噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途.pdf

《噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途.pdf（41页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102827155 A (43)申请公布日 2012.12.19 C N 1 0 2 8 2 7 1 5 5 A *CN102827155A* (21)申请号 201210197568.8 (22)申请日 2012.06.15 201110164375.8 2011.06.17 CN C07D 413/14(2006.01) C07D 413/10(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/422(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人四川大学 地址 610041 四川省成都市武侯区一环路南 一段2。

2、4号 (72)发明人罗有福 王震玲 魏于全 (74)专利代理机构成都虹桥专利事务所 51124 代理人梁鑫 (54) 发明名称 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中 的用途 (57) 摘要 本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类 化合物及其制备抗生素药物中的用途。本发明 所要解决的技术问题是提供一类新的噁唑烷酮 类化合物，结构如式所示，本发明的噁唑烷酮 类化合物是在大量筛选的基础上得到的新化合 物，具有对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺 炎链球菌等细菌明显抗菌活性，且有较低的毒性 ，为抗生素药物的开发和应用提供了新的选择。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书7页 说。

3、明书32页 附图1页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 7 页 说明书 32 页 附图 1 页 1/7页 2 1.噁唑烷酮类化合物，结构如式所示： 其中，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 8 烷基； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基。 2.。

4、根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、 Br或C 1 C 4 烷基； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R。

5、 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 权 利 要 求 书CN 102827155 A 2/。

6、7页 3 C 1 C 4 硫烷基； R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F或Cl； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 、R。

7、 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧 基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基，；R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、 C 1 。

8、C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧 基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基；R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基； 最优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为。

9、H或F； R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为 权 利 要 求 书CN 102827155 A 3/7页 4 H； R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 3.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、 Br或C 1 C 8 烷基； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； R 9 、R 10 独立地为H。

10、； R 11 为 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 最优选的，R 5 和R 。

11、7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 独立地为H； 权 利 要 求 书CN 102827155 A 4/7页 5 R 11 为 R 17 为C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H。 4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R 17 为甲基，结构如式所 示： 其中，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； R 9 、R 10 独立地为H； R 11 为 R 26 R 29 为H； 优选的，。

12、R 5 R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 为H； R 11 为 R 26 R 29 为H； 最优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； R 9 、R 10 为H； R 11 为 R 26 R 29 为H。 5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R 17 为甲基，R 11 为 结构如式所示： 权 利 要 求 书CN 102827155 A 5/7页 6 其中，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； R 26 R 29 为H； 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； R 26 R 29 为H； 优选的。

13、，R 5 R 8 独立的为H或F； R 26 R 29 为H； 最优的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； R 26 R 29 为H。 6.权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其结构如式所示： 其中，R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、 R 11 至少有一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基； 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代苯基、且R 9 、R 。

14、10 、 R 11 至少有一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； R 26 R 29 独立地为H、C1C4烷基、F、Cl、Br或羧基；优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、 取代苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基； 权 利 要 求 书CN 102827155 A 6/7页 。

15、7 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代苯基、且R 9 、R 10 、 R 11 至少有一个不为H； 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、 C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基； 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基； 最优的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至少有 一个不为H； R 26 R 2。

16、9 独立地为H、Br或羧基。 7.权利要求6所述的噁唑烷酮类化合物，其结构如式所示： 其中，R 11 为取代苯基、 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 11 为 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基； 优选的，R 11 为 R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基； 优选的，R 11 为 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基； 权 利 要 求 书CN 102827155 A 7/7页。

17、 8 最优的，R 11 为 R 26 R 29 独立地为H。 8.根据权利要求6所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：其结构式为： 9.权利要求18任一项所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐；其中，所述的 盐优选的为本发明通式化合物可以与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙 酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲 磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学 上可接受的盐；最优的为盐酸盐或甲磺酸盐。 10.权利要求19任一项所述的噁唑烷酮类化合物的前药或水合物。 11.权利要求110任一项所述的。

18、噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。 12.药物组合物，是由权利要求110任一项所述的噁唑烷酮类化合物添加药学上可 以接受的辅助性成分制备而成的。 13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的剂型为口服剂、注 射剂或搽剂。 权 利 要 求 书CN 102827155 A 1/32页 9 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 技术领域 0001 本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用 途。 背景技术 0002 抗生素的发现和应用是人类在20世纪医药领域最伟大的成就之一，堪称人类同 疾病斗争史上的一场革命。自此，医药领域进入了细菌所。

19、致疾病大大减少的黄金时代。然 而时至今日，由于抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性问题日益严重，人类正在逐步 临近“后抗生素时代”，抗生素的疗效正逐渐降低。临床上已发现许多新的耐药株，其中耐甲 氧西林的金葡菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）等已 严重危及临床治疗，其相关治疗药物的品种数量较少。 0003 噁唑烷酮类化合物利奈唑胺已于2000年在美国上市，临床主要用于获得性肺炎、 软组织感染等，也可用于外科感染性疾病的治疗，对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织 浓度的药动学特征良好。国内外对噁唑烷酮类药物的开发属于热点领域。 发明内容 0004 本发。

20、明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物，结构如式 所示： 0005 0006 其中，R 1 为 0007 R 2 R 4 独立的为H或C 1 C 8 烷基； 0008 R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 8 烷基； 0009 R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、C 1 C 8 烷基、 0010 R 17 为H或C 1 C 8 烷基； 0011 R 18 R 29 独立的为H或C 1 C 8 烷基； 0012 v=12，x=02，y=02，z=02。 0013 进一步的，当v=1，x=y=z=0，R 22 、R 23 均为H时，上述噁唑烷酮类化合物的。

21、结构如式 所示： 说 明 书CN 102827155 A 2/32页 10 0014 0015 其中，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 8 烷基； 0016 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0017 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； 0018 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0019 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基。 0020 进一步地，上述噁唑烷酮类化合物，R 5 R。

22、 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； 0021 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0022 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； 0023 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0024 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基。 0025 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； 0026 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、。

23、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0027 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 0028 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0029 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基。 0030 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； 0031 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0032 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 。

24、烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 说 明 书CN 102827155 A 10 3/32页 11 0033 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0034 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基。 0035 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F或Cl； 0036 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0037 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 -C 4 硫烷基； 0038 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0039 R 26 。

25、R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基。 0040 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； 0041 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0042 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基，；R 17 为C 1 C 4 烷基； 0043 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基。 0044 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； 0045 R 9 、R 10 。

26、、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0046 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C 1 C 4 烷 氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； 0047 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0048 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基。 0049 优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； 0050 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0051 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取。

27、代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基；R 17 为C 1 C 4 烷基； 0052 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 0053 最优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； 0054 R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至少有一个 不为H； 说 明 书CN 102827155 A 11 4/32页 12 0055 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0056 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 0057 再进一步地，上述噁唑烷酮类化合物，。

28、R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 8 烷 基； 0058 R 9 、R 10 独立地为H； 0059 R 11 为 0060 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0061 R 26 R 29 为H。 0062 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； 0063 R 9 、R 10 独立地为H； 0064 R 11 为 0065 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0066 R 26 R 29 为H。 0067 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； 0068 R 9 、R 10 独立地为H； 0069 R 11 为 。

29、0070 R 17 为H或C 1 C 4 烷基； 0071 R 26 R 29 为H。 0072 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； 0073 R 9 、R 10 独立地为H； 0074 R 11 为 0075 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0076 R 26 R 29 为H。 0077 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； 0078 R 9 、R 10 独立地为H； 0079 R 11 为 0080 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0081 R 26 R 29 为H。 0082 最优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； 0083 。

30、R 9 、R 10 独立地为H； 说 明 书CN 102827155 A 12 5/32页 13 0084 R 11 为 0085 R 17 为C 1 C 4 烷基； 0086 R 26 R 29 为H。 0087 进一步的，当R 17 为甲基时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示： 0088 0089 其中，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； 0090 R 9 、R 10 独立地为H； 0091 R 11 为 0092 R 26 R 29 为H。 0093 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； 0094 R 9 、R 10 独立地为H； 009。

31、5 R 11 为 0096 R 26 R 29 为H。 0097 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； 0098 R 9 、R 10 为H； 0099 R 11 为 0100 R 26 R 29 为H。 0101 最优选的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； 0102 R 9 、R 10 为H； 0103 R 11 为 0104 R 26 R 29 为H。 0105 进一步的，当R 17 为甲基，R 11 为时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 III所示： 0106 说 明 书CN 102827155 A 13 6/32页 14 0107 其中，R 5 R 8 独。

32、立的为H、F、Cl、Br或C 1 C 4 烷基； 0108 R 26 R 29 为H。 0109 优选的，R 5 R 8 独立的为H、F、Cl或Br； 0110 R 26 R 29 为H。 0111 优选的，R 5 R 8 独立的为H或F； 0112 R 26 R 29 为H。 0113 最优的，R 5 和R 7 均为H；R 6 和R 8 独立的为H或F； 0114 R 26 R 29 为H。 0115 进一步的，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示： 0116 0117 其中，R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代的苯基、且R 9 、 R 10 、R 11 至少有一个不为H； 011。

33、8 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； 0119 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、卤素或羧基。 0120 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0121 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 0122 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基。 0123 优选的，R 9 、R 10 、。

34、R 11 独立地为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0124 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 说 明 书CN 102827155 A 14 7/32页 15 0125 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基。 0126 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0127 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C 1 C 4 烷 氧基、C 1。

35、 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； 0128 R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基。 0129 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至 少有一个不为H； 0130 R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基。 0131 最优的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至 少有一个不为H； 0132 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 0133 进一步的，当R 9 和R 10 均为H时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示： 0134 0135 其中，R 11 为取代的苯基、 。

36、0136 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 0137 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基。 0138 优选的，R 11 为 0139 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基。 0140 优选的，R 11 为 0141 R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基。 0142 优选的，R 11 为 说 明 书CN 102827155 A 15 8/32页 16 0143 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 0144 最优的，R 11 。

37、为 0145 R 26 R 29 独立地为H。 0146 进一步的，上述噁唑烷酮类化合物的结构式为： 0147 0148 本发明还提供了上述噁唑烷酮类化合物的制备方法： 0149 制备方法一，合成路线为： 0150 说 明 书CN 102827155 A 16 9/32页 17 0151 制备步骤为： 0152 （1）化合物1与苯甲醛和Ac 2 O反应，得到化合物11； 0153 （2）化合物2和苄胺反应，得到化合物3； 0154 （3）化合物3用铁粉还原，得到化合物4； 0155 （4）化合物4和苄氧羰基氯（Cbz-Cl）反应，得到化合物5； 0156 （5）化合物5和化合物11反应，得到化。

38、合物6； 0157 （6）化合物6用钯碳还原，得到化合物7； 0158 （7）化合物7与NaNO 2 和SnCl 2 反应，得到化合物8； 0159 （8）化合物8和反应，得到产物13； 0160 （9）化合物9和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）反应，得到化合物10； 0161 （10）化合物10和化合物8反应，得到产物14。 0162 制备方法二，合成路线为： 0163 说 明 书CN 102827155 A 17 10/32页 18 0164 制备步骤为： 0165 （1）化合物15和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到化合物16； 0166 （2）化合物16和水合肼反。

39、应，得到化合物17； 0167 （3）化合物17和3,4-二氟硝基苯2反应，得到化合物18； 0168 （4）化合物18用钯碳还原，得到化合物19； 0169 （5）化合物19和苄氧羰基氯(Cbz-Cl)反应，得到化合物20； 0170 （6）化合物20和化合物11在叔丁醇锂作用下发生环合反应，得到产物12。 0171 制备方法三，合成路线为： 0172 0173 制备步骤为： 0174 （1）化合物22和23反应得化合物24； 0175 （2）化合物24还原得化合物25； 0176 （3）化合物25与苄氧羰基氯（Cbz-Cl）反应得化合物26； 0177 （4）化合物26与化合物11在t-B。

40、uOLi作用下发生环合反应得式所示的产物。 0178 其中，步骤（1）的催化剂为常见的无机酸和有机酸，优选的为对甲苯磺酸和盐酸； 步骤（2）的还原剂为Fe粉和盐酸；步骤3反应催化剂为碳酸盐，优选为K 2 CO 3 。 0179 其中，上述R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 说 明 书CN 102827155 A 18 11/32页 19 0180 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷基或 C 1 C 4 硫烷基； 0181 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 。

41、4 烷基、卤素或羧基。 0182 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立的为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0183 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 0184 R 26 R 29 独立地为H、C 1 C 4 烷基、F、Cl、Br或羧基。 0185 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0186 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C 1 C 4 烷氧基。

42、、C 1 C 4 烷 基或C 1 C 4 硫烷基； 0187 R 26 R 29 独立地为H、F、Cl、Br或羧基。 0188 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、取代的苯基、且 R 9 、R 10 、R 11 至少有一个不为H； 0189 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C 1 C 4 烷 氧基、C 1 C 4 烷基或C 1 C 4 硫烷基； 0190 R 26 R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基。 0191 优选的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至 少有一个不为H； 0192 R 26 。

43、R 29 独立地为H、Cl、Br或羧基。 0193 最优的，R 9 、R 10 、R 11 独立地为H、且R 9 、R 10 、R 11 至 少有一个不为H； 0194 R 26 R 29 独立地为H、Br或羧基。 0195 本发明上述化合物包括了它们的同位素化合物、外消旋体、旋光活性异构体、多晶 型形式或其混合物。 0196 本发明还提供了本发明所提供的上述噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。其 中，所述的盐为本发明上述噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲 酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味 酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙。

44、磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的 药学上可接受的盐。优选的为上述噁唑烷酮类化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，最优选的为盐 说 明 书CN 102827155 A 19 12/32页 20 酸盐。 0197 本发明还提供了本发明化合物的前药，依据本发明，前药是上述化合物的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代 谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。 0198 本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的水合物。 0199 本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。 0200 本发明还。

45、提供一种药物组合物，是由本发明提供的上述噁唑烷酮类化合物添加药 学上可以接受的辅助性成分制备而成的。本发明提供的的噁唑烷酮类化合物结构如式 所示。 0201 上述药物组合物可为口服剂型、注射剂型、搽剂剂型等剂型。 0202 实验结果显示本发明提供的上述噁唑烷酮衍生物整体具有明显的抗菌效果，毒性 整体明显低于利奈唑胺，且部分化合物活性优于利奈唑胺，具备更好的临床应用前景。 0203 本发明的有益效果为：本发明的噁唑烷酮类化合物是在创造性的结构设计和大量 筛选的基础上得到的新化合物，对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等敏感或 对耐药革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性，毒性更低，为抗生素药物的开。

46、发和临床应用提供 了新的选择。 附图说明 0204 图1、10mg/kg剂量组试验结果。 0205 图2、5mg/kg剂量组试验结果。 具体实施方式 0206 以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以 任何方式来限制本发明。 0207 表1新型噁唑烷酮类化合物结构 说 明 书CN 102827155 A 20 13/32页 21 0208 说 明 书CN 102827155 A 21 14/32页 22 0209 0210 实施例1 中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺（11）的制备 0211 0212 量取(S)-环氧氯丙烷42.26mL(540。

47、mmol)，加入250mL乙醇，搅拌下加入57mL氨 水，然后加入56.5mL苯甲醛，有白色固体生成，短时间内消失，室温下继续搅拌20小时， 旋干反应液后，加入81.7mL浓盐酸，室温搅拌2小时。旋干溶剂，用乙醇重结晶，置入冰 箱冷却析晶，次日过滤，得到53.6g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐白色粉末。称取 53.6g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（281mmol），用165mL（2050mmol）吡啶溶解，室温下 缓慢滴加乙酸酐（Ac 2 O）106mL（1123mmol），90分钟滴毕。搅拌过夜，旋干溶剂后，用稀盐酸 溶液调pH至酸性，二氯甲烷萃取三次，弃水层，旋干二氯甲烷后，用乙酸乙酯：正庚烷=1:3 重结晶，得到白色晶体50.2g。两步反应总收率47.98%。 0213 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ):5.78(br,s,1H),5.11-5.08(m,1H),3.69(dd,J 12Hz,J4.4Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.55-3.48(m,1H)。 0214 E。