾病。 0003 例如，文献中的多项研究已证实，组胺H3受体拮抗剂在啮齿类模型中具有认知增 强性质(参见例如Giovannini et al.，Behav.Brain Res.，104，147-155(1999)。这些报 道还指出，拮抗剂和/或反向激动剂可用于治疗神经疾病例如阿尔茨海默病和相关神经变 性疾病中的认。

10、知缺损。阿尔茨海默病是老年痴呆症的最常见原因且特征通常在于一种或多 种症状例如记忆丧失、意识混乱、易怒性和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患 者的退隐及运动控制的丧失。 0004 具有式(I)结构的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺： 0005 0006 是一种具有反向激动剂性质的强效组胺H3受体拮抗剂。2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的 制备、物理性质和有益的药理学性质参见例如WO2005/118547(还有US2007/0105834)。

11、。 WO2005/118547披露2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺呈游离碱形式(所述游离碱为粘性油状物)或草酸盐形式(所述 草酸盐具有低的结晶性和热稳定性)。 0007 尽管已知盐形式的制备可能改善药物活性化合物的物理或药学性质，但在对盐形 式进行实际制备和表征前不可能预测哪些盐形式可具有针对特定目的的优点。具体地，这 些优点可包括但不限于盐的以下物理形式，所述物理形式提供较好的加工性、溶解性或存 放稳定性，但不限于此。其它优点还可包括生物学性质例如改善的生物利用度、减少的胃肠 说 明 书CN 102803247 A 2。

12、/24页 5 道不良反应(例如对胃肠道的刺激、化合物的部分降解等)或药物向所需靶标位点的较好 递送能力等。 0008 因此，本发明提供2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐，所述富马酸盐显示出的有利性质将所述富马 酸盐与呈碱形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺本身区别开来且使所述富马酸盐好于本领域已知的2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的其它 盐形式。 0009 另外，2。

13、-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物的结晶性和稳定性使该固态作为药物是预料 不到且特别有用的。 发明内容 0010 因此，本发明涉及2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐。本发明还涉及2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马 酸盐的新颖结晶形式。 0011 本发明一个方面是由结构式(II)所示的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基。

14、-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物(本申请 称为富马酸氢盐一水合物)： 0012 0013 本发明另一个方面是由结构式(III)所示的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐(本申请称为富 马酸氢盐)： 0014 0015 本发明另一个方面是由结构式(IV)所示的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富马酸盐(本申请称为单 说 明 书CN 102803247 A 3/24页 6 富马酸盐)： 0016 0017 本发明另。

15、一个方面是由结构式(V)所示的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐二水合物(本申请 称为半富马酸盐二水合物)： 0018 0019 本发明另一个方面是由结构式(VI)所示的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐(本申请称为半 富马酸盐)： 0020 0021 本发明另一个方面是包含一种或多种本发明化合物和药用载体的药物组合物。 0022 本发明另一个方面是如下制备的药物组合物：对一种或多种本发明化合物与一种 或多种药用载体进行配制。 。

16、0023 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的药物组合物的方法，所述方法包括对一种或多种 本发明化合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。 0024 本发明另一个方面是治疗病症的方法，在所述病症中组胺H3受体拮抗剂提供治 疗益处。 0025 结合以下附图和详细描述对本发明进行更充分的说明。 说 明 书CN 102803247 A 4/24页 7 附图说明 0026 图1为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的。

17、X射线粉末衍射图。 0027 图2为本发明2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的傅立叶变换红外(FTIR)谱图。 0028 图3为本发明2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的差示扫描量热法-热重分析和质谱 (DSC-TGA-MS)热谱图。 0029 图4为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的X射线粉末衍射图。 0030 图5为本发。

18、明结晶2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的X射线粉末衍射图。 0031 图6为本发明2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐和2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐二水合物的DSC-TGA热谱图的迭加图。 0032 图7为本发明结晶2-。

19、(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和结晶2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐二水合物的X射线粉末衍射图的迭加图。 0033 图8为本发明2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐和相应的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡 咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的动态蒸汽吸 附(DVS)水吸附曲线图。 0034 图9。

20、为本发明2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物和相应的2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐的DVS吸湿曲线。 具体实施方式 0035 定义和缩写 0036 除非另有说明，上文及本发明说明书通篇中使用的以下缩写应该被理解为具有以 下含义： 0037 DMF N，N-二甲基甲酰胺 0038 ETOH 乙醇 0039 g 克 0040 HPLC 高效液相色谱 0041 mg 毫克 说 明 书CN 102803247 A 5/24页 8。

21、 0042 mL 毫升 0043 L 微升 0044 MTBE 叔丁基甲基醚 0045 NMR 核磁共振 0046 RH 相对湿度 0047 在上文及本发明说明书通篇中，本申请所用的各种术语应该具有本领域一般接受 的含义。更具体地，除非另有说明，以下术语应该被理解为具有以下含义： 0048 本申请所用的术语富马酸氢盐一水合物意在描述2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马 酸氢盐一水合物，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图1、2、 3和8。2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙。

22、基-1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物也称为2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡 咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐水合物和2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸 氢盐一水合物。 0049 本申请所用的术语富马酸氢盐意在描述2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐，其特征可用本申请 所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图4和8。2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 。

23、基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐也称为2-(环己 基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富 马酸氢盐、无水2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐和2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺无水富马酸氢盐。 0050 本申请所用的术语单富马酸盐意在描述2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富。

24、马酸盐，其特征可用本申请 所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图5和6。2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富马酸盐也称为2-(环己 基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单 富马酸盐。 0051 本申请所用的术语半富马酸盐意在描述2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐，其特征可用本申请 所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图6、7和9。2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 。

25、基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐也称为2-(环己基 甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富 马酸盐、2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺无水半富马酸盐和无水2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。 0052 本申请所用的术语半富马酸盐二水合物意在描述2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰。

26、胺的半富马 说 明 书CN 102803247 A 6/24页 9 酸盐二水合物，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图6、7和9。 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺 酰胺的半富马酸盐二水合物也称为2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。 0053 本申请所用的术语本发明化合物意在描述2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己 基甲。

27、基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马 酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯 烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。 0054 治疗是指缓解或部分缓解症状、暂时或永久消除症状的原因或减慢所述疾病或 障碍的症状出现。本发明化合物和组合物可用于治疗病症，。

28、在所述病症中组胺H3受体拮抗 剂提供治疗益处。例如，对阿尔茨海默病的治疗可包括逆转疾病进程、改善记忆和/或认知 及减慢记忆和/或认知的丧失。 0055 患者包括人类和其它哺乳动物。 0056 药物有效量意在描述化合物、组合物、药物或其它活性成份可有效产生所需疗 效的量。 0057 本发明提供制备具有结构式(II)的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡 咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所 述方法包括以下步骤：在高温或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-。

29、四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶 于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触，并分离出沉淀的固体，例如通过过滤或除去溶剂。在一 个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与约2摩尔富马酸反应。在另一个实施方案中，每摩尔2-(环 己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺 与超过2摩尔富马酸反应。 0058 溶解2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺以形成盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇。

30、、丁醇的 异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙酮；醚类，例 如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类，例如N-甲基 吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。 0059 本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括使2-(环 己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺 富马酸氢盐与水接触。 0060 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N。

31、-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括在约环 境温度将2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异 说 明 书CN 102803247 A 7/24页 10 喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐暴露于高于约10的相对湿度，其中环境温度的范围为20至 25。 0061 本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡 咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。本说明书中 描述的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-。

32、1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物形式I。 在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于 约5.31、5.84、7.00和8.672的峰。 0062 本发明另一个具体方面是制备呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲 基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-。

33、四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法。 0063 为了得到呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物，将2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选 溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸一起溶于合适的溶剂或溶剂混合物，所述合适的溶剂包括 但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和水，并分离出沉淀的固体，例如通过过滤或经由 真空干燥而除去溶剂。在一个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基 吡咯烷-2-基乙基-1。

34、，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与1摩尔富马酸反应。在另一个 实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与2摩尔富马酸反应。 0064 为了较好地控制结晶过程，可提供引发结晶的步骤，所述步骤如下进行：反应介 质用少量如上所述先前得到的呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯 烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物进行种晶。为 了进行种晶，相对于待反应的呈碱形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯 烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

35、-7-磺酰胺的总量，可使用例如重量百分比为 0.05至5的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。例如，相对于待反应的呈碱形式的2-(环己基 甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的总 量，可使用重量百分比为约0.1的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。 0065 本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四。

36、氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐。该富马酸氢盐特别可用于制备富马酸 氢盐一水合物。 0066 本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯 烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐。本说明书中描述的2-(环 己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺 富马酸氢盐的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基 说 明 书CN 102803247 A 10 8/2。

37、4页 11 甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马 酸氢盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约5.21、5.67、7.06和11.34 2的 峰。 0067 本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括对2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸 氢盐一水合物进行脱水。 0068 本发明一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-。

38、基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括在约环境温度将 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺 酰胺富马酸氢盐一水合物暴露于低的相对湿度例如低于约10的相对湿度2小时或更多 小时，其中环境温度的范围为20至25。 0069 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括将2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸 氢。

39、盐一水合物加热至高于约75。 0070 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括在低的相对湿 度例如低于约10的相对湿度将2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物加热至高于室温例如高于约 40。 0071 本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐。本发明一个具体方面是呈结晶形式的 2-(环己基甲基)-N。

40、-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺 酰胺单富马酸盐。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的结晶形式被称为2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马 酸盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括 位于约3.37、6.70、13.36、14.83、15.88。

41、和17.652的峰。 0072 本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的方法，所述方法包括在高温或环境温度 使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与1当量任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触， 并分离出沉淀的富马酸氢盐一水合物固体，例如通过过滤或除去溶剂。对母液进行连续结 晶(successive crystallization)后，可得到单富马酸盐。 0073 溶解2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1。

42、-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺以形成单富马酸盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙 醇、丁醇的异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙 说 明 书CN 102803247 A 11 9/24页 12 酮；醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类， 例如N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。 0074 本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。本发明一个具体。

43、方面是呈结晶形式的 2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺 酰胺半富马酸盐。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的结晶形式被称为2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括 位于约3.61、7。

44、.22、7.96、8.21、9.01、10.82和15.662的峰。 0075 本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：在高温 或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯 烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马 酸接触，分离出沉淀的固体，例如通过过滤或除去溶剂，并干燥。对母液进行连续结晶后，可 得到半富马酸盐。 0076 溶解2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2。

45、-基乙基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-磺酰胺以形成半富马酸盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙 醇、丁醇的异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙 酮；醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类， 例如N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。 0077 本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括对2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，。

46、3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐二水合物进行脱水。 0078 本发明一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括将2-(环己基甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐二水合物暴露于低的相对湿度例如低于约10的相对湿度2小时或更多小时。 0079 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括将2-(环己基。

47、甲 基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马 酸盐二水合物加热至高于约环境温度，其中环境温度的范围为约20至约25。 0080 本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括在低的相对湿 度例如低于约19的相对湿度将2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物加热至高于室温例如高于约 40。 说 明 书CN 102803247 A 12 10/24页 13 0081 本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基 乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。本发明一个具体方面 是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-2-(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基乙基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7。