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1、(10)申请公布号 CN 102850266 A (43)申请公布日 2013.01.02 C N 1 0 2 8 5 0 2 6 6 A *CN102850266A* (21)申请号 201210302646.6 (22)申请日 2012.08.24 C07D 213/75(2006.01) (71)申请人郑州明泽医药科技有限公司 地址 450001 河南省郑州市高新技术开发区 樱花街6号 (72)发明人李海涛 张英斌 徐贡杰 徐培明 (74)专利代理机构郑州大通专利商标代理有限 公司 41111 代理人樊羿 (54) 发明名称 罗氟司特的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种罗氟司特的制。
2、备方法。其以 高锰酸钾为氧化剂在碱性条件下将3-（环丙基甲 氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化成3-（环丙基 甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在二甲基 甲酰胺（DMF）中生成3-（环丙基甲氧基）-4-（二 氟甲氧基）苯甲酸酐，在N,N-羰基二咪唑存在下 与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成目标产物。本 发明工艺流程简单、操作方法简便，制得的产品的 含量和收率高，而且能够大大降低工业三废排放 量的罗氟司特的制备方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书3页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1页 2 1.一种。
3、罗氟司特的制备方法，其特征在于，是以高锰酸钾为氧化剂在碱性条件下将 3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基） 苯甲酸，然后在DMF中与N,N-羰基二咪唑反应生成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基） 苯甲酸酐，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成目标产物。 2.根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下具 体步骤： （1）将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛加入1520倍于其质量的质量 百分比浓度为23%的氢氧化钠溶液中，然后按3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯 甲醛摩尔量的11.5倍分批向。
4、其中加入高锰酸钾，于室温条件下搅拌反应，确认反应完全 后滤过，调节滤液pH值至23； （2）以有机溶剂分次萃取上步所得滤液，合并各次有机相，再依次用14倍于所合并 有机相总体积数的水、饱和食盐水洗涤，干燥除水后滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入14 倍于所得干余物体积量的石油醚洗涤，过滤得固体，真空干燥得类白色结晶状固体； （3）将上步所得固体溶于612倍于其质量的DMF中，溶解完全后按3-（环丙基甲氧 基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸摩尔量的1.11.5倍分批加入N,N-羰基二咪唑， 40 50条件下保温反应34小时； （4）确认上步反应进行完全后再滴入质量百分比浓度为2025%的3,5-二氯-4。
5、-氨 基吡啶的DMF溶液中，滴毕升温至6575搅拌反应，待反应完全后缓慢加入水，乙酸乙酯 提取。 3.合并有机相后，依次以5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤所得有机相；干燥除水，滤过后 减压蒸除溶剂得类白色固体，即为目标产物。 4.根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，在所述步骤（2）中，在加 入高锰酸钾之前先按起始反应物3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛质量的3 5%加入催化剂。 5.根据权利要求2所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述催化剂为四丁基溴 化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲 基氯化铵、苄基三乙基溴化铵的至少一。
6、种。 6.根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，在所述步骤（2）中，所用 有机溶剂为乙酸乙酯。 权 利 要 求 书CN 102850266 A 1/3页 3 罗氟司特的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。 背景技术 0002 罗氟司特（Roflumilast）是由Nycomed公司开发的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑 制剂。临床主要用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。欧盟已于2010年7月批准上市。 罗氟司特是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。慢性阻塞性肺病(COPD) 是一种进行性和威胁生命的肺病，据估。
7、计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病。预计到2020 年，COPD将成为全球第三大死亡因素。罗氟司特作为新一类的COPD的治疗药物，在未来拥 有广阔的市场前景。罗氟司特化学结构如下： 现有技术中罗氟司特的合成方法众多，其中专利WO2004/22536和CN94192659中报道 了合成式I化合物（罗氟司特）的方法，如下式所示： 该方法以亚氯酸钠为氧化剂在酸性条件下将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯 甲醛氧化成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在亚硫酰氯中生成3-（环 丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰氯，在氢化钠存在下与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应 生成罗氟司。
8、特。 0003 但上述方法中存在着氧化反应不完全，酰化反应中需要使用大量的亚硫酰氯和氢 化钠，而这些物质成分在反应后的处理过程繁琐且处理成本高，稍有不慎则会对环境造成 严重的危害。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是提供一种操作方法简单，产品的含量和收率高且能大 说 明 书CN 102850266 A 2/3页 4 大降低工业三废排放量的罗氟司特的制备方法。 0005 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是： 以高锰酸钾为氧化剂在碱性条件下将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化 成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在DMF（二甲基甲酰胺）中与N,N。
9、-羰 基二咪唑反应生成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸酐，再与3,5-二氯-4-氨 基吡啶反应生成目标产物。 0006 其反应过程可表示如下： 所述罗氟司特的制备方法具体包括如下步骤： （1）将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛加入1520倍于其质量的质量 百分比浓度为23%的氢氧化钠溶液中，然后按3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯 甲醛摩尔量的11.5倍分批向其中加入高锰酸钾，室温条件下搅拌反应，确认反应完全后 滤过，调节滤液pH值至23（如可以用10%的盐酸来调节）； （2）以有机溶剂分次萃取上步所得滤液，合并各次有机相，再依次用14倍于所合并 有机相总体。
10、积数的水、饱和食盐水洗涤，干燥除水后滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入14 倍于所得干余物体积量的石油醚洗涤，过滤得固体，真空干燥得类白色结晶状固体； （3）将上步所得固体溶于612倍于其质量的DMF（二甲基甲酰胺）中，溶解完全后按 3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸摩尔量的1.11.5倍分批加入N,N-羰基 二咪唑，升温至4050保温反应34小时； （4）确认上步反应进行完全后再滴入质量百分比浓度为2025%的3,5-二氯-4-氨 基吡啶的DMF溶液中，滴毕升温至6075搅拌反应，待反应完全后再依次加入水（加水 量一般可为上述反应液体积的1.52.5倍）、乙酸乙酯（加入量一般可为上述。
11、反应液体积 的0.51.5倍）提取，合并有机相后，再依次以5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤；最后干燥 除水，滤过后减压蒸除溶剂得类白色固体，即为目标产物。 0007 在所述步骤（2）中，在加入高锰酸钾之前先加入35%催化剂以3-（环丙基甲 氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛的质量计；所用催化剂可以为四丁基溴化铵、苄基三乙基 氯化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、苄基三 乙基溴化铵的至少一种。 0008 在上述步骤（2）中，所用有机溶剂为乙酸乙酯。 0009 本发明具有积极有益的效果： 生产工艺流程简单、操作方法简便，且能够避免危险品氢化钠、亚硫酰氯等的大量使 用，。
12、能有效提高产品的含量和收率，并大大降低了工业三废的排放量。 具体实施方式 0010 以下结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例中所涉及的原料或试剂，如 无特别说明，均为市售。 0011 实施例1 一种罗氟司特的制备方法： 向1000ml单口瓶中加入纯水380ml，氢氧化钠8g，振荡使全部溶解，降至室温后加入 3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛24.2g、催化剂（四丁基溴化铵）1g，再加入19g 高锰酸钾，室温条件下搅拌过夜。TLC跟踪，确认反应完全后滤过，滤液加入10%盐酸调节pH 说 明 书CN 102850266 A 3/3页 5 值至23，以乙酸乙酯300ml分3次萃取，。
13、合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入100ml石油醚，搅拌分散，分散均匀后滤过，石 油醚洗涤， 真空干燥得类白色结晶状固体21.9g，收率85%，含量（HPLC）98.5%。 0012 将上步所得固体21.9g加入210ml DMF中，溶解完全后分批加入N,N-羰基二咪 唑17.9g，升温至40保温反应34小时，确认反应完全后滴入3,5-二氯-4-氨基吡啶 的DMF溶液中（20.8g 3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解在60ml的DMF中），滴毕，升温至70 搅拌过夜；确认反应完全后依次加入500ml纯水、以乙酸乙酯200ml分2次提取，合并各次 。
14、提取的有机相，再用5%碳酸氢钠50ml、饱和食盐水50ml依次洗涤有机相；再以无水硫酸钠 干燥，滤过，减压蒸除溶剂得类白色固体29.8g；收率87%，含量（HPLC）99%。所得产物的 核磁检测数据如下： H-NMR(CDCl3)：0.40(2H),0.69(2H),1.33(1H),3.96(2H),6.75(1H),7.28（1H）,7.46( 1H),7.59(1H),7.68(1H),8.58(2H） 实施例2 一种罗氟司特的制备方法： 向1000ml单口瓶中加入纯水400ml，氢氧化钠8g，振荡使全部溶解，降至室温后加入 3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛24.2g，再加。
15、入16g高锰酸钾，室温条件下搅 拌过夜；TLC跟踪，确认反应完全后滤过，滤液加入10%盐酸调节PH值至23，乙酸乙酯 240ml分3次萃取，合并有机相，再依次用纯水、饱和食盐水洗涤所得有机相，然后以无水硫 酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入80ml石油醚，搅拌分散，分散均匀后滤过，石油 醚洗涤，真空干燥得类白色结晶状固体20.1 g，收率78%，含量（HPLC）98.5%。 0013 将上步所得固体20.1g加入200ml DMF中，溶解完全后缓慢加入N,N-羰基二咪 唑17.7g，升温至50保温反应34小时，确认反应完全后滴至3,5-二氯-4-氨基吡啶 的DMF溶液中（19.0g 3,。
16、5-二氯-4-氨基吡啶溶解在60ml的DMF中）；滴毕，升温至70 搅拌过夜；确认反应完全后加入500ml纯水、乙酸乙酯200ml分2次萃取，合并各次所得有 机相，5%碳酸氢钠100ml、饱和食盐水100ml依次洗涤；以无水硫酸钠干燥除水，滤过，再以 乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相；减压蒸除溶剂得类白色固体26.7g，收率85%，含量（HPLC） 98.5%。所得产物的核磁检测数据如下： H-NMR(CDCl3)： 0.38(2H),0.72(2H),1.37(1H),3.98(2H),6.77 (1H),7.31（H）7.43 (1H),7.59(1H),7.65(1H),8.56(2H）。 0014 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。 说 明 书CN 102850266 A 。