一种多烯紫杉醇手性侧链及其中间体的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102911132 A (43)申请公布日 2013.02.06 C N 1 0 2 9 1 1 1 3 2 A *CN102911132A* (21)申请号 201110222007.4 (22)申请日 2011.08.04 C07D 263/04(2006.01) C07C 271/22(2006.01) C07C 269/06(2006.01) (71)申请人苏州工业园区南华生物科技有限公 司 地址 215000 江苏省苏州市苏州工业园区 金鸡湖大道1355号国际科技园一期 3000-2单元 (72)发明人汪艺宁 顾大公 李志强 (74)专利代理机构苏州华博知识。

2、产权代理有限 公司 32232 代理人傅靖 (54) 发明名称 一种多烯紫杉醇手性侧链及其中间体的制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种多烯紫杉醇手性侧链及其 中间体的制备方法，包括：（1）将溶于正丙醇中的 氨基甲酸叔丁酯与氢氧化钠水溶液反应后，加入 叔丁基次氯酸，再加入氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮 杂萘)二醚、肉桂酸异丙酯和二水合锇酸钾，得到 中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸 异丙酯。（2）将中间体与2-甲氧基丙烯、对甲苯磺 酸吡啶盐、甲苯反应，得到保护的中间体。（3）将 保护的中间体与一水合氢氧化锂、甲醇、水共同反 应，调节溶液pH值后经萃取、洗涤、干燥得到。

3、产品 多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。该方法合成步 骤少、合成中采用水作为主要溶剂，中间产物可从 反应溶液中直接沉降析出，经过简单的洗涤、过滤 便可提纯，合成效率高，成本低。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书6页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2页 2 1.一种多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： （1）将氨基甲酸叔丁酯溶于正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌 后，加入叔丁基次氯酸，继续搅拌后，分别加入氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、肉 桂酸异丙酯和二水合锇酸钾，反应。

4、至在室温下搅拌不再有白色固体析出，溶液颜色变为绿 色后褪去为止，反应混合物经过滤洗涤后，溶于有机溶剂中，再经洗脱、烘干得到中间体 (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯； （2）将第（1）步得到的中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与2-甲 氧基丙烯、对甲苯磺酸吡啶盐、甲苯反应，反应结束后减压浓缩至干，粗产品经提纯后得到 保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯； （3）将第（2）步得到的保护的中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯 与一水合氢氧化锂、甲醇、水反应，室温搅拌过夜至反应完全后，减压除去甲醇，剩余混合。

5、液 经调节pH值、萃取、洗涤、干燥后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 2.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中 氨基甲酸叔丁酯：氢氧化钠：叔丁基次氯酸：氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚：肉桂酸 异丙酯：二水合锇酸钾的摩尔比为1.6：1.6：1.6：0.044：1：0.035。 3.如权利要求1或2所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤 （1）中肉桂酸异丙酯与正丙醇的摩尔体积比为1摩尔/升 0.2摩尔/升。 4.如权利要求1或2所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤 （1）中肉桂酸异丙酯与正丙醇的摩尔体积。

6、比为0.49摩尔/升。 5.如权利要求1或2所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤 （1）中氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为1摩尔/升 0.2摩尔/升。 6.如权利要求1或2所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤 （1）中氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为0.77摩尔/升。 7.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中 (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯、2-甲氧基丙烯及对甲苯磺酸吡啶盐的摩 尔比为1：8：0.02。 8.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中 (2R,3S)-N。

7、-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与甲苯的质量体积比为1克：10毫升 1 克：25毫升。 9.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中 (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与甲苯的质量体积比为1克：15毫升。 10.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（2） 的反应温度为60100。 11.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（2） 的反应温度为80。 12.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（3） 中保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3。

8、-苯基异丝氨酸异丙酯：一水合氢氧化锂：甲醇：水的 比例为1.00克：0.54克：110毫升：15毫升。 13.如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，其特征在于：所述步骤（3） 权 利 要 求 书CN 102911132 A 2/2页 3 中保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯：一水合氢氧化锂：甲醇：水的 比例为1.00克：0.54克：6毫升：1.2毫升。 14.一种用于制备如权利要求1所述的多烯紫杉醇手性侧链的中间体的制备方法，所 述中间体为(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯，其特征在于：将氨基甲酸叔 丁酯溶于正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧。

9、化钠水溶液，室温搅拌后，加入叔丁基次氯酸，继 续搅拌后，分别加入氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、肉桂酸异丙酯和二水合锇酸钾， 反应至在室温下搅拌不再有白色固体析出，溶液颜色变为绿色后褪去为止，反应混合物经 过滤洗涤后，溶于有机溶剂中，再经洗脱、烘干得到中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基 异丝氨酸异丙酯； 中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯的分子式是： 。 权 利 要 求 书CN 102911132 A 1/6页 4 一种多烯紫杉醇手性侧链及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属多烯紫杉醇侧链的制备领域，特别是涉及一种多烯紫杉醇手性侧链。

10、及其 中间体的制备方法。 背景技术 0002 多烯紫杉醇是现今全球市场上最主要的两种紫杉烷类抗癌药物之一，其适用于先 期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌的治疗，也适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移 性非小细胞肺癌的治疗，人工半合成是获得此类药物的主要手段。目前，国内外已报道了多 种多烯紫杉醇的合成制备方法，主要采用10-脱乙酰巴卡丁III（以下简称母环）为起始原 料，通过在碳-13位与不同的侧链连接而获得多烯紫杉醇及其衍生物。 0003 目前，多烯紫杉醇的手性侧链主要分为两类：第一类如中国专利CN 200580011719、CN 200610116735、CN 200710039764、CN 。

11、200710036855等所描述的四元环 内酰胺化合物（如式I所示）。 0004 式I 其中R 1 为羟基保护基。 0005 使用这一类侧链的缺点在于反应条件比较苛刻，需要在极低的温度下与母环缩 合；同时，由于在缩合过程中使用了强碱，如果操作不慎，易使已经保护的母环发生分解，因 此对缩合的反应要求比较高。 0006 第二类如中国专利CN 93118203或文献Tetrahedron Letters, 第34卷，第38 期，第6049-6052页（1993年）所描述的，采用(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸酯 （如式II所示）为多烯紫杉醇侧链原料。 0007 式II 其中R 2 为。

12、酯基保护基。 0008 为了消除与保护的母环缩合后产生的差相异构化，该化合物经保护后再水解，形 成五元环的噁唑烷酸侧链，经与母环缩合，最终得到多烯紫杉醇。同第一类多烯紫杉醇的手 性侧链相比，此类侧链在与母环缩合的过程中条件比较温和，适合工业化生产。但是，目前 的生产工艺中存在步骤多，成本较高等问题。 说 明 书CN 102911132 A 2/6页 5 发明内容 0009 本发明所要解决的问题是提供一种更便捷的获得上述第二种多烯紫杉醇侧链及 其中间体的方法，合成步骤少、成本低、生产过程环保简便、适于工业生产。 0010 本发明提供一种多烯紫杉醇手性侧链的制备方法，包括以下步骤： （1）将氨基甲。

13、酸叔丁酯溶于正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌 后，加入叔丁基次氯酸，继续搅拌后，分别加入氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、肉 桂酸异丙酯和二水合锇酸钾，反应至在室温下搅拌不再有白色固体析出，溶液颜色变为绿 色后褪去为止，反应混合物经过滤洗涤后，溶于有机溶剂中，再经洗脱、烘干得到中间体 (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯； （2）将第（1）步得到的中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与2-甲 氧基丙烯、对甲苯磺酸吡啶盐、甲苯反应，反应结束后减压浓缩至干，粗产品经提纯后得到 保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨。

14、酸异丙酯； （3）将第（2）步得到的保护的中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯 与一水合氢氧化锂、甲醇、水反应，室温搅拌过夜至反应完全后，减压除去甲醇，剩余混合液 经调节pH值、萃取、洗涤、干燥后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 0011 所述步骤（1）中氨基甲酸叔丁酯：氢氧化钠：叔丁基次氯酸：氢化奎 宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚：肉桂酸异丙酯：二水合锇酸钾的摩尔比为1.6：1.6：1.6： 0.044：1：0.035。 0012 优选的，所述步骤（1）中肉桂酸异丙酯与正丙醇的摩尔体积比为1摩尔/升 0.2摩尔/升。 0013 优选的，所述步骤（1）中肉桂。

15、酸异丙酯与正丙醇的摩尔体积比为0.49摩尔/升。 0014 优选的，所述步骤（1）中氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为1摩尔/升 0.2摩尔/ 升。 0015 优选的，所述步骤（1）中氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为0.77摩尔/升。 0016 所述步骤（1）中用少量异丙醇/水混合溶液洗涤过滤后的反应混合物。 0017 所述步骤（1）中异丙醇/水混合溶液的体积比为1：21：10。 0018 优选的，所述步骤（1）中异丙醇/水混合溶液的体积比为1：4。 0019 所述步骤（1）中用于溶解洗涤后的反应混合物的有机溶剂是二氯甲烷。 0020 优选的，所述步骤（1）中烘干条件为40、0.7kpa压力。 0021 优。

16、选的，所述步骤（2）中(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯、2-甲 氧基丙烯及对甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1：8：0.02。 0022 优选的，所述步骤（2）中(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与甲苯 的质量体积比为1克：10毫升 1克：25毫升。 0023 优选的，所述步骤（2）中(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯与甲苯 的质量体积比为1克：15毫升。 0024 优选的，所述步骤（2）的反应温度为60100。 0025 优选的，所述步骤（2）的反应温度为80。 0026 优选的，所述步骤（3）中保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-。

17、苯基异丝氨酸异丙酯： 说 明 书CN 102911132 A 3/6页 6 一水合氢氧化锂：甲醇：水的比例为1.00克：0.54克：110毫升：15毫升。 0027 优选的，所述步骤（3）中保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯： 一水合氢氧化锂：甲醇：水的比例为1.00克：0.54克：6毫升：1.2毫升。 0028 所述步骤（3）中保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯、一水合 氢氧化锂的比例为1.00克：0.54克：110毫升：15毫升。 0029 所述步骤（3）中反应混合物应室温搅拌过夜，以薄板层析法监测原料全部消失后， 再减压除去甲醇，用浓盐。

18、酸将溶液pH值调到2。 0030 本发明还提供一种用于制备上述多烯紫杉醇手性侧链的中间体的制备方法，所述 中间体为(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯，将氨基甲酸叔丁酯溶于正丙醇 中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌后，加入叔丁基次氯酸，继续搅拌后，分别 加入氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、肉桂酸异丙酯和二水合锇酸钾，反应至在室温 下搅拌不再有白色固体析出，溶液颜色变为绿色后褪去为止，反应混合物经过滤洗涤后，溶 于有机溶剂中，再经洗脱、烘干得到中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙 酯； 中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异。

19、丝氨酸异丙酯的分子式是： 本发明的反应式如下： 1、(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯的制备 2、3.2(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯的保护 3、多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸的制备 说 明 书CN 102911132 A 4/6页 7 为了得到多烯紫杉醇的手性侧链，首先必须制备中间体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯 基异丝氨酸酯。本发明提供了一种一步法制备(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸 酯的合成方法，其优点为：合成步骤少，易于操作，合成中采用水作为主要溶剂，经济环保； 此外，本发明最大的优点在于反应制备的产物(2R,3S)-N-叔。

20、丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异 丙酯可从反应溶液中直接沉降析出，经过简单的洗涤、过滤便可提纯，大大地提高了合成效 率，降低了成本。 具体实施方式 0031 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范 围。 0032 实施例1 （1）氨基甲酸叔丁酯14克溶于150毫升正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液 （4.6克，溶于150毫升水中），室温搅拌20分钟后，加入12.36克叔丁基次氯酸，继续搅拌15 分钟。

21、后，分别加入2.53克氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、13.86克肉桂酸异丙酯和 0.93克二水合锇酸钾，该反应体系继续在室温下搅拌直至不再有白色固体析出，溶液颜色 变为绿色后煺去，将反应混合物过滤，收集的固体用少量异丙醇/水混合溶液（体积比为1： 4）洗涤后，溶于少量二氯甲烷中，通过200克硅胶（200-400目）洗脱，收集洗脱液，减压浓 缩至干，并于40、0.7kpa压力下烘干，得白色粉末状固体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯 基异丝氨酸异丙酯15.40克，产率65%。 0033 （2）向干燥的反应瓶中投入步骤（1）所得(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异。

22、丙酯2克、2-甲氧基丙烯 4.6毫升、对甲苯磺酸吡啶盐0.03克、甲苯30毫升,于80 下反应16小时，待反应液冷却后，减压浓缩至干，粗产品用柱层析提纯(乙酸乙酯:正己烷 = 1:8)，得到保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯1.57克，产率70%。 0034 （3）向反应瓶中投入步骤（2）所得保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯1.00克、一水合氢氧化锂 0.54克、甲醇6毫升、水1.2毫升，该反应混合物室温搅 拌过夜，待利用薄板层析法监测原料全部消失后，减压除去甲醇,用浓盐酸将溶液pH值调 到2，并用二氯甲烷20毫升萃取3次，合并有机相并用。

23、30毫升水洗涤一次后，用50克无水 硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链0.84克，产率 95%。 0035 实施例2 （1）氨基甲酸叔丁酯14克溶于100毫升正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液 （4.6克，溶于100毫升水中），室温搅拌20分钟后，加入12.36克叔丁基次氯酸，继续搅拌 15分钟后，分别加入2.53克氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、13.86克肉桂酸异丙酯 说 明 书CN 102911132 A 5/6页 8 和0.93克二水合锇酸钾，该反应体系继续在室温下搅拌直至不再有白色固体析出，溶液颜 色变为绿色后煺去，将反应混合物过滤，。

24、收集的固体用少量异丙醇/水混合溶液（体积比为 1：2）洗涤后，溶于少量二氯甲烷中，通过100克硅胶（250目）洗脱，收集洗脱液，减压浓缩 至干，并于40、0.7kpa压力下烘干，得白色粉末状固体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基 异丝氨酸异丙酯。 0036 （2）向干燥的反应瓶中投入步骤（1）所得(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯2克、2-甲氧基丙烯 4.6毫升、对甲苯磺酸吡啶盐0.03克、甲苯20毫升,于60 下反应16小时，待反应液冷却后，减压浓缩至干，粗产品用柱层析提纯(乙酸乙酯:正己烷 = 1:4)，得到保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸。

25、异丙酯。 0037 （3）向反应瓶中投入步骤（2）所得保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯1.00克、一水合氢氧化锂 0.54克、甲醇1毫升、水1毫升，该反应混合物室温搅拌 过夜，待利用薄板层析法监测原料全部消失后，减压除去甲醇,用浓盐酸将溶液pH值调到 2，并用二氯甲烷10毫升萃取3次，合并有机相并用30毫升水洗涤一次后，用25克无水硫 酸钠干燥，减压除去二氯甲烷后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 0038 实施例3 （1）氨基甲酸叔丁酯14克溶于300毫升正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液 （4.6克，溶于200毫升水中），室温搅拌30分钟后，加入12。

26、.36克叔丁基次氯酸，继续搅拌 20分钟后，分别加入2.53克氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、13.86克肉桂酸异丙酯 和0.93克二水合锇酸钾，该反应体系继续在室温下搅拌直至不再有白色固体析出，溶液颜 色变为绿色后煺去，将反应混合物过滤，收集的固体用少量异丙醇/水混合溶液（体积比为 1：8）洗涤后，溶于少量二氯甲烷中，通过300克硅胶（400目）洗脱，收集洗脱液，减压浓缩 至干，并于42、0.75kpa压力下烘干，得白色粉末状固体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基 异丝氨酸异丙酯。 0039 （2）向干燥的反应瓶中投入步骤（1）所得(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异。

27、丝氨 酸异丙酯2克、2-甲氧基丙烯 4.6毫升、对甲苯磺酸吡啶盐0.03克、甲苯50毫升,于100 下反应16小时，待反应液冷却后，减压浓缩至干，粗产品用柱层析提纯(乙酸乙酯:正己烷 = 1:12)，得到保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯。 0040 （3）向反应瓶中投入步骤（2）所得保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯1.00克、一水合氢氧化锂 0.54克、甲醇10毫升、水5毫升，该反应混合物室温搅 拌过夜，待利用薄板层析法监测原料全部消失后，减压除去甲醇,用浓盐酸将溶液pH值调 到2，并用二氯甲烷30毫升萃取3次，合并有机相并用30毫升水。

28、洗涤一次后，用100克无水 硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 0041 实施例4 （1）氨基甲酸叔丁酯14克溶于200毫升正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液 （4.6克，溶于300毫升水中），室温搅拌30分钟后，加入12.36克叔丁基次氯酸，继续搅拌 20分钟后，分别加入2.53克氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、13.86克肉桂酸异丙酯 和0.93克二水合锇酸钾，该反应体系继续在室温下搅拌直至不再有白色固体析出，溶液颜 色变为绿色后煺去，将反应混合物过滤，收集的固体用少量异丙醇/水混合溶液（体积比为 1：10）洗涤后，溶于少量二氯甲烷中，通。

29、过150克硅胶（200目）洗脱，收集洗脱液，减压浓缩 说 明 书CN 102911132 A 6/6页 9 至干，并于40、0.7kpa压力下烘干，得白色粉末状固体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基 异丝氨酸异丙酯。 0042 （2）向干燥的反应瓶中投入步骤（1）所得(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯2克、2-甲氧基丙烯 4.6毫升、对甲苯磺酸吡啶盐0.03克、甲苯40毫升,于70 下反应16小时，待反应液冷却后，减压浓缩至干，粗产品用柱层析提纯(乙酸乙酯:正己烷 = 1:10)，得到保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯。 0043 （3）向。

30、反应瓶中投入步骤（2）所得保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯1.00克、一水合氢氧化锂 0.54克、甲醇5毫升、水1毫升，该反应混合物室温搅拌 过夜，待利用薄板层析法监测原料全部消失后，减压除去甲醇,用浓盐酸将溶液pH值调到 2，并用二氯甲烷25毫升萃取3次，合并有机相并用30毫升水洗涤一次后，用80克无水硫 酸钠干燥，减压除去二氯甲烷后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 0044 实施例5 （1）氨基甲酸叔丁酯14克溶于250毫升正丙醇中，搅拌条件下，加入氢氧化钠水溶液 （4.6克，溶于250毫升水中），室温搅拌30分钟后，加入12.36克叔丁基次氯酸，继续搅。

31、拌 20分钟后，分别加入2.53克氢化奎宁-1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、13.86克肉桂酸异丙酯 和0.93克二水合锇酸钾，该反应体系继续在室温下搅拌直至不再有白色固体析出，溶液颜 色变为绿色后煺去，将反应混合物过滤，收集的固体用少量异丙醇/水混合溶液（体积比为 1：6）洗涤后，溶于少量二氯甲烷中，通过250克硅胶（300目）洗脱，收集洗脱液，减压浓缩 至干，并于45、0.8kpa压力下烘干，得白色粉末状固体(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基 异丝氨酸异丙酯。 0045 （2）向干燥的反应瓶中投入步骤（1）所得(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯2克、2-甲氧基。

32、丙烯 4.6毫升、对甲苯磺酸吡啶盐0.03克、甲苯25毫升,于75 下反应16小时，待反应液冷却后，减压浓缩至干，粗产品用柱层析提纯(乙酸乙酯:正己烷 = 1:6)，得到保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯。 0046 （3）向反应瓶中投入步骤（2）所得保护的(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨 酸异丙酯1.00克、一水合氢氧化锂 0.54克、甲醇10毫升、水1毫升，该反应混合物室温搅 拌过夜，待利用薄板层析法监测原料全部消失后，减压除去甲醇,用浓盐酸将溶液pH值调 到2，并用二氯甲烷15毫升萃取3次，合并有机相并用25毫升水洗涤一次后，用60克无水 硫酸钠干。

33、燥，减压除去二氯甲烷后得到产品多烯紫杉醇五元环噁唑烷酸侧链。 0047 本发明提供了一种一步法制备(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸酯的合 成方法，合成步骤少，易于操作，合成中采用水作为主要溶剂，经济环保；此外，本发明制备 的产物(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸异丙酯可从反应溶液中直接沉降析出，经 过简单的洗涤、过滤便可提纯，大大地提高了合成效率，降低了成本。 0048 以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专 业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员 来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况 下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符 合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。 说 明 书CN 102911132 A 。