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1、(10)申请公布号 CN 102911228 A (43)申请公布日 2013.02.06 C N 1 0 2 9 1 1 2 2 8 A *CN102911228A* (21)申请号 201210434104.4 (22)申请日 2012.11.02 C07H 17/08(2006.01) C07H 1/06(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人伊犁川宁生物技术有限公司 地址 835000 新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克 自治州伊宁边境经济合作区管委会附 楼416室 (72)发明人刘革新 张翔 邹太平 滕正华 梁隆 程志鹏 刘思川 王利春 沈鑫 (74)专利代理。
2、机构成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 代理人李高峡 杜朗宇 (54) 发明名称 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法 及硫氰酸红霉素的制备方法。一种硫氰酸红霉素 的精制方法，它包括：（1）取硫氰酸红霉素粗品， 在溶剂中溶解后，碱处理，过滤除去不溶物，加入 硫氰酸盐后，再加酸调节pH至5.58.3；（2） 析出固形物，洗涤，干燥，即得硫氰酸红霉素成品； 其中，步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙 醇；或，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮、 二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中两种以上的混合 溶剂；所述混合溶剂中，甲醇、乙醇。
3、或异丙醇的含 量在30%w/w以上。本发明克服了传统方法认为本 发明溶剂与水混溶，不能降低红霉素杂质的技术 偏见，不仅没有降低硫氰酸红霉素成品的纯度和 收率，还显著节省了溶剂成本并简化工艺步骤。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书7页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 7 页 1/2页 2 1.一种硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：它包括如下操作步骤： （1）取硫氰酸红霉素粗品，在溶剂中溶解后，碱处理，过滤除去不溶物，加入硫氰酸盐 后，再加酸调节pH至5.58.3； （2）析出固形物，洗涤，干燥，即得硫氰酸红霉素成品； 其中，。
4、步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；或，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中两种以上的混合溶剂；所述混合溶剂中，甲醇、乙 醇或异丙醇的含量在30%w/w以上。 2.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：所述混合溶剂中，甲 醇或乙醇的含量在90%w/w以上。 3.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，所 述溶剂为甲醇或乙醇；或，所述溶剂为水、甲醇、乙醇中两种以上的混合溶剂。 4.根据权利要求3所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，所述溶 剂为甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v的甲醇。
5、水溶液或乙醇水溶液。 5.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，每 十亿单位红霉素对应的溶剂的体积用量为110升。 6.根据权利要求5所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，每十亿 单位红霉素对应的溶剂的体积用量为1.54升。 7.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，加 酸调节pH至6.57.8。 8.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，溶 剂内温度在1065。 9.根据权利要求8所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，溶剂内 温度在3050。 10.。
6、根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中， 所述碱处理，是以碳酸钠、碳酸钾、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺 溶液中的一种或两种以上的混合物调节pH至8.411；所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸 钾、硫氰酸铵中的一种或两种以上的混合物；所述酸为乙酸、甲酸、磷酸中的一种或两种以 上的混合物。 11.根据权利要求10所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，碱处 理调pH至9.010.5；所述碱为氢氧化钠水溶液；所述硫氰酸盐为硫氰酸钠；所述酸为乙 酸。 12.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，硫。
7、 氰酸盐的摩尔投料量为硫氰酸红霉素粗品中红霉素摩尔量的00.9倍。 13.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，硫 氰酸盐的摩尔投料量为硫氰酸红霉素粗品中红霉素摩尔量的0.20.5倍。 14.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：步骤（2），通过 加水或/和降温析出固形物。 15.根据权利要求1或2所述的硫氰酸红霉素的精制方法，其特征在于：所述硫氰酸红 霉素粗品中红霉素A的含量以干品计为6383%w/w。 权 利 要 求 书CN 102911228 A 2/2页 3 16.一种硫氰酸红霉素的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤： A。
8、、取红霉素碱粗品，在溶剂中溶解后，过滤除去不溶物，加入硫氰酸盐后，再加酸调节 pH至5.58.3； B、析出固形物，洗涤，干燥，即得硫氰酸红霉素成品； 其中，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；或，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮、二 氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中两种以上的混合溶剂；所述混合溶剂中，甲醇、乙醇或异丙醇 的含量在30%w/w以上。 17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：硫氰酸盐的摩尔投料量为红霉素 碱粗品中的红霉素摩尔量的1.12倍。 18.根据权利要求16或17所述的硫氰酸红霉素的制备方法，其特征在于：所述硫氰酸 红霉素粗品中红霉素A的含量以干品计为5683%w/w。
9、。 权 利 要 求 书CN 102911228 A 1/7页 4 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法。 背景技术 0002 硫氰酸红霉素（简称硫红）是红霉素的硫氰酸盐，最初硫氰酸红霉素是一种兽用药 物，随着半合成抗生素的开发和应用，硫氰酸红霉素成为一种重要的医药中间体，用来合成 红霉素肟，红霉素肟通过化学合成可得克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等。近年来克拉霉 素、罗红霉素和阿奇霉素三大半合成红霉素在国内外市场上的需求迅速上升，作为其合成 原料的硫氰酸红霉素的需求也呈上升趋势。红霉素主要活性成分是红霉素A，杂质组分主要 有红霉素B、红霉。
10、素C、红霉素E、红霉素F等，不同菌种以及不同发酵条件得到的各杂质组分 的含量也不同。目前多数企业根据红霉素及杂质含量对产品进行了分类，如规定“一等品” 中，红霉素B1.5%，红霉素C2%，其他杂质3%。红霉素A含量越高、杂质含量越少，其 产品售价越高。因此，制备含有高纯度红霉素A的相关产品，具有良好的应用前景。 0003 专利申请：CN201110396176.x，公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法：先制备硫 氰酸红霉素粗品，再用硫氰酸红霉素粗品，精制得到硫氰酸红霉素成品，精制方法如下：硫 氰酸红霉素粗品，加入丙酮，用氢氧化钠溶液调节pH为9.510.5，将硫氰酸红霉素转化 成红霉素碱，静置分离。
11、，取丙酮溶液，加入硫氰酸钠溶液，用醋酸溶液调pH至5.57.5，加 入4560纯化水，控制结晶温度2035，缓慢搅拌10分钟，再降温0.52小时进 入离心机分离得硫氰酸红霉素湿品，淋洗，干燥，即得硫氰酸红霉素成品。该专利申请中，使 用丙酮为溶剂，目前研究人员均认为，该方法可以利用丙酮与水分层的原理，将水溶性杂质 通过分离水层带走，从而提高终产品的纯度。若使用异丙醇、正丙醇、乙醇作为溶剂，则不发 生分层现象,水溶性杂质未能除去,这些杂质的存在可能会促使红霉素B、C、D、E等杂质 同红霉素A一起结晶出来，这将不利于对红霉素成品的纯化（红霉素溶析结晶过程中原溶 剂对其晶习及纯度的影响研究，中国抗生素。
12、杂志，1999年12月）。 0004 但是，以丙酮为溶剂时，水与丙酮有一定混溶比例，在通过水层带走杂质的同时， 也损失了溶液中的部分红霉素成分；不仅如此，后续生成硫氰酸红霉素所需的硫氰酸盐也 在水中溶解，因此，分离水层也会带走很大一部分硫氰酸盐，后期在硫氰酸红霉素成盐结晶 时，还需要重新补加损失的硫氰酸盐用量，导致生产成本增加。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种新的硫氰酸红霉素精制方法。本发明的另一目的在于 提供一种硫氰酸红霉素的制备方法。 0006 本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法，它包括如下操作步骤： 0007 （1）取硫氰酸红霉素粗品，在溶剂中溶解后，碱处理，过滤除去不。
13、溶物，加入硫氰酸 盐后，再加酸调节pH至5.58.3； 0008 （2）析出固形物，洗涤，干燥，即得硫氰酸红霉素成品； 说 明 书CN 102911228 A 2/7页 5 0009 其中，步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；或，所述溶剂为甲醇、乙醇、异 丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中两种以上的混合溶剂；所述混合溶剂中，甲 醇、乙醇或异丙醇的含量在30%w/w以上。 0010 甲醇、乙醇、异丙醇三种溶剂，与水混溶，且价格较丙酮低，适用于本发明方法，但 本发明不限于上述三种溶剂的单独使用，若与水混溶的混合溶剂中也含有有效量的甲醇、 乙醇或/和异丙醇，则也能实现本发明的技术效。
14、果。在生产中，甲醇、乙醇的成本较低，因 此，为了进一步节省成本，所述混合溶剂中，甲醇或乙醇的含量在90%w/w以上。 0011 更进一步地，步骤（1）中，所述溶剂为甲醇或乙醇；或，所述溶剂为水、甲醇、乙醇 中两种以上的混合溶剂。 0012 进一步优选地，步骤（1）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v（优选大 于95%v/v）的甲醇水溶液或乙醇水溶液。 0013 更进一步优选地，所述溶剂为甲醇或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液。 0014 其中，步骤（1）中，每十亿单位红霉素对应的溶剂的体积用量为110升。 0015 进一步地，步骤（1）中，每十亿单位红霉素对应的溶剂的体积用量为。
15、1.54升。 0016 进一步地，步骤（1）中，加酸调节pH至6.57.8。 0017 本发明中，步骤（1）中的反应温度，在溶剂沸点温度以内（包括沸点）均可实现。但， 为了节约生产能耗，进一步降低生产成本，可以选择溶剂内温度在1065；优选地，溶 剂内温度在3050。 0018 其中，步骤（1）中，所述碱处理，是以碳酸钠、碳酸钾、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺溶液中的一种或两种以上的混合物调节pH至8.411。 0019 进一步地，步骤（1）中，碱处理调pH至9.010.5。 0020 其中，步骤（1中），硫氰酸盐的摩尔投料量为硫氰酸红霉素粗品中红霉素摩尔量的 00.9。
16、倍。 0021 进一步优选地，步骤（1）中，硫氰酸盐的摩尔投料量为硫氰酸红霉素粗品中红霉素 摩尔量的0.20.5倍，更优选0.20.4倍。 0022 其中，步骤（1）中，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铵中的一种或两种 以上的混合物；所述酸为乙酸、甲酸、磷酸中的一种或两种以上的混合物。 0023 其中，所述碱为氢氧化钠水溶液；所述硫氰酸盐为硫氰酸钠；所述酸为乙酸。 0024 本发明中，在加酸调节pH后，生成的硫氰酸红霉素在溶剂中的溶解度差异，以固 形物方式被析出。为了保证固形物析出完全，可以采用合成领域公知的降温、加入不良溶剂 等方式进行。即，本发明中，也可以通过加水或/和降温析出固形。
17、物。 0025 其中，所述硫氰酸红霉素粗品中红霉素A的含量以干品计为6383%w/w。 0026 本发明还提供了一种硫氰酸红霉素的制备方法，它包括如下操作步骤： 0027 A、取红霉素碱粗品，在溶剂中溶解后，过滤除去不溶物，加入硫氰酸盐后，再加酸 调节pH至5.58.3； 0028 B、析出固形物，洗涤，干燥，即得硫氰酸红霉素成品； 0029 其中，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；或，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙 酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中两种以上的混合溶剂；所述混合溶剂中，甲醇、乙醇或 异丙醇的含量在30%w/w以上。 说 明 书CN 102911228 A 3/7页 6 00。
18、30 其中，硫氰酸盐的摩尔投料量为红霉素碱粗品中的红霉素摩尔量的1.12倍。 0031 其中，所述硫氰酸红霉素粗品中红霉素A的含量以干品计为5683%w/w。 0032 为了节省成本，所述混合溶剂中，甲醇或乙醇的含量在90%w/w以上。 0033 更进一步地，步骤A中，所述溶剂为甲醇或乙醇；或，所述溶剂为水、甲醇、乙醇中 两种以上的混合溶剂。 0034 进一步优选地，步骤A中，所述溶剂为甲醇、乙醇、或含醇量大于90%v/v的甲醇水 溶液或乙醇水溶液。 0035 更进一步优选地，所述溶剂为甲醇或含醇量大于90%v/v的甲醇水溶液。 0036 其中，步骤A中，每十亿单位红霉素对应的溶剂的体积用量为。
19、110升。 0037 进一步地，步骤A中，每十亿单位红霉素对应的溶剂的体积用量为1.54升。 0038 进一步地，步骤A中，加酸调节pH至6.57.8。 0039 本发明中，步骤A中的反应温度，在溶剂沸点内或包括沸点均可实现。但，为了节 约生产能耗，可以选择溶剂内温度在1065；优选地，溶剂内温度在3050。 0040 其中，步骤A中，所述碱处理，是以碳酸钠、碳酸钾、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸氢钠、碳酸氢钾或三乙胺溶液中的一种或两种以上的混合物调节pH至8.411。 0041 进一步地，步骤A中，碱处理调pH至9.010.5。 0042 其中，步骤A中，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、。
20、硫氰酸铵中的一种或两种 以上的混合物；所述酸为乙酸、甲酸、磷酸中的一种或两种以上的混合物。 0043 其中，所述碱为氢氧化钠水溶液；所述硫氰酸盐为硫氰酸钠；所述酸为乙酸。 0044 甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂，它们与水混溶，虽然传统方法认为这些溶剂不能降低 红霉素杂质，但是，本发明在以此类溶剂替换丙酮或部分丙酮后，不仅没有降低硫氰酸红霉 素成品的纯度和收率，还显著节省了溶剂成本，简化了工艺步骤，为工业生产带来了巨大的 经济效益，表明本发明硫氰酸红霉素的精制或制备方法，克服了传统技术偏见，更适用于工 业化大生产，具有良好的应用前景。 具体实施方式 0045 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进。
21、一步的详细描述。但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范围。 0046 实施例1本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0047 硫氰酸红霉素粗品湿品（含水量30%，红霉素效价为580单位/毫克；HPLC外标法 检测，以干品计含73%红霉素A，含2.8%红霉素B，含3%红霉素C，含3%红霉素E），加入甲 醇（每十亿单位红霉素加入3升甲醇），用浓度为20的氢氧化钠溶液调节pH为9.5，将硫氰 酸红霉素转化成红霉素碱，过滤除去不溶物，加入20的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加 入0.4摩尔硫氰酸钠)，用50冰醋酸溶液调pH至7.5，按溶解液体积的。
22、1倍加入纯化水， 控制结晶温度2530，缓慢搅拌10分钟，再静置1小时，过滤得硫氰酸红霉素湿品，分别 用甲醇、纯化水淋洗，干燥，即得硫氰酸红霉素成品。硫氰酸红霉素A的收率为93%；HPLC外 标法检测，以干品计，产品中含86.5%红霉素A，含1.0%红霉素B，含1.7%红霉素C，含2.2% 红霉素E。本发明中，酸、碱及硫氰酸盐溶液的百分含量单位以重量/重量计；溶剂的百分 说 明 书CN 102911228 A 4/7页 7 含量单位以体积/体积计。 0048 本发明中，所用硫氰酸红霉素粗品，可通过购买市售产品获得，也可采用现有方法 制备，如中国专利申请201110396176.x、201110。
23、097249.5。本发明采用如下方法制备： 0049 红霉素发酵液用20的氢氧化钠溶液调pH为7.6，采用50nm100nm孔径的陶 瓷膜过滤，过滤液用200分子量的纳滤膜进行浓缩，得到红霉素浓缩液；将红霉素浓缩液置 于结晶罐，用40的冰醋酸溶液调节pH为6.7，加入20%浓度的硫氰酸钠溶液（每十亿单位 红霉素加入硫氰酸钠的量为0.2kg），结晶析出硫氰酸红霉素，固液混合物经离心分离得硫 氰酸红霉素粗品。 0050 实施例2本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0051 取1千克硫氰酸红霉素粗品（含水量30%，红霉素效价为580单位/毫克；HPLC外 标法检测，以干品计含73%红霉素A，含2.8%红霉。
24、素B，含3%红霉素C，含3%红霉素E），加 入乙醇（每十亿单位红霉素加入2.5升乙醇），搅拌，用20的氢氧化钠溶液调节pH为10， 并升温至403，过滤除去不溶物，乙醇洗涤滤饼（每十亿单位红霉素用0.2升乙醇洗）， 合并洗液与滤液，加入100毫升水，升温至453，加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔 红霉素加入0.9摩尔硫氰酸钠)，加入20%的醋酸水溶液调pH至7.3，过滤得硫氰酸红霉素 湿品，用纯化水洗涤，45真空干燥，即得硫氰酸红霉素成品。得硫氰酸红霉素A的收率为 93%；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含87%红霉素A，含1.2%红霉素B，含1.7%红霉素 C，含2.4%红霉素E。以气相。
25、色谱法检测，本发明所得溶剂残留为乙醇。 0052 实施例3本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0053 20千克硫氰酸红霉素粗品（含水量30%，红霉素效价为580单位/毫克；HPLC外标 法检测，以干品计含73%红霉素A，含2.8%红霉素B，含3%红霉素C，含3%红霉素E），加入 99%的甲醇（每投料十亿单位红霉素加入2.5升甲醇）中搅拌，加30的氢氧化钠溶液调pH 至9.6，升温至35搅拌，过滤，甲醇洗涤滤饼（每投料十亿单位红霉素用0.1升甲醇洗涤）， 滤液与洗液合并，升温至35，加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.3摩尔 硫氰酸钠)，缓慢加入冰醋酸至pH=7.1,降温至253，按甲醇用。
26、量的0.6倍加入纯化水， 再降温至15，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50真空干燥，即得硫氰酸红霉 素成品。得硫氰酸红霉素A的收率为94.5%；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含86%红 霉素A，含1.4%红霉素B，含1.9%红霉素C，含2.7%红霉素E。 0054 实施例4本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0055 20千克硫氰酸红霉素粗品（含水量20%，红霉素效价为740单位/毫克；HPLC外标 法检测，以干品计含86%红霉素A，含2%红霉素B，含2%红霉素C，含2%红霉素E），加入甲 醇：丙酮=3:7的混合溶剂（每投料十亿单位红霉素加入4升溶剂）中搅拌，加30的氢氧化 钠溶液调p。
27、H至9.8，升温至45搅拌，过滤，滤液中加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红 霉素加入0.9摩尔硫氰酸钠)，缓慢加入冰醋酸至pH=7.4,降温至253，按甲醇用量的 1倍加入纯化水，再降温至15，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50真空干燥， 即得硫氰酸红霉素成品。得硫氰酸红霉素A的收率为94.5%；HPLC外标法检测，以干品计， 产品中含91%红霉素A，含0.4%红霉素B，含1%红霉素C，含0.6%红霉素E。 0056 实施例5本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0057 取1千克硫氰酸红霉素湿品（含水量27%），加入96%甲醇（每十亿单位红霉素加入 说 明 书CN 102911228 A 5。
28、/7页 8 2.5升96%甲醇），搅拌并升温至353，并用25%氢氧化钠调节pH至9.4，过滤除去不溶 物，96%甲醇水溶液洗涤滤饼（每十亿单位红霉素用0.5升96%甲醇洗），合并洗液与滤液， 353保温，加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入 65%的醋酸甲醇溶液调pH至7.1，降温至253，按甲醇用量的0.65倍加入纯化水，再降 温至15，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，55真空干燥，即得硫氰酸红霉素成 品。 0058 实施例6本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0059 取1千克硫氰酸红霉素湿品（含水量5%），加入90%甲醇（每十亿单位红霉素加入 2.5升9。
29、0%甲醇），搅拌并升温至30，并用25%氢氧化钠调节pH至9.4，过滤除去不溶物， 90%甲醇水溶液洗涤滤饼（每十亿单位红霉素用0.5升90%甲醇洗），合并洗液与滤液，30 保温，加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠)，加入65%的醋 酸甲醇溶液调pH至5.8，降温至253，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，55真 空干燥，即得硫氰酸红霉素成品。 0060 实施例7本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0061 取1千克硫氰酸红霉素粗品（含水量12%，红霉素效价为790单位/毫克；HPLC外 标法检测，以干品计含73%红霉素A，含2.8%红霉素B，含3%红霉素C，含3%红霉。
30、素E），加 入混合溶剂（甲醇：乙醇：异丙醇=1：1：1v/v/v，每十亿单位红霉素加入2升混合溶剂），搅 拌并升温至45，加20的氢氧化钠溶液至pH=9.5，过滤，保温在45，加入30的硫氰酸 钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.5摩尔硫氰酸钠)，缓慢加入55醋酸甲醇溶液pH至8.0， 加入纯化水，析出固形物，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，50真空干燥，即得硫 氰酸红霉素成品。 0062 实施例8本发明硫氰酸红霉素的精制方法 0063 取1千克硫氰酸红霉素粗品（含水量5%，红霉素效价为790单位/毫克；HPLC外标 法检测，以干品计含73%红霉素A，含2.8%红霉素B，含3%红霉素C，含3%。
31、红霉素E），加入 甲醇（每十亿单位红霉素加入1.7升甲醇），搅拌并升温至40，加30的氢氧化钠溶液至 pH=9.8，过滤，保温在40，加入40的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.2摩尔硫氰 酸钠)，缓慢加入65醋酸甲醇溶液pH至6.8，加入纯化水，析出固形物，过滤得硫氰酸红霉 素湿品，用纯化水洗涤，50真空干燥，即得硫氰酸红霉素成品。得硫氰酸红霉素A的收率 为93%；HPLC外标法检测，以干品计，产品中含86%红霉素A，含1.4%红霉素B，含1.8%红霉 素C，含2.8%红霉素E。以气相色谱法检测，本发明所得溶剂残留为甲醇。 0064 实施例9本发明硫氰酸红霉素的制备方法 0065 取200。
32、克红霉素碱粗品（含水量5%，红霉素效价为730单位/毫克；HPLC外标法 检测，以干品计含67%红霉素A，含2%红霉素B，含3%红霉素C，含3%红霉素E），加入异丙 醇（每十亿单位红霉素加入3升异丙醇），加入20毫升水，搅拌，用30的氢氧化钠溶液调 节pH为9.6，并升温至463，过滤除去不溶物，异丙醇醇洗涤滤饼（每十亿单位红霉素用 0.2升异丙醇洗），合并洗液与滤液，保温在453，加入硫氰酸钾固体(每1摩尔红霉素 加入1.1摩尔硫氰酸钾)加入20磷酸水溶液调pH至7.2，降温至253，按异丙醇用量 的0.8倍加入纯化水，再降温至15，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤，60真空 干燥，即得。
33、硫氰酸红霉素成品。得硫氰酸红霉素A的收率为91%；HPLC外标法检测，以干品 说 明 书CN 102911228 A 6/7页 9 计，产品中含86%红霉素A，含1.4%红霉素B，含1.8%红霉素C，含2.8%红霉素E。 0066 本发明中，使用的红霉素碱粗品，可通过购买市售产品获得，也可采用现有方法制 备，如CN200810179653。本发明采用如下方法制备： 0067 将红霉素发酵过滤液用脱色去杂树脂进行处理，后用分子量为200的卷式有机膜 进行浓缩，浓缩至18000u/ml22000u/ml，再将浓缩液加热升温至5456时加入20%氢 氧化钠，控制pH：9.510.0，调碱时间3045。
34、分钟，结晶液趁热抽滤后得红霉素碱粗品。 0068 实施例10本发明硫氰酸红霉素的制备方法 0069 取1千克红霉素碱粗品（含水量25%，红霉素效价为580单位/毫克；HPLC外标法检 测，以干品计含67%红霉素A，含2%红霉素B，含3%红霉素C，含3%红霉素E），加入甲醇：醋 酸丁酯=50:1的混合溶剂（每十亿单位红霉素加入2升混合溶剂），搅拌并升温至453， 过滤除去不溶物，甲醇洗涤滤饼（每十亿单位红霉素用0.1升混合溶剂洗），合并洗液与滤 液，453，加入硫氰酸铵固体(每1摩尔红霉素加入1.4摩尔硫氰酸铵)，加入冰醋酸溶 液调pH至6.8，降温至253，过滤得硫氰酸红霉素湿品，用纯化水洗涤。
35、，55真空干燥， 即得硫氰酸红霉素成品。得硫氰酸红霉素A的收率为92%；HPLC外标法检测，以干品计，产 品中含86%红霉素A，含1.2%红霉素B，含1.7%红霉素C，含2.5%红霉素E。 0070 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。 0071 试验例1本发明精制方法与现有方法的比较 0072 （一）产品收率、纯度的比较 0073 取同批硫氰酸红霉素粗品为原料，按照实施例1的方法和专利申请号 201110396176.x中实施例1的精制方法分别制备得到硫氰酸红霉素成品，将两者的产品进 行对比，结果见表1： 0074 表1 0075 专利申请201110396176.x 本发明精制方法 红。
36、霉素A组分收率 89% 93% 红霉素A含量（HPLC外标法） 85.8% 86.5% 红霉素B杂质含量(HPLC外标法) 1.5% 1.0% 红霉素C杂质含量(HPLC外标法) 1.8% 1.7% 红霉素E杂质含量(HPLC外标法) 2.9% 2.2% 0076 由上表可知，与专利申请201110396176.x中公开的精制方法相比，本发明精制方 法，不仅显著提高了红霉素A的收率（4%），还保证了红霉素A的高纯度，甚至杂质含量还低 于现有技术。 0077 小结： 0078 本发明精制方法中，使用甲醇、乙醇、异丙醇等与水混溶的溶剂，虽然不与水产生 分层，无法通过分层去除杂质，但是，该精制方法却。
37、保证了产品的高收率和高纯度，甚至比 说 明 书CN 102911228 A 7/7页 10 现有精制方法更好。这就表明，该方法采用改进的溶剂进行精制后，不仅避免了有效成分的 损失，还保证了良好的纯化效果。 0079 （二）生产工艺、成本的比较 0080 （1）本发明方法采用的溶剂，其成本较丙酮更为低廉，显著节省了原料成本，以下 通过甲醇/乙醇为例来说明成本的显著降低： 0081 表2 0082 溶剂市场单价(加运输成本) 1吨硫氰酸红霉素成品溶剂成本 溶剂成本节省率 丙酮 9000元/吨 28400元 / 乙醇 7000元/吨 22100 22% 甲醇 3000元/吨 9500元 67% 00。
38、83 按照上表可知，如改用甲醇为溶剂，以全国年产1万吨硫氰酸红霉素计，此溶剂成 本就能产生1.89亿元的效益。如改用乙醇为溶剂，以全国年产1万吨硫氰酸红霉素计，此 溶剂成本就能产生0.63亿元的效益。 0084 （2）本发明精制方法，使用的溶剂能与水进行任意比例混溶，后期无需再进行分层 除杂的步骤，使得生产工艺更简便。 0085 （三）溶剂残留 0086 本发明精制或制备方法中，多采用甲醇、乙醇为溶剂，制备得到的硫氰酸红霉素 中，溶剂残留为甲醇、乙醇。在使用硫氰酸红霉素制备红霉素肟时，这些残留溶剂与成肟反 应的溶剂兼容，不会产生副反应。而现有方法中（如专利申请号：201110396176.x）。
39、，所得产 品中残留丙酮，丙酮分子中有羰基，在成肟反应中，存在与盐酸羟胺发生副反应的风险。 0087 综上所述，甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂，它们与水混溶，虽然传统方法认为这些溶剂 不能降低红霉素杂质，但是，本发明在以这类溶剂替换丙酮或部分丙酮后，不仅没有降低硫 氰酸红霉素成品的纯度和收率，还显著节省了溶剂成本为工业生产带来了巨大的经济效 益；同时，本发明以这类溶剂替换丙酮或部分丙酮后，无需进行分液操作，不仅简化了工艺 步骤，也避免了分离水层而导致的红霉素成分和硫氰酸盐的损失，提高了硫氰酸红霉素成 品收率，在后期硫氰酸红霉素成盐结晶时，也进一步降低了因补加硫氰酸盐而产生的生产 成本。这些都表明了本发明硫氰酸红霉素的精制或制备方法，克服了传统技术偏见，更适用 于工业化大生产，具有良好的应用前景。 说 明 书CN 102911228 A 10 。