新型环戊烷衍生物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102459162 A (43)申请公布日 2012.05.16 C N 1 0 2 4 5 9 1 6 2 A *CN102459162A* (21)申请号 201080025400.8 (22)申请日 2010.06.08 09162510.3 2009.06.11 EP C07C 317/44(2006.01) C07D 205/04(2006.01) C07D 207/02(2006.01) C07D 211/36(2006.01) C07D 213/60(2006.01) C07D 231/12(2006.01) C07D 233/18(2006.01) C。

2、07D 249/04(2006.01) C07D 261/08(2006.01) C07D 265/30(2006.01) C07D 295/185(2006.01) C07D 309/12(2006.01) C07D 335/02(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人霍夫曼-拉罗奇有限公司 地址瑞士巴塞尔 (72)发明人戴维班纳 西蒙娜M切卡雷利 尤伟格雷瑟 沃尔夫冈哈普 汉斯希尔珀特 豪格屈内 哈拉尔德莫塞 让-马克普朗谢 鲁本阿尔瓦雷茨桑切斯 (74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人。

3、贺卫国 王旭 (54) 发明名称 新型环戊烷衍生物 (57) 摘要 本发明涉及式(I)的化合物，其中A 1 和 R 1 至R 5 如说明书和权利要求书中定义。所述 式(I)的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶 (Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组 织蛋白酶L的优先抑制剂，使得它们可以用作 药物，尤其是在糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动 脉瘤、外周动脉疾病或糖尿病性肾病的治疗中。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.12.08 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/057945 2010.06.08 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/142。

4、650 EN 2010.12.16 (51)Int.Cl. 权利要求书24页 说明书164页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 24 页 说明书 164 页 1/24页 2 1.式(I)化合物 其中 A 1 是氧、羰基、-CH 2 O-、-CH 2 -、-CONR 11 -或不存在； R 1 是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、卤代苯基、烷氧苄基、羧基、吗啉基、烷基吗啉 基、二氧代硫代吗啉基、2-氧-6-氮杂-螺3.3庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶 基、卤代苯基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁 烷基、烷氧基氮杂环。

5、丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环3.2.1辛烷基、羟基哒嗪基、卤代吡咯烷 基、甲酰基、吡啶基、卤代吡啶基、四氢吡喃基或硫代吡喃基； R 2 是氢； R 3 和R 4 各自独立地选自氢、烷基或苯基； 或者R 3 和R 4 与它们连接的碳原子一起形成环烷基、烷基哌啶基或烷氧羰基哌啶基； 或者R 2 和R 3 与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基； R 5 是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基、萘基、烷基哒嗪基、吡啶基、卤 代吡啶基，其中取代苯基是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷 基、烷氧基、烷氧烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷。

6、基 磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基 吡啶基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、卤代哌啶基、羟基哌啶基、1H-吡唑基、烷 基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、羟基烷基-1H-吡唑基、烷氧基烷基-1H-吡唑基、烷氧基 羰基吡唑基、羧基烷基吡唑基、氨基羰基烷基-1H-吡唑基、烷基氨基羰基烷基吡唑基、氧杂 环丁基烷基-1H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异 唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、2-氧-6-氮杂-螺3.3 庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、卤代烷基哌嗪基、。

7、羰基哌嗪基、烷基羰 基哌嗪基、氧杂环丁烷基氧基和吗啉基； R 11 是氢或烷基； 或其药用盐。 2.根据权利要求1的化合物，其中 A 1 是氧、羰基、-CH 2 O-、-CONR 11 -或不存在； R 1 是氢、烷基、苯基、卤代苯基、羧基、吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、 2-氧-6-氮杂-螺3.3庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、 氮杂环丁烷基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮 杂-双环3.2.1辛烷基、羟基哒嗪基或卤代吡咯烷基； R 2 是氢； 权 利 要 求 书CN 102459162 A 2/24页 3 R 3 和。

8、R 4 各自独立地选自氢、烷基或苯基； 或者R 3 和R 4 与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷基哌啶基； 或者R 2 和R 3 与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基； R 5 是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基或萘基，其中取代苯基是被一个 或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷 氧基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代 吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、1H-吡唑 基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-。

9、6-氧代-6H-哒 嗪基、烷基异唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、2-氧-6-氮 杂-螺3.3庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、羰基哌嗪基和氧杂环丁烷 基氧基；以及 R 11 是氢或烷基。 3.根据权利要求1或2的化合物，其中A 1 是氧、羰基或-CH 2 O-。 4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中A 1 是氧。 5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R 1 是烷基、卤代苯基、吗啉基或卤代氮 杂环丁烷基。 6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R 1 是甲基、乙基、氯苯基或二氟氮杂环 丁烷基。 7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，。

10、其中R 2 是氢。 8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R 3 和R 4 与它们连接的碳原子一起形 成环烷基或烷基哌啶基。 9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R 3 和R 4 与它们连接的碳原子一起形 成环丙基或甲基哌啶基。 10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R 3 和R 4 与它们连接的碳原子一起形 成环丙基。 11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R 5 是被一个或两个取代基取代的苯 基，所述取代基独立的选自：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基吡啶基、卤代烷基吡啶 基、烷基-1H-吡唑基和哒嗪基。 12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中。

11、R 5 是被一个或两个取代基取代的 苯基，所述取代基独立的选自：甲基、氯、三氟甲基、三氟乙氧基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶 基、甲基-1H-吡唑基和哒嗪基。 13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R 11 是甲基、乙基或叔丁基。 14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，选自 (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-。

12、(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； 权 利 要 求 书CN 102459162 A 3/24页 4 (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲 基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰。

13、基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺3.3庚烷-6-羰基)-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺。

14、； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂-双环3.2.1辛烷-3-羰 基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-双环3.2.1辛烷-8-羰 基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-。

15、甲基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯磺酰基。

16、-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-(1-氰基-环丙基)-酰胺2-二 乙基酰胺； 权 利 要 求 书CN 102459162 A 4/24页 5 (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-(1-氰基-环丙基)-酰胺2-二 甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲。

17、酸1-(1-氰基-环丙基)-酰胺2-甲 酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰 基-苯基-甲基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰 基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)。

18、-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲 酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丁基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(萘-1-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰 胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯基甲磺酰基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (。

19、1R，2R，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲 基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-环丙基甲磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-(1-氰基-环丙基)-酰 胺2-(4-氟-苯基)-酰胺； 3-(2-氯-苯磺酰基)-环。

20、戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (S)-1-(1R，2R，4S)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷羰 基-吡咯烷-2-腈； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰 权 利 要 求 书CN 102459162 A 5/24页 6 基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧。

21、基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-。

22、氰基-环丙基)-酰 胺； (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (。

23、1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1S，。

24、2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙 基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； 权 利 要 求 书CN。

25、 102459162 A 6/24页 7 (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-2-甲 氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-2-甲 氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，。

26、4R)-2-甲氧基-4-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-。

27、环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧。

28、基)-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-。

29、甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环 权 利 要 求 书CN 102459162 A 7/24页 8 丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(1-甲基-。

30、1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(3，4-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-。

31、氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(3，4-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-氨磺酰基-3。

32、-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰。

33、基-环丙基)-酰胺； (1R，3R-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸氰甲基-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 权 利 要 求 书CN 102459162 A 8/。

34、24页 9 (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)。

35、-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基。

36、-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)。

37、-4-2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷。

38、甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧基-环戊 烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 权 利 要 求 书CN 102459162 A 9/24页 10 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-。

39、酰胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，3R)-3-2-氯-4。

40、-(2-氧杂-6-氮杂-螺3.3庚-6-基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺3.3庚-6-基)-苯磺酰基-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯。

41、-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，3S)-3-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，3R)-3-2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)。

42、-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； 权 利 要 求 书CN 102459162 A 10 10/24页 11 (1S，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，3R)-3-2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-。

43、苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰 胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸 氰甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2。

44、-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸 氰甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

45、； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸 (1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-。

46、氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环 权 利 要 求 书CN 102459162 A 11 11/24页 12 丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，。

47、4S)-2-乙氧基-4-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-乙氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-乙氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-4-(1-甲基。

48、-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰 基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰 基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环 戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-4。

49、-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三 氟甲基-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-(3，3-二氟-氮 杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-4-(6-氯-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-2-(3，3-二氟-氮 杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-4-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R。