13N,N二取代氨基丙基吡咯烷酮衍生物及其制备方法.pdf

《13N,N二取代氨基丙基吡咯烷酮衍生物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《13N,N二取代氨基丙基吡咯烷酮衍生物及其制备方法.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102911103 A (43)申请公布日 2013.02.06 C N 1 0 2 9 1 1 1 0 3 A *CN102911103A* (21)申请号 201210445349.7 (22)申请日 2012.11.09 C07D 207/27(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 409/12(2006.01) C07D 403/12(2006.01) C07D 207/404(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (71)申请人上海药明康德新药开发有限公司 地址 200131 上海市浦东新区外高桥保税区 富。

2、特中路288号 申请人天津药明康德新药开发有限公司 上海合全药物研发有限公司 无锡药明康德新药开发有限公司 上海合全药业股份有限公司 武汉药明康德新药开发有限公司 (72)发明人董飞 彭宣嘉 蔡亚仙 尹科 李宁 林天伟 黎健 陈曙辉 (74)专利代理机构上海浦东良风专利代理有限 责任公司 31113 代理人张劲风 (54) 发明名称 1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍 生物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及1-(3-N,N-二取代氨基丙 基)-吡咯烷酮衍生物及制备方法，主要解决 1-(3-N,N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的 扩展以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术。

3、 问题。结构通式见下式： 式1其中X为取代官能团，选自H、C1C10直链或 含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲酰基、芳 基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中 的一种；Y为亚甲基或羰基中的一种。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书11页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 1/2页 2 1.一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是：结构通式见下式： 式1 其中X为取代官能团，选自H、C1C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷基磺酰基或烷 基甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰。

4、基中的一种；Y为亚甲基或羰基中 的一种。 2.根据权利要求1所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是： 当式1中Y为亚甲基时，为式 I 所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物： 其中X为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 3.根据权利要求1所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是： 当式1中Y为羰基时，为式 II 所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物： 其中X为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 4.根据权利要求2所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷。

5、酮衍生物，其特征是： 所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物为下述一种： I-a: 1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， I-b: 1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， I-c: 1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， I-d: 1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， I-e: 1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮， I-f: 1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮。 5.根据。

6、权利要求3所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其特征是： 所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物为下述一种： II-a: 1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮， II-b: 1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮， II-c: 1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮， 权 利 要 求 书CN 102911103 A 2/2页 3 II-d: 1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯 烷二。

7、酮， II-e: 1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二 酮， II-f: 1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮。 6.一种制备权利要求2所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的方 法，其制备步骤是：采用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1与苯甲醛反应，得到化合物2，化 合物2再通过烷基化或酰化反应，得到化合物I-a-f，反应式如下： 其中X为芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 7.一种制备权利要求3所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，其制 备步骤是：。

8、采用丁二酰亚胺1为原料，化合物1与丙烯醛反应，得到化合物2，化合物2与苄 胺反应，得到化合物3，化合物3再通过烷基化或酰化反应，得到化合物II-a-f，反应式如 下： 其中X为芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 权 利 要 求 书CN 102911103 A 1/11页 4 1-(3-N, N- 二取代氨基丙基 )- 吡咯烷酮衍生物及其制备 方法 技术领域 0001 本发明涉及1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其制备方法。 背景技术 0002 1-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮以其独特的结构和性质在药物先导化合物筛选中占 有重要的地位，通常被作为一种中性的氢键受体。

9、被引入化合物中，形成具有特殊空间构型/ 构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效 用，所以具有广阔的应用前景。含有1-(3-氨基丙基)-吡咯烷酮结构单元的化合物被很多 的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分文献中已经公开的并与本发明技术密切 相关的一些示例。 0003 丙型肝炎病毒（HCV）是病毒科中包含9600个基因组的一种正链RNA病毒。文献生 物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. (17)，2007，1843-1849）用报告基因技术在细胞 丙型肝炎病毒复制子模型中筛选了大量的库化合物，得到了一系列具有很好抑制作用的转 化。

10、生长因子（TGF）激酶抑制剂。其中，优选化合物1的50%抑制浓度为64纳摩尔每升， 而且对人类JNK-2，3激酶以及VEGFR-1，2，3激酶具有选择性抑制作用，小鼠实验显示该化 合物还具有优异的DMPK属性。 耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因之一,以P-糖蛋白(Pgp)的过度表达为主要特征, 可将肿瘤细胞内的化疗药物排出胞外,导致化疗效果降低,从而使肿瘤细胞产生耐药性。 抑制Pgp外排药物可以提高化疗药物杀伤肿瘤细胞的作用,对提高化疗效果具有重要意 义。文献化学综合行业杂志(Chem.Pharm.Bull.56(7), 2008, 894-896)报道了一系列新 的用于抑制Pgp外排的分子。如。

11、化合物2，体外细胞活性测试显示给药剂量为20微克每毫 升时，能够高效的逆转阿霉素的抗药性，而且无毒性。 0004 文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med.Chem.Lett. 22，2012，2772-2774）设计并 合成了一种萘醌衍生物作为抗癌细胞增殖剂和20S蛋白酶抑制剂。其中，优选化合物3对 说 明 书CN 102911103 A 2/11页 5 A549，DU145，KB和KBvin肿瘤细胞株的50%抑制浓度分别为20.403.70微摩尔每升、 18.122.40微摩尔每升、16.174.66微摩尔每升和19.144.72微摩尔每升。 0005 水稻枯纹病原菌（Rhizocton。

12、ia solani Kuhn）是引起水稻以及其他大约50多种植 物枯纹病的病原体，进而导致水稻的产量急剧下降。 文献生物有机化学杂志（Bioorg.Med. Chem.Lett. (20)，2010，7369-7371）设计并合成了一系列吩嗪-1-羧酸衍生物作为一类新 的杀真菌剂。其中化合物4的抗真菌50%抑制浓度为0.074微摩尔每升。 0006 文献药理学报告集（Pharmacological Reports. 62，2010，68-85）设计并合成了 一系列含有吡咯烷酮片段的衍生物并研究了其与1和2型肾上腺素受体（ARs）结合亲 和力，以及其抗心律失常、抗高血压的生理活性。其中，化合物5。

13、与 1肾上腺素受体结合 亲和力最高（PK i =7.13），化合物6与 2肾上腺素受体结合亲和力最高（PK i =7.29），化合物 7 对麻醉过的肾上腺素诱导致心律不齐的小鼠具有预防性抗心律不齐活性，其半数有效浓 度EC50为1.0毫克每千克。 0007 基于上述文献的研究，我们设计并合成了新的1-(3-N, N-二取代氨基丙 基)-吡咯烷酮衍生物，拓宽了1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的范围，进 一步完善了其药物活性构效关系的研究，有助于我们发现更多的药物活性中间体或药物活 性化合物。 发明内容 0008 本发明的目的是在于提供一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-。

14、吡咯烷酮衍生物的 制备方法。主要解决1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的扩展以及对其药物 活性构效关系进行筛选的技术问题。 0009 技术方案为：一种1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物，结构通式见下 式： 说 明 书CN 102911103 A 3/11页 6 式1 其中X为取代官能团，选自H、C1C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷基磺酰基或烷 基甲酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种；Y为亚甲基或羰基中 的一种。 0010 根据本发明，1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其药用盐或溶剂 化物，优选的化合物是：当式1。

15、中Y为亚甲基时，为式I所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙 基)-吡咯烷酮衍生物： 式I 其中X为取代官能团，选自H、C1C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲 酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。其中X优选为芳基、芳香 磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 0011 在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于： I-a: 1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-b: 1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-c: 1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-d: 1-(3-N-2-磺。

16、酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-e: 1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-f: 1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 上述提及的化合物结构式如下所示： 说 明 书CN 102911103 A 4/11页 7 根据本发明，1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物及其药用盐或溶 剂化物，优选的化合物是：当式1中Y为羰基时，为式II所示的1-(3-N, N-二取代氨基丙 基)-吡咯烷酮衍生物： 式II 其中X为取代官能团，选自H、C1C10直链或含有取代基。

17、侧链的烷基、烷磺酰基或烷甲 酰基、芳基、芳香磺酰基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。其中X优选为芳香磺酰 基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 0012 在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于： II-a: 1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 II-b: 1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 II-c: 1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 II-d: 1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯 烷二酮 II。

18、-e: 1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 II-f: 1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮 上述提及的化合物结构式如下所示： 上述化合物为一类结构新颖的化合物，目前无任何文献报道其结构及合成方法。 0013 式I所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的制备方法，包括以 下步骤：采用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1与苯甲醛反应，得到化合物2，化合物2再通 过烷基化或酰化反应，得到化合物I-a-f，反应式如下： 说 明 书CN 102911103 A 5/11页 8 其中，X为苄溴、苯磺。

19、酰氯、3-磺酰氯吡啶、4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑，4-磺酰氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑，2-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩中的一种。其中X优选为芳基、芳香磺酰 基、芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 0014 式II所述的1-(3-N, N-二取代氨基丙基)-吡咯烷酮衍生物的制备方法，包括以 下步骤：采用丁二酰亚胺1为原料，化合物 1与丙烯醛反应，得到化合物 2，化合物 2与苄 胺反应，得到化合物3，化合物3再通过酰化反应，得到化合物II-a-f，反应式如下： 其中，X为苯甲酰氯、苯磺酰氯、3-磺酰氯吡啶、4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑，4-磺酰 氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑，2。

20、-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩中的一种。X优选为芳香磺酰基、 芳香甲酰基、芳香杂环磺酰基中的一种。 0015 本发明的有益效果：我们设计并合成了一系列新的1-(3-N, N-二取代氨基丙 基)-吡咯烷酮衍生物。通过在N原子上引入不同官能团以及N原子丁内酰胺的修饰，增 加底物分子的多样性的同时，也达到改变了这类化合物的极性、脂溶性、水溶性等目的，而 且也很可能改变生理活性，生物代谢稳定性等以期发现具有新的生理活性的化合物，为制 备具有生物活性的药物奠定了基础。实验表明此类化合物对手足口病的EV-71病毒具有一 定的抑制作用，有可能发展成为治疗手足口病的药物。 具体实施方式 0016 列举实施例以对。

21、本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。 0017 实施例1：1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-a的制备 操作步骤： 将1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮1（2克，40毫摩尔）和苯甲醛（1.63克，15.4毫摩尔） 说 明 书CN 102911103 A 6/11页 9 溶于甲醇（15毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，在0下搅拌反应1小时，然后将三乙酰氧 基硼氢化钠（8.4克，40毫摩尔）加入，加完后在室温下搅拌反应5小时。将反应液用饱和 碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析 纯化得到2克1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷。

22、酮2，收率44%。HNMR (CDCl 3 ) d: 7.45 (s, 5H), 4.23 (s, 4H), 3.22-3.27 (m, 4H), 2.91 (s,2H),2.26 (t, J = 8.0Hz，2H), 2.04 (s, 2H), 1.91 (t, J = 7.6,2H)。 0018 将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（克，8.6毫摩尔）溶于四氢呋喃（20毫 升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后将钠氢（360毫克，9毫摩尔, 60%）加入，加完后在0下 搅拌反应30分钟。然后滴加苄溴（1.5克，8.8毫摩尔），滴完后在0下搅拌反应45分钟， 将反应液用水淬灭，用二氯甲烷。

23、萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯 化得到1.8克1-(3-N, N-二苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-a，收率65%。HNMR (CDCl 3 ) d: 7.54 (s, 10H), 4.33 (s, 4H), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.93 (s,2H),2.27 (t,J = 8.0Hz， 2H), 2.14 (s, 2H), 1.93 (t,J = 7.6,2H)。 0019 实施例2：1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-b的制备 操作步骤： 将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（。

24、174毫 克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺酰氯 （112毫克，0.65毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠 水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到 61毫克1-(3-N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-b，收率22%。HNMR (CD 3 OD) d: 7.81（d, J = 7.2Hz, 2H），7.52-7.58（m，3H），7.26（s, 5H），4.27（s，2H），2.99-3.07 （m，6H），2.18-2.28（m，3H），1.89（t，J =。

25、 7.2 Hz，2H），1.58（t，J = 7.2Hz，1H）。 0020 实施例3：1-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-c的制备 操作步骤： 将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174 毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺酰 氯（138毫克，0.65毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸 氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯 说 明 书CN 102911103 A 7/11页 10 化得到62毫克1。

26、-(3-N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-c，收率39%。 HNMR (CD 3 OD) d: 9.08 (s,1H), 8.88 (s,1H), 8.44 (d,J = 8.0Hz,1H), 7.81 (m,1H), 7.35-7.36 (m,5H), 4.42 (s,2H), 2.47-3.19 (m,6H), 2.36-2.47 (m,2H), 1.93-2.04 (m,2H), 1.59-1.75 (m,2H)。 0021 实施例4：1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮 I-d的制备 操作步骤： 将1-(3-N-苄基氨基丙。

27、基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174 毫克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺酰氯 （191毫克，0.75毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠 水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到 60毫克1-(3-N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-d，收率31%。 HNMR (CD 3 OD) d: 7.81 (d,J = 7.2Hz,2H), 7.51-7.58 (m,3H), 4.25 (s,2H), 2.98-3.06。

28、 (m,6H), 2.27 (t,J = 7.2Hz,2H), 2.17 (s,1H), 1.88 (t,J = 6.8Hz,2H), 1.57 (t, J = 7.2Hz, 2H)。 0022 实施例5：1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡 咯烷酮I-e的制备 操作步骤： 将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（90毫克，0.39毫摩尔）和三乙胺（174毫克， 1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺酰氯（156 毫克，1.55毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶 液。

29、淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到80 毫克1-(3-N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-e，收 率50%。HNMR (CD 3 OD) d: 8.85(s,2H), 7.24-7.35(m, 6H),4.32-4.65(m,2H),3.620(s,3 H),3.04-3.12(m,6H),2.44(s,3H),2.35(t,J = 8.0Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.54-1.86( m,2H)。 0023 实施例6：1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2。

30、-吡咯烷 酮I-f的制备 说 明 书CN 102911103 A 10 8/11页 11 操作步骤： 将1-(3-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮2（100毫克，0.43毫摩尔）和三乙胺（174毫 克，1.72毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺酰氯（85 毫克，0.47毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶 液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到60 毫克1-(3-N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2-吡咯烷酮I-f，收率37%。 HNMR (CD 3 OD) d:。

31、 7.75 (d, J = 12.8Hz,2H), 7.32 (s,5H), 4.20(s,2H), 3.95 (s,3H), 3.06-3.12 (m,4H), 2.99(t,J = 8.0Hz,2H), 2.58 (s,2H), 2.33 (t,J = 8.0Hz,1H), 1.85-1.93 (m,2H),1.57-1.86(m,2H)。 0024 实施例7：1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-a的制备 操作步骤： 在一个250毫升的三颈反应瓶中，将钠（0.4克，17.8毫摩尔）溶于无水乙醇（100毫 升）溶液中，用冰浴冷却到0，将丁二酰亚胺1（20克。

32、，200毫摩尔）加入，然后滴加丙烯 醛（11.2克，200毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应2小时。将反应液用冰醋酸淬灭，用乙 酸乙酯萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到12克N-丁二酰 亚胺基-3-氨基丙醛2，收率30%。 HNMR (CDCl 3 ) d: 9.72（s，1H），4.65-4.83（m，2H）， 2.60-2.62（m，4H），2.58-2.60（m，2H）。 0025 将N-丁二酰亚胺基-3-氨基丙醛2（4.4克，40毫摩尔）和三乙胺（4.1 毫升）溶 于1,2-二氯乙烷（300毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苄胺（3克，20毫摩尔）， 滴完后在。

33、室温下搅拌反应5分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠（8.6克，40毫摩尔）加入，加 完后在室温下搅拌反应45分钟。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三 次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化得到8.3克1-(3- N-苄基氨基丙 基)-2, 5-吡咯烷二酮3，收率84%。HNMR (CDCl 3 ) d: 7.24-7.26（m，5H），4.60-4.62（m， 2H），3.78（s，2H），2.60-2.62（m，4H），2.43-2.56（m，2H），1.69-1.75（m，2H）。 说 明 书CN 102911103 A 11 9/11页 12 将1-(3- N-苄基。

34、氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺 （331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加苯磺 酰氯（218毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的碳酸 氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析纯化 得到117毫克1-(3- N-苯磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-a，收率37%。 HNMR (CD 3 OD) d: 8.07 (s, 1 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.71-7.。

35、75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.68(m 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2 H)。 0026 实施例8：1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-b的 制备 操作步骤： 将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三乙胺 （331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加3-吡 啶磺酰氯（21。

36、8毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和的 碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱层析 纯化得到117毫克1-(3- N-3-吡啶磺酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-b，收 率28%。 HNMR (CD 3 OD) d: 9.02-9.05 (m, 1H), 8.83-8.86 (m, 1H), 8.37-8.41(m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 5H), 4.47-4.50 (m, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.25-3.29 (m。

37、, 2H), 2.57-2.61 (m, 4H), 1.58-1.63 (m, 2H)。 0027 实施例9：1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷 二酮II-c的制备 操作步骤： 将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三 乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加 2-磺酰氯-4, 5-二氯噻吩（308毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。 将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得粗 品。将粗品经。

38、柱层析纯化得到157毫克1-(3- N-2-磺酰基-4, 5-二氯噻吩-N-苄基氨基 丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-c，收率42%。 HNMR (CD 3 OD) d: 7.52 (s, 1H), 7.30-7.34 说 明 书CN 102911103 A 12 10/11页 13 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H)。 0028 实施例10：1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪唑-N-苄基氨基丙基。

39、)-2, 5-吡咯烷二酮II-d的制备 操作步骤： 将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三 乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加 4-磺酰氯-1, 2-二甲基-1-氢咪唑（238毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5 小时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干 得粗品。将粗品经柱层析纯化得到157毫克1-(3- N-4-磺酰基-1, 2-二甲基-1-氢咪 唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-d，收率47%。 HNMR (CD 。

40、3 OD) d: 7.69 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.55-1.62 (m, 2H)。 0029 实施例11：1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡 咯烷二酮II-e的制备 操作步骤： 将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三 乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）。

41、溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加 4-磺酰氯-1-甲基-1-氢吡唑（221毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小 时。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取三次，干燥有机相并浓缩干得 粗品。将粗品经柱层析纯化得到158毫克1-(3- N-4-磺酰基-1-甲基-1-氢吡唑-N-苄基 氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-e，收率49%。 HNMR (CD 3 OD) d: 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.02 。

42、(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.56-1.61 (m, 2H)。 0030 实施例12：1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-f的制 备 说 明 书CN 102911103 A 13 11/11页 14 操作步骤： 将1-(3- N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮3（200毫克，0.82毫摩尔）和三 乙胺（331毫克，3.3毫摩尔）溶于二氯甲烷（10毫升）溶液中，用冰浴冷却到0，然后滴加 苯甲酰氯（151毫克，1.23毫摩尔），滴完后在室温下搅拌反应4.5小时。将反应液用饱和 的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。

43、三次，干燥有机相并浓缩干得粗品。将粗品经柱 层析纯化得到158毫克1-(3- N-苯甲酰基-N-苄基氨基丙基)-2, 5-吡咯烷二酮II-f， 收率55%。 HNMR (CD 3 OD) d: 8.07 (s, 1 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 7.77-7.80 (m, 2 H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.78(m 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2 H)。 003。

44、1 为了更好地理解本发明的实质，下面用本发明所涉及的化合物I-a对手足口病 (Hand,foot and mouth disease,HFMD)的EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶进行了抗病 毒的酶切药理实验，其结果说明了该发明在制药领域中的新用途。 0032 实施例13：本发明所涉及化合物对EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶的酶切实 验 操作步骤： 两端分别标记荧光基团的多肽H-DABCYLLys-Arg-Thr-Ala-Thr-Val-Gln-Gly - Pro-Ser-Leu-Asp-PheGlu(EDANS)-OH (吉尔生化，上海)含有3C酶切位点，其作为体 外3C酶切实验的底物。

45、被切开后，以355nm激发光照射会在510nm检测到强烈且特异的发射 光。反应在10mM MES（pH6.5）；150mM 氯化钠的缓冲液环境中进行，将不同浓度的抑制剂 与240uM 3C酶及500uM底物混合，通过酶标仪测定不同浓度抑制剂存在下酶切反应30分 钟时（25孵育）的荧光强度。且设置不加酶或不加抑制剂的反应作为酶切反应完全被抑 制(100%)和没有被抑制(0%)的对照组.（没有抑制孔的数值-化合物孔的数值）/（没有 抑制孔的数值-完全抑制孔的数值）*100%即为该化合物对酶活的抑制率%。 0033 化合物I-a对EV-71病毒特异性蛋白水解酶3C酶的酶切实验结果如下： 30分钟时荧光强度数据： 根据数据分析公式计算，得到化合物I-a在100uM浓度下对3C酶的抑制率为27.7%。 0034 实验结论：本实验表明此类化合物对手足口病的EV-71病毒具有一定的抑制 作用，有可能发展成为治疗手足口病的药物。 说 明 书CN 102911103 A 14 。