《一种头孢地尼的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种头孢地尼的合成方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102020664A43申请公布日20110420CN102020664ACN102020664A21申请号201010567721222申请日20101130C07D501/22200601C07D501/04200601C07D501/06200601B01J31/2620060171申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区朝晖六区72发明人裴文孙莉吴占莹卞国清郭罕奇74专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司33201代理人黄美娟俞慧54发明名称一种头孢地尼的合成方法57摘要本发明公开了一种头孢地尼的合成方法，包括如下步骤式I所示的7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸。
2、和式II所示的22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯，在式III所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于1060下进行反应，反应结束经水解、酸化得到式IV所示的头孢地尼盐酸盐。本发明技术易操作，三废少，后处理方便，离子液体和固体碱可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102020678A1/1页21一种头孢地尼的合成方法，包括如下步骤式I所示的7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸和式II所示的22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯，在式III所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于1060下进行反应，。
3、反应结束经水解、酸化得到式IV所示的头孢地尼盐酸盐；所述的固体碱催化剂由质量配比如下的组分制成AL2O3100份，MGOH2510份，CAOH20105份，聚丙烯酰胺15份，水515份；所述固体碱催化剂通过如下方法制备将各组分混合研磨055小时后，挤压成型，于红外灯下烘干0510小时，然后于50200干燥110小时，最后于300600焙烧16小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂；式III中，R为C1C10的烷基，L为OH，CH3COO，HCO3，BF4，PF6。2如权利要求1所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸与22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯的投料物质。
4、的量比为1115。3如权利要求1所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸和所述碱性离子液体的投料质量比为1510。4如权利要求1所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述固体碱催化剂与7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸的投料质量比为30501。5如权利要求14之一所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述的固体碱催化剂由质量配比如下的组分制成AL2O3100份，MGOH210份，CAOH205份，聚丙烯酰胺3份，水10份。6如权利要求14之一所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述的水解、酸化具体按照如下步骤进行反应结束，反应液用甲苯萃取，萃取液中加入硫酸溶液进行水解，然后加。
5、入碱液调PH到5575，搅拌过滤，分出水相，在冰水浴冷却下用盐酸调PH到15，析出淡黄色固体，过滤，洗涤，干燥得到式IV所示的头孢地尼盐酸盐。权利要求书CN102020664ACN102020678A1/4页3一种头孢地尼的合成方法一技术领域0001本发明涉及一种头孢地尼的合成方法。二背景技术0002头孢地尼CEFDINIR是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种第三代头孢类抗生素，其化学名为722氨基噻唑4基2Z羟基亚胺基乙酰氨基3乙烯基3头孢稀4羧酸。具有广谱抗菌活性且对革兰阳性菌的作用明显增强，尤其对葡萄球菌和链球菌效果明显，对各种内酞胺酶稳定。美国药典1998年已预收载。由于其良好的抗菌作。
6、用和潜在的医用价值，国内外对它的合成方法研究较多17。虽然有些方法有较高的收率，但是所用试剂较为昂贵，反应步骤多，反应条件苛刻，成本较高，或者产物分离困难。0003近年来，我们正致力于离子液体的合成与应用，以及固体酸碱催化剂的制备与应用研究，将离子液体和固体酸碱作为反应介质和催化剂用于头孢类药物的合成工艺中，是经济实用环境友好的清洁生产新技术。0004离子液体IONICILQUIDS是由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳定性好，其酸碱性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物。
7、和有机化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽等。基于这些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用，有望成为21世纪最有前景的绿色溶剂和催化剂之一。作为一种新型环境友好型催化剂，离子液体可以克服均相催化剂的分离和回收困难、对环境造成污染等缺点，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点，在有机合成工业中具有广阔的应用前景，其开发研究正日益受到人们的广泛关注。0005固体酸碱催化反应技术取代液相酸碱催化剂在传统工艺中的使用，对反应设备要求低，对环境污染小，产物易于分离，可回收重复使用，是一项节能减排的催化技术，有着非常广阔的应用前景。三发明内容0006本发明要。
8、解决的技术问题是提供一种头孢地尼的新合成方法，利用碱性离子液体作为反应介质和固体碱作为催化剂，通过控制工艺条件，获得一种抗生素类药物的绿色合成方法。0007为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案0008一种头孢地尼的合成方法，包括如下步骤式I所示的7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸和式II所示的22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯，在式III所示的碱性离子液体中在固体碱催化剂的作用下于1060下进行反应，反应结束经水解、酸化得到式IV所示的头孢地尼盐酸盐；所述的固体碱催化说明书CN102020664ACN102020678A2/4页4剂由质量配比如下的组分制成AL2O3100份，MGOH25。
9、10份，CAOH20105份，聚丙烯酰胺15份，水515份；所述固体碱催化剂通过如下方法制备将各组分混合研磨055小时后，挤压成型，于红外灯下烘干0510小时，然后于50200干燥110小时，最后于300600焙烧16小时，冷却、干燥，得所述固体碱催化剂；000900100011式III中，R为C1C10的烷基，L为OH，CH3COO，HCO3，BF4，PF6。0012进一步，所述7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸与22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯的投料物质的量比为1115。0013进一步，所述7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸和所述碱性离子液体的投料质量比为1510。0014进一步，所述固体碱催。
10、化剂与7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸的投料质量比为30501。0015进一步，所述的固体碱催化剂优选由质量配比如下的组分制成AL2O3100份，MGOH210份，CAOH205份，聚丙烯酰胺3份，水10份。0016进一步，本发明反应在1060的温度条件下进行，反应时间一般在055小时。0017进一步，本发明所述的水解、酸化具体按照如下步骤进行反应结束，反应液用甲苯萃取，反应体系中的离子液体和固体碱可直接用于继续反应。萃取液中加入硫酸溶液进行水解，然后加入碱液比如饱和碳酸氢钠溶液调PH到5575，搅拌过滤，分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH到15优选23，析出淡黄色固体，过滤，洗涤，干燥得。
11、到式IV所示的头孢地尼盐酸盐。0018本发明与现有技术相比，其有益效果体现在该技术易操作，三废少，后处理方便，离子液体和固体碱可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。四具体实施方式0019下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。0020固体碱的制备说明书CN102020664ACN102020678A3/4页50021由质量配比如下的组分制成AL2O3100份，MGOH210份，CAOH205份，聚丙烯酰胺3份，水10份。0022制备方法将各组分混合研磨1小时后，挤压成型，于红外灯下烘干5小时，然后于110干燥5小时，最后于500焙烧3小时，冷却、干燥，得所述固。
12、体碱催化剂。0023实施例10024在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯025G1MMOL，氢氧化甲基丁基咪唑碱式盐离子液体23G，固体碱催化剂007G加入反应器中，在50下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH65，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH25，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品037G，收率85。纯度995。MSM/E395M。0025实施例2。
13、0026在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯037G15MMOL，氢氧化甲基庚基咪唑碱式盐离子液体11G，固体碱催化剂012G加入反应器中，在60下反应05小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH65，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH25，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品037G，收率85，纯度996。0027实施例30028在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙。
14、烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯037G15MMOL，甲基庚基咪唑乙酸盐离子液体11G，固体碱催化剂012G加入反应器中，在10下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH65，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH25，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品036G，收率83，纯度995。0029实施例40030在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4。
15、基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯037G15MMOL，甲基己基咪唑碳酸氢盐离子液体2G，固体碱催化剂012G加入反应器中，在30下反应2小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH65，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH25，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品034G，收率80，纯说明书CN102020664ACN102020678A4/4页6度994。0031实施例50032在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，2。
16、2氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯027G11MMOL，甲基丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体2G，固体碱催化剂012G加入反应器中，在30下反应2小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH65，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH25，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品034G，收率80，纯度995。0033实施例60034在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯025G1M。
17、MOL，氢氧化甲基辛基咪唑碱式盐离子液体23G，固体碱催化剂007G加入反应器中，在50下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH55，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH2，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品036G，收率84，纯度996。0035实施例70036在100毫升三口瓶中，加入7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸023G1MMOL，22氨基噻唑4基2Z乙酰氧基亚胺基乙酰氯025G1MMOL，氢氧化甲基辛基咪唑碱式盐离子液体23G，固体碱催化剂007G加入反应器中，在50下反应5小时，反应结束，反应液用甲苯53ML萃取，萃取液中加入同体积的30的硫酸溶液，室温搅拌2小时，再加入饱和碳酸氢钠溶液，调PH7，室温搅拌30分钟，过滤分出不溶物，分液分出水相，在冰水浴冷却下用10的盐酸调PH5，析出淡黄色固体，过滤，用乙醚洗涤，干燥得头孢地尼盐酸盐产品035G，收率83，纯度995。说明书CN102020664A。