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1、(10)申请公布号 CN 102448953 A (43)申请公布日 2012.05.09 C N 1 0 2 4 4 8 9 5 3 A *CN102448953A* (21)申请号 201080023162.7 (22)申请日 2010.03.25 2009-077078 2009.03.26 JP C07D 401/04(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人武田药品工业株式会社 地址日本大阪府 (72)发明人西田晴行 藤森郁男 (74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所 11105 代理人张永新 (54) 发明名。

2、称 吡唑化合物 (57) 摘要 本发明提供了一种化合物，其具有优异的酸 分泌抑制作用、抗溃疡活性等。如下式表示的化 合物或其盐：其中R 1 为取代基；R 2 为氢原子、任 选含有卤素原子的C 1-6 烷基或氰基；R 3 为氢原子、 卤素原子、氰基、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基 或任选含有卤素原子的C 1-6 烷氧基；R 2 与R 3 之一 为氢原子，且另外一个为除氢原子外的取代基。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2010/055257 2010.03.25 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/。

3、110378 JA 2010.09.30 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 29 页 CN 102448976 A 1/2页 2 1.式(I)所示的化合物或其盐， 其中R 1 为取代基；R 2 为氢原子、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或氰基；R 3 为氢原子、卤 素原子、氰基、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或任选含有卤素原子的C 1-6 烷氧基；R 2 与R 3 之 一为氢原子，且另外一个为除氢原子外的取代基。 2.权利要求1的化合物或其盐，其中R 1 为由1-7个除氢原子外的原子形成的取代基。 3.权利要求。

4、1的化合物或其盐，其中R 1 为卤素原子、氰基、任选被取代的C 1-6 烷基或任 选被取代的C 1-6 烷氧基。 4.权利要求1的化合物或其盐，其中R 2 为氢原子、C 1-6 烷基或氰基。 5.权利要求1的化合物或其盐，其中R 3 为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基。 6.1-5-(4-氟苯基)磺酰基-1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基-N-甲基甲胺 或其盐。 7.1-1-(2-氟吡啶-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-1H-吡唑-3-基-N-甲基 甲胺或其盐。 8.1-1-(2-氟吡啶-3-基)-5-(3-甲基苯基)磺酰基-1H-吡唑-3-基-N-甲。

5、基甲 胺或其盐。 9.3-(1-(2-氟吡啶-3-基)-3-(甲基氨基)甲基-1H-吡唑-5-基磺酰基)苄腈 或其盐。 10.权利要求1的化合物或其盐的前药。 11.一种药物，其含有权利要求1的化合物或其盐或其前药。 12.权利要求11的药物，其为酸分泌抑制剂。 13.权利要求11的药物，其为钾-竞争性酸阻滞剂。 14.权利要求11的药物，其为用于预防或治疗消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、胃 炎、反流性食管炎、症候性胃食管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食道、功能性消化不良、 胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的 药物，或为由消化性溃疡、急性应。

6、激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激引起的上消化道出血 的抑制剂。 15.预防或治疗消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、胃炎、反流性食管炎、症候性胃食 管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食道、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗 权 利 要 求 书CN 102448953 A CN 102448976 A 2/2页 3 炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的方法，或抑制由消化性溃疡、急性 应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激引起的上消化道出血的方法，该方法包括将有效量 的权利要求1的化合物或其盐或其前药给药于哺乳动物。 16.权利要求1的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗。

7、消化性溃疡、佐林格-埃 利森综合征、胃炎、反流性食管炎、症候性胃食管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食道、功 能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸 过多或溃疡的药物的用途，或用于制备由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入 性应激引起的上消化道出血的抑制剂的用途。 权 利 要 求 书CN 102448953 A CN 102448976 A 1/29页 4 吡唑化合物 技术领域 0001 本发明涉及吡唑化合物，其具有酸分泌抑制活性。 背景技术 0002 质子泵抑制剂以奥美拉唑为代表，抑制胃酸的分泌，用于治疗消化性溃疡、反流性 食管炎等，广。

8、泛地用于临床条件中。然而，现有的质子泵抑制剂伴随效用/副作用方面的问 题。具体而言，由于现有的质子泵抑制剂在酸性环境下不稳定，因此它们常被制成肠溶制 剂，这种情况下需要数小时才能起效，并且连续给药约5天方能显现最大药效。另外，由于 现有的质子泵抑制剂因代谢酶多态性以及与药物(如地西泮等)的相互作用而显现不同的 治疗效果，需要对其进行改进。 0003 作为具有质子泵抑制作用的化合物，专利文献1公开了如下式所示的化合物： 0004 0005 其中 0006 环A为饱和或不饱和的5-或6-员环基团，任选含有1至4个杂原子作为除碳原 子之外的环构成原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，且环构成原。

9、子X 1 与X 2 各自 为碳原子或氮原子，R 1 为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，R 2 为任选被取代的烷 基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，且 0007 R 3 为环构成原子上除X 1 、X 2 与X 3 之外的取代基，其任选具有选自低级烷基、卤素原 子、氰基与氧代基的取代基。 0008 文献列表 0009 专利文献 0010 专利文献1：WO 2007/114338 0011 发明详述 0012 已知的质子泵抑制剂存在着在酸性环境下不稳定、因代谢酶多态性和药物的相互 作用而使药效存在差异等问题，如同已知的质子泵抑制剂那样有效抑制胃酸分泌的药物改 善了酸性环境下的不稳定以及。

10、因代谢酶多态性和药物的相互作用而使药效存在差异的问 题，有望对消化性溃疡、反流性食管炎等显示更加优异的疗效。因此，本发明的一个目的在 于提供具有优异的酸分泌抑制作用(尤其是质子泵抑制作用)的化合物。 0013 本发明人进行了各种研究并且发现了如式(I)所示的化合物，或其盐： 0014 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 2/29页 5 0015 其中R 1 为取代基；R 2 为氢原子、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或氰基；R 3 为氢原 子、卤素原子、氰基、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或任选含有卤素原子的C 1-6 烷氧基；R 2 与 R 3 之一为。

11、氢原子，且另外一个为除氢原子外的取代基下文中有时简写作化合物(I)。该 化合物意想不到地具有很强的质子泵抑制作用，并且完全符合药物的要求，这也促成了本 发明的完成。 0016 因此，本发明提供： 0017 1式(I)所示的化合物，或其盐 0018 0019 其中R 1 为取代基；R 2 为氢原子、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或氰基；R 3 为氢原 子、卤素原子、氰基、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或任选含有卤素原子的C 1-6 烷氧基；R 2 与 R 3 之一为氢原子，且另外一个为除氢原子外的取代基， 0020 2上述1提及的化合物或其盐，其中R 1 为由1-7个除氢原子以外的原子形。

12、成 的取代基， 0021 3上述1提及的化合物或其盐，其中R 1 为卤素原子、氰基、任选被取代的C 1-6 烷 基或任选被取代的C 1-6 烷氧基， 0022 4上述1提及的化合物或其盐，其中R 2 为氢原子、C 1-6 烷基或氰基， 0023 5上述1提及的化合物或其盐，其中R 3 为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷 氧基， 0024 61-5-(4-氟苯基)磺酰基-1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基-N-甲 基甲胺或其盐， 0025 71-1-(2-氟吡啶-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-1H-吡 唑-3-基-N-甲基甲胺或其盐， 0026 81-1-。

13、(2-氟吡啶-3-基)-5-(3-甲基苯基)磺酰基-1H-吡唑-3-基-N-甲 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 3/29页 6 基甲胺或其盐， 0027 93-(1-(2-氟吡啶-3-基)-3-(甲基氨基)甲基-1H-吡唑-5-基磺酰基) 苄腈或其盐， 0028 10上述1化合物或其盐的前药， 0029 11药物，含有上述1化合物或其盐或其前药， 0030 12上述11的药物，其为酸分泌抑制剂， 0031 13上述11的药物，其为钾-竞争性酸阻滞剂， 0032 14上述11的药物，其为用于预防或治疗消化性溃疡、佐林格-埃利森综合 征、胃炎、反流性食管炎、症。

14、候性胃食管返流疾病(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease，症候性GERD)、巴雷特食道(Barretts esophagus)、功能性消化不良、胃癌、胃 MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡的药物，或为 由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激引起的上消化道出血的抑制剂， 0033 15预防或治疗消化性溃疡、佐林格-埃利森综合征、胃炎、反流性食管炎、症候 性胃食管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食道、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非 甾体抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致的胃酸过多或溃。

15、疡的方法，或抑制由消化性溃 疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激引起的上消化道出血的方法，该方法包括将 有效量的上述1的化合物或其盐或其前药给药于哺乳动物，以及 0034 16上述1的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗消化性溃疡、佐林 格-埃利森综合征、胃炎、反流性食管炎、症候性胃食管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食 道、功能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、或手术后应激导致 的胃酸过多或溃疡的药物的用途，或用于制备由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎 或侵入性应激引起的上消化道出血的抑制剂的用途。 0035 发明效果 0036 本发明的化合物(I)。

16、显示优异的质子泵抑制作用。常规的质子泵抑制剂(如奥美 拉唑、兰索拉唑等)在胃壁细胞酸性环境中转化为活性形式并与H + /K + -ATP酶的半胱氨酸残 基形成共价键，并且不可逆地抑制酶活性。与此相对地，化合物(I)以可逆的且K + 竞争性的 方式抑制质子泵(H + /K + -ATP酶)活性，并因此抑制酸分泌。因此，其有时被称为钾-竞争性 酸阻滞剂(P-CAB)，或酸泵拮抗剂(APA)。化合物(I)迅速地抑制所述作用，初始给药起即 显示出最大药效，并且受遗传多态性的影响更小(病人之间的差异更少)。另外，由于其在 苯基的间位和对位分别有取代基R 2 与R 3 ，其相比于常规的具有质子泵抑制作用的。

17、化合物， 可进一步改善药动学，并且能同时给出更强的药理作用和更低的细胞毒作用。因此，本发明 可提供临床上用于预防或治疗消化性溃疡(例如胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合处溃疡，非甾 体抗炎药、手术后应激性导致的溃疡等)、佐林格-埃利森综合征、胃炎、腐蚀性食管炎、反 流性食管炎、症候性胃食管返流疾病(症候性GERD)、巴雷特食道、功能性消化不良、胃癌、 胃MALT淋巴瘤或胃酸过多的药物；或由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入 性应激引起的上消化道出血的抑制剂等。由于化合物(I)毒性低，在水溶性、体内动力学与 药效学方面表现优异，因此可用于药物组合物。由于化合物(I)即使在酸性环境下也是稳 定的。

18、，因此可以通过常规的片剂等形式口服给药，而无需制成肠溶衣制剂。这一点有着有利 的结果：其制剂(片剂等)可被制得更小，且吞咽有困难的患者(尤其是老人与儿童)更容 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 4/29页 7 易吞服。另外，由于没有肠溶衣制剂的持续释放作用，胃酸分泌抑制作用起效迅速，并且能 够快速缓解疼痛等症状。 0037 实施方案的说明 0038 本说明书中，作为“卤素原子”或“卤素”，可提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。 0039 式(I)中R 1 为取代基。所述“取代基”优选为由1至7个除氢原子以外的原子形 成的取代基，且卤素原子、氰基、任选被取代的。

19、C 1-6 烷基或任选被取代的C 1-6 烷氧基为更优 选。 0040 对于R 1 中的“任选被取代的C 1-6 烷基”的“C 1-6 烷基”，可提及甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。 0041 作为“C 1-6 烷基”的取代基，可提及：(1)卤素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基， (5)任选含有1至3个卤素原子的C 1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁 氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基等)，(8)巯基，(9)任选含有1至3个 卤素原子的C 1-6 烷硫基(例如甲硫基、二。

20、氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、 丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等)，(10)C 6-14 芳硫基(例如、苯硫基、萘硫基 等)，(11)C 7-16 芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲 硫基、2，2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基等)，(12)氨基， (13)单-C 1-6 烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基等)，(14)单-C 6-14 芳基氨基(例如苯基 氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)，(15)单-C 7-16 芳烷基氨基(例如苄基氨基等)，(16) 二-C 1-6 烷基氨基(例如二甲基。

21、氨基、二乙基氨基等)，(17)二-C 6-14 芳基氨基(例如二苯基 氨基等)，(18)二-C 7-16 芳烷基氨基(例如二苄基氨基等)，(19)甲酰基，(20)C 1-6 烷基-羰 基(例如乙酰基、丙酰基等)，(21)C 6-14 芳基-羰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰 基等)，(22)羧基，(23)C 1-6 烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔 丁氧基羰基等)，(24)C 6-14 芳基氧基-羰基(例如苯氧基羰基等)，(25)氨基甲酰基，(26) 硫代氨基甲酰基，(27)单-C 1-6 烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基 等)，(28)二。

22、-C 1-6 烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲 基氨基甲酰基等)，(29)C 6-14 芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、1-萘基氨基甲酰基、 2-萘基氨基甲酰基等)，(30)C 1-6 烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，(31)C 6-14 芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)，(32)C 1-6 烷基亚磺酰基 (例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等)，(33)C 6-14 芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘 基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)，(34)甲酰基氨基，(35)C 1-6 烷基-羰基氨基(例如乙酰 基氨基等)，。

23、(36)C 6-14 芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基等)，(37)C 1-6 烷 氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨 基等)，(38)C 1-6 烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等)，(39)C 6-14 芳 基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、2-萘基磺酰基氨基、1-萘基磺酰基氨基等)，(40)C 1-6 烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰基氧基等)，(41)C 6-14 芳基-羰基氧基(例如苯甲酰 基氧基、萘基羰基氧基等)，(42)C 1-6 烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基 氧基、丙氧基羰基氧基。

24、、丁氧基羰基氧基等)，(43)单-C 1-6 烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲 基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等)，(44)二-C 1-6 烷基-氨基甲酰基氧基(例如 二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基等)，(45)C 6-14 芳基-氨基甲酰基氧基(例 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 5/29页 8 如苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基等)，(46)除碳原子与一个氮原子外还任选 包括1或2种的1至4个选自氮原子、硫原子与氧原子的杂原子的5-至7-元饱和环状氨 基(例如吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫吗啉代、六氢氮杂-1-基。

25、等)， (47)除碳原子外还包括1或2种的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至 10-元芳香族杂环基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹 啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、 5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并b噻吩基、3-苯并 b噻吩基、2-苯并b呋喃基、3-苯并b呋喃基等)，(48)C 1-3 亚烷基二氧基(例如亚甲 基二氧基、亚乙基二氧基等)，(49)C 3-7 环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基等)等，其中取代基数目为1。

26、至5，优选1至3。 0042 对于R 1 中“任选被取代的C 1-6 烷氧基”的“C 1-6 烷氧基”，可提及甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。 0043 作为“C 1-6 烷氧基”的取代基，可提及那些类似于上述“任选被取代的C 1-6 烷基”所 述的取代基，其中取代基数目为1至5，优选1至3。 0044 R 2 为氢原子、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或氰基。 0045 对于R 2 中“任选含有卤素原子的C 1-6 烷基”的“C 1-6 烷基”，可提及那些类似于对于 R 1 的“任选被取代的C 1-6 烷基”的“C 1-6 烷基”，其任选含。

27、有1至5个(优选1至3个)卤素 原子。 0046 R 3 为氢原子、卤素原子、氰基、任选含有卤素原子的C 1-6 烷基或任选含有卤素原子 的C 1-6 烷氧基。 0047 对于R 3 中作为“任选含有卤素原子的C 1-6 烷基”，可提及那些类似于对于R 2 的“任 选含有卤素原子的C 1-6 烷基”。 0048 对于R 3 中“任选含有卤素原子的C 1-6 烷氧基”的“C 1-6 烷氧基”，可提及那些类似于 对于R 1 的“任选被取代的C 1-6 烷氧基”的“C 1-6 烷氧基”，其任选含有1至5个(优选1至3 个)卤素原子。 0049 R 2 与R 3 之一为氢原子，且另一个为除氢原子外的取。

28、代基。 0050 R 1 更优选为卤素原子、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更优选卤素原子，且氟 原子为特别优选的。 0051 R 2 优选为氢原子、C 1-6 烷基或氰基，更优选为氢原子、甲基或氰基。 0052 R 3 优选为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基，更优选为氢原子、卤素原子、甲 基或甲氧基。 0053 在另一实施方案中，R 3 为氢原子、卤素原子或C 1-6 烷氧基。R 3 优选为氢原子、卤素 原子或C 1-3 烷氧基，更优选为氢原子、卤素原子或甲氧基。 0054 在式(I)中，R 1 优选为由1-7个除氢原子外的原子形成的取代基；R 2 优选为氢原 子、C。

29、 1-6 烷基或氰基；R 3 优选为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基；R 2 与R 3 之一优选 为氢原子，且另一个为除氢原子外的取代基。并且式(I)中，R 1 更优选为卤素原子、氰基、任 选被取代的C 1-6 烷基或任选被取代的C 1-6 烷氧基；R 2 更优选为氢原子、C 1-6 烷基或氰基；R 3 更 优选为氢原子、卤素原子、C 1-6 烷基或C 1-6 烷氧基；R 2 与R 3 之一更优选为氢原子，且另一个为 除氢原子外的取代基。 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 6/29页 9 0055 本发明中，下列化合物为特别优选的： 0。

30、056 1-5-(4-氟苯基)磺酰基-1-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基-N-甲基甲 胺或其盐。 0057 1-1-(2-氟吡啶-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)磺酰基-1H-吡唑-3-基-N-甲 基甲胺或其盐。 0058 1-1-(2-氟吡啶-3-基)-5-(3-甲基苯基)磺酰基-1H-吡唑-3-基-N-甲基 甲胺或其盐。 0059 3-(1-(2-氟吡啶-3-基)-3-(甲基氨基)甲基-1H-吡唑-5-基磺酰基)苄 腈或其盐。 0060 化合物(I)的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机 酸的盐、与碱性氨基酸或与酸性氨基酸的盐等。优选的金属盐的实例包括碱。

31、金属盐，如钠 盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。优选的与有机碱的盐的实例包括 与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己 基胺，二环己基胺、N，N-二苄基亚乙基二胺等所成的盐。优选的与无机酸的盐的实例包括 与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成的盐。优选的与有机酸的盐的实例包括与甲酸、乙 酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸， 苯磺酸，对甲苯磺酸等所成的盐。优选的与碱性氨基酸的盐包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸 等所成的盐。优选的与酸性氨基酸的盐包括与天门冬氨酸、谷氨酸等所成的盐。 。

32、0061 其中，药学上可接受的盐是优选的。例如当化合物含有酸性官能团时，所述盐为例 如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等、铵盐等；且化 合物含有碱性官能团时，所述盐为例如与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等) 所成的盐，或与有机酸(例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥 珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)所成的盐。 0062 本文阐释了本发明的化合物(I)的制备方法。 0063 化合物(Ia)-(XII)在反应方案中可形成盐，作为所述的盐，可提及，例如那些类 似化合物(I)盐的盐。 0064 式中，p为整数0、1或2，且当p为0或1。

33、时，所述每个化合物均可通过使用合适的 氧化剂(例如过氧化氢水溶液、3-氯过氧苯甲酸等)进行氧化而转化为p等于2的化合物。 化合物(Ia)为其中p等于2的化合物(I)。 0065 尽管各步骤分别得到的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应， 它们还可从反应混合物中通过常规的且易于用纯化的方法分离，这些方法例如：重结晶、蒸 馏、色谱等。 0066 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 7/29页 10 0067 化合物(II)，其中X为：氢原子，离去基团例如卤素原子(例如氟原子、氯原子、 溴原子、碘原子)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等。

34、，羟基，氨基或巯 基；且R 4 为氢原子、甲酰基、羧基、酯基、氰基、甲基氨基羰基等。所述化合物(II)可为市售 可得的产品，或可通过本身已知的方法(例如在Heterocycles，vol.46，第489页(1997)等 公开的方法，或与之类似的方法)制备。 0068 化合物(V)(其中每个符号如上面定义)在化合物(II)中的X为氢原子或离去基 团(如卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧 基、三氟甲磺酰基氧基等)时，通过将化合物(II)与化合物(III)反应而制备： 0069 0070 其中R 2 、R 3 和p如上面所定义，且L 1 为氢原子、离去基团例。

35、如卤素原子(如氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子)等，或金属原子(如钠、钾等)。 0071 或者当化合物(II)中X为巯基时，将化合物(II)与化合物(IV)反应： 0072 0073 其中R 2 和R 3 如上面所定义，且L 2 为氢原子或离去基团(例如卤素原子(如氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等)。 0074 对每1mol化合物(II)，化合物(III)的用量为约1至约10mol，优选约1至约 3mol。 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 8/29页 11 0075 对每1mol化合物(II)，化合物(IV)的用量为约1至约10。

36、mol，优选约1至约3mol。 0076 该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂来进行。对溶剂无特别限定，只要反应可 以进行即可。其优选的实例包括烃类(如苯、甲苯等)、醚(如四氢呋喃等)、酰胺(例如N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)，以及它们的混合溶剂等。 0077 该反应有利地使用碱来进行。所述碱的实例包括无机碱，例如氢化钠、氢氧化钠、 氢氧化钾等；碱性盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等；金属碱，例如乙醇钾、叔丁 醇钾、甲醇钠、乙醇钠等；芳香族胺，例如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，例如三乙胺、N-二异丙 基乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-。

37、二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等，等等。对每1mol化合物(II)，碱的用量为约 1至约10mol，优选约1至约5mol。 0078 该反应还可以在冠醚或卤化剂的存在下进行。冠醚的实例包括15-冠-5-醚， 18-冠-6-醚等，且卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥 珀酰亚胺、溴等。对每1mol化合物(II)，冠醚或卤化剂的用量为约1至约10mol，优选约1 至约5mol。 0079 该反应还可以在金属催化剂(例如钯催化剂等)的存在下进行。钯催化剂的实例 包括四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸钯等。这种情况下，当需要时，。

38、 该反应还可以在膦的共存下进行。所述膦的实例包括9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基) 黄嘌呤(XANTOPHOS)、2，2-双(二苯基膦基)-1，1-联萘(BINAP)等。对每1mol化合物 (II)，钯催化剂或膦的用量为约0.01至约0.5mol，优选约0.01至约0.3mol。 0080 尽管反应时间根据试剂和溶剂而不同，其通常为约30分钟至约24小时，优选为约 30分钟至约18小时。 0081 反应温度通常为约0至约150，优选为约10至约120。 0082 化合物(VII)(其中每个符号如上面定义)可以是市售可得的产品，或可通过 本身已知的方法(例如Bioorganic and M。

39、edicinal Chemistry Letters，vol.16，第 731页(2006)，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，vol.31，第1228页(1983)， WO2004/98589等公开的方法，或与之类似的方法)制备。此外，其可通过Tetrahedron Letters，vol.39，第2941页(1998)公开的方法或与之类似的方法，将化合物(II)与化合 物(VI)(或化合物(VI)的多种酯衍生物)反应而制备： 0083 0084 其中每个符号如上面定义。 0085 对每1mol化合物(II)，化合物(VI)的用量为约1至约10mol，。

40、优选约1至约3mol。 0086 化合物(VIII)可从化合物(V)制备，制备方法为与从化合物(II)制备化合物 (VII)的方法相同或类似的方法。其还可以从化合物(VII)制备，制备方法为与从化合物 (II)制备化合物(V)的方法相同或类似的方法。 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 9/29页 12 0087 当化合物(VIII)的R 4 为甲酰基时，化合物(Ia)可根据Shinjikken Kagaku Kouza(实验化学讲座)，vol.14-III，第1380-1385页(丸善出版社)公开的方法等，使用 化合物(IX)通过还原胺化反应制备： 0088。

41、 Me-NH 2 0089 (IX) 0090 其中Me为甲基。 0091 对每1mol化合物(VIII)，化合物(IX)的用量为约1至约20mol，优选约1至约 10mol。 0092 当化合物(VIII)的R 4 为氢原子时，化合物(Ia)可通过Jikken Kagaku Kouza(实 验化学讲座)，4 th ed.vol.21，第106至124页(1991)(丸善出版社)公开的方法等将其进 行甲酰化，之后用前面提到的还原胺化反应而制备。 0093 另外，当化合物(VIII)的R 4 为酯基时，化合物(Ia)可通过使用还原剂(例如氢 化锂铝，氢化二异丁基铝，硼氢化钠，双硼氢化钙等)将酯基。

42、还原，所得羟基与氧化剂(例如 铬酸-吡啶复合物、氯铬酸吡啶二氧化锰、三氧化硫-吡啶复合物或过钌酸四-正丙基 铵等)反应转化为甲酰基，然后通过前述的还原胺化而制备。 0094 作为还原剂，氢化二异丁基铝是特别优选的。对每1mol化合物(VIII)，还原剂的 用量为约0.75至约10当量，优选约1至约5当量。 0095 优选的氧化剂的实例包括二氧化锰、三氧化硫-吡啶复合物与过钌酸四-正丙基 铵。对每1mol化合物(VIII)，氧化剂的用量为约0.10至约30当量，优选约0.05至约10 当量。所述氧化反应可例如根据Synthesis，第639页(1994)中公开的方法进行。 0096 该反应有利地。

43、用对反应呈惰性的溶剂进行。对溶剂无特别限定，只要反应可以进 行即可，且烃类(例如苯、甲苯等)以及醚(例如四氢呋喃、乙醚等)或它们的混合溶剂等 是优选的。 0097 尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而不同，其通常为约30分钟至约24小时，优 选为约30分钟至约8小时。 0098 反应温度通常为约-78至约100，优选为约-78至约25。 0099 此外，当化合物(VIII)的R 4 为氰基时，化合物(Ia)可通过其与还原剂(例如二 异丁基氢化铝等)转化为甲酰基，然后通过前面提及的还原胺化而制备。 0100 作为还原剂，二异丁基氢化铝是特别优选的。对每1mol化合物(VIII)，还原剂的 用量为约。

44、0.75至约10当量，优选约1至约5当量。 0101 该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。对溶剂无特别限定，只要反应可以 进行即可，且烃类(例如苯、甲苯等)以及醚(例如四氢呋喃、乙醚等)或它们的混合溶剂 等是优选的。 0102 尽管反应时间根据使用的试剂和溶剂而不同，其通常为约30分钟至约24小时，优 选为约30分钟至约8小时。 0103 反应温度通常为约-78至约100，优选为约-78至约25。 0104 此外，当化合物(VIII)的R 4 为甲基氨基羰基时，化合物(Ia)可通过其与还原剂 而制备。 0105 作为还原剂，使用金属氢化物(例如硼氢化钠、氢化锂铝等)、硼烷(例如硼烷四氢 说。

45、 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 10/29页 13 呋喃复合物等)等。对每1mol化合物(VIII)，还原剂的用量为约0.5至约10mol，优选约 1至约5mol。需要时，可随还原剂加入酸催化剂。 0106 作为酸催化剂，使用Lewis酸例如三氟硼烷乙醚复合物、氯化铝等。相对于化合物 (VIII)，酸催化剂的用量为约0.5至约10mol，优选为约1.0至约5.0mol。 0107 该反应有利地在没有溶剂下或在对反应呈惰性的溶剂中进行。对溶剂无特别限 定，只要反应可以进行即可。例如使用醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、烃类(例如环己烷、 己烷、苯、甲苯、二甲苯、1。

46、，3，5-三甲基苯等)、有机酸(例如甲酸、乙酸等)、醚(例如四氢 呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙基醚等)、苯胺(例如N，N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺等)、卤代烃类(例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)或它们的 混合溶剂等。 0108 反应时间通常为约10分钟至约24小时，优选为约30分钟至12小时。反应温度 通常为约0至约120，优选约25至约100。 0109 此外，当化合物(VIII)的R 4 为酯基或羧基时，化合物(Ia)可通过其与化合物(IX) 缩合，然后通过前面提及的还原而制备。 0110 前面提及的反应可在适当缩合剂的存在下进行。 0111 所。

47、述缩合剂的实例包括：N，N-碳二亚胺，例如N，N-二环己基碳二亚胺、1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐等；氮杂环类(azolides)，例如N， N-羰基二咪唑等；脱水剂，例如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、磷酰氯、乙酸 酐等；2-卤代吡啶盐类，例如2-氯甲基吡啶碘化物、2-氟-1-氯甲基吡啶碘化物 等，等等。对于每1mol化合物(VIII)，缩合剂的用量为约1至约5mol，优选为约2至3mol。 0112 需要时，该反应可在碱与缩合剂共存下进行。作为所述的碱，可提及碱性盐(例如 乙酸钾、乙酸钠等)、1-羟基-1H-苯并三唑(HOBt)一水合物等。对于。

48、每1mol化合物(VIII)， 碱的用量为约1至约5mol，优选为约2至3mol。 0113 该反应有利地使用对反应呈惰性的溶剂进行。优选的所述溶剂的实例包括醇(例 如甲醇、乙醇、丙醇等)、烃类(例如环己烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如四氢呋喃、 二烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙基醚等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、卤代烃类(例如二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、酸酐(例如乙酸酐等)或它们的混合溶剂等。 0114 反应时间通常为约30分钟至约48小时，优选约30分钟至约24小时。反应温度 通常为约0至约120，优选约25至约100。 0115 说 明 书CN 102448953 A CN 102448976 A 11/29页 14 0116 化合物(X)(其中X如上面定义)为市售可得的产品或可由本身已知的方法制备， 所述方法例如Journal of American Chemical Society，vol.72，第745页(1950)公开的 方法等，或与之类似的方法。 0117 化合物(XI)可从化合物(X)制备，制备方法为。