生产头孢托罗酯的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102448967 A (43)申请公布日 2012.05.09 C N 1 0 2 4 4 8 9 6 7 A *CN102448967A* (21)申请号 201080022905.9 (22)申请日 2010.05.25 09161028.7 2009.05.25 EP C07D 501/04(2006.01) C07D 501/18(2006.01) C07D 501/56(2006.01) (71)申请人桑多斯股份公司 地址瑞士巴塞尔 (72)发明人 P克雷明格 J卢德谢尔 H斯图尔姆 (74)专利代理机构北京市中咨律师事务所 11247 代理人刘金辉 林柏。

2、楠 (54) 发明名称 生产头孢托罗酯的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种生产有机化合物，尤其是 (6R，7R)-7-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二 唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基-8-氧 代-3-(E)-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1， 3联吡咯烷-3-亚基甲基-5-硫杂-1-氮杂双 环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠(头孢托罗酯)。 本发明还涉及一种生产通式(1)和通式(2)的化 合物的方法，这些化合物本身以及在本发明生产 过程中的中间体。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.25 。

3、(86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/057104 2010.05.25 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/136422 DE 2010.12.02 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 9 页 CN 102448990 A 1/2页 2 1.一种生产通式(1)的化合物的方法： 至少包括下列步骤(a)和(b)： (a)使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应： 其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示氢原子或甲硅烷基， 其中R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基， 得到通式。

4、(5)的化合物： 其中Q 1 、Q 2 和R如上所定义； (b)使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反应： 其中R 1 表示羟基保护基团且Y表示活化官能团， 合适的话在除去保护基团之后，若Q 1 表示甲硅烷基的话， 得到通式(7)的化合物： 其中R 1 、Q 2 和R如上所定义；以及任选地， 权 利 要 求 书CN 102448967 A CN 102448990 A 2/2页 3 (c)将通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物。 2.如权利要求1所要求的方法，其中步骤(a)在甲硅烷基化剂和环氧化物存在下进行。 3.如权利要求2所要求的方法，其中所述甲硅烷基化剂为BSA。 4.如权利要。

5、求3所要求的方法，其中所述环氧化物为氧化丙烯。 5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中对于步骤(b)的反应，在一个步骤中通 过甲硅烷基化或形成盐使通式(5)的化合物溶解并且在已经用通式(6)的化合物酰化时裂 解保护基团。 6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中得到通式(1)的化合物。 7.通式(1)的化合物： 其中所述化合物可以通过如权利要求1-6中任一项所要求的方法得到。 8.通式(5)的化合物： 其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示氢原子或甲硅烷基且R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二 氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。 9.如权利要求8所要求的化合物，其中Q 1 表示三甲基甲硅。

6、烷基且R表示5-甲基-2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。 10.如权利要求8或9所要求的化合物，其中所述化合物作为与有机胺的盐或作为酸加 成盐存在。 11.可以通过根据如权利要求1-6中任一项所要求的步骤(a)或(b)之一的反应得到 的通式(5)或(7)的化合物。 12.如权利要求8、9或10所要求的化合物在生产通式(1)的化合物中的用途。 权 利 要 求 书CN 102448967 A CN 102448990 A 1/9页 4 生产头孢托罗酯的方法 0001 本发明涉及一种生产有机化合物，尤其是(6R，7R)-7-(Z)-2-(5-氨基-1，2， 4噻二唑-3-基)-2-羟。

7、基亚氨基乙酰氨基-8-氧代-3-(E)-(R)-1-(5-甲基-2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲 基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠(头孢托罗酯(Ceftobiprole Medocaril)以及通式(1)和通式(2)的化合物的方法，这些化合物本身和在本发明生产 中的中间体。头孢托罗酯是具有优异抗菌性能的胃肠外头孢菌素。综述例如给于Current Opinion in Pharmacology 2006，6，480-485中。 0002 生产头孢托罗酯的方法本身已知。由现有技术已知的方法共同的特征是由7-氨 基头孢。

8、烷酸开始必须在大量中间段中分离和提纯以便以足够纯度获得通式(1)的头孢托 罗酯。 0003 0004 通式(1)的化合物本身已知且例如描述于WO 99/65920中。它可以用于治疗 和预防细菌传染性疾病，尤其是由耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)菌株引起的传染性疾病。 0005 WO 99/65920描述了其中将Medocaril前药单元引入通式(2)的化合物中的反应 作为头孢托罗酯生产方法的最后一步。 0006 0007 通式(2)的化合物同样本身已知且例如描述于EP 0 849 269 A1中。根据EP 0 849 269 A1，通式(2)的化合物。

9、的生产由(2R，6R，7R)-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯开始通过与(1-烯丙 氧羰基-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-基)-三苯基溴化的Wittig反应进行。通过 磺化氧化并随后还原将在该反应中形成的2反应产物异构化回到所需3异构体，然后 用三氟乙酸由该二苯甲基酯解保护。在7位的酰化通过与(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二 唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯反应而进行。随后通过裂解 保护基团而得到通式(2)的化合物。 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 2/9。

10、页 5 0008 EP 1 067 131 A1描述了通过加入在四氢呋喃中的碱金属叔丁醇盐借此可以将 该碱作为溶液加入而在甲苯或甲苯和二氯甲烷的混合物中形成内盐。描述了该内 盐与对应醛在-70的反应温度下的反应。 0009 EP 0 841 339 A1涉及头孢菌素衍生物及其生产方法。WO 95/29182同样公开了 生产头孢菌素的中间产物。 0010 WO 01/90111描述了由脱乙酰-7-氨基头孢烷酸开始以几个步骤进一步合成头孢 托罗酯，其中用(Z)-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亚氨基硫代乙酸S-苯 并噻唑-2-基酯在N，N-二甲基甲酰胺中酰化，然后在二氯甲烷中用。

11、二苯基重氮甲烷就地酯 化而得到对应的二苯甲基酯，通过加入己烷沉淀并分离该酯。在接下来的步骤中，将该产物 用TEMPO/NaOCl在二氯甲烷/水中氧化或用二氧化锰在四氢呋喃/二氯甲烷中氧化，得到 对应的醛。接下来的反应步骤包括Wittig反应得到3-乙烯基取代的衍生物，其中该反应 在二氯甲烷/甲苯/四氢呋喃中于-78下进行。粗产物通过用乙醇搅拌而萃取并由二氯 甲烷/叔丁基甲基醚重结晶或通过层析提纯。根据WO 01/90111中所公开的方法，Wittig 反应在-80至-70的低温下在二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃的复合溶剂混合物中进行。当 该反应以生产规模进行时，这导致显著的缺点，因为工艺溶剂的再生困。

12、难。 0011 由现有技术已知的合成方法的缺点是通式(2)或通式(1)的化合物经由多步方法 生产，该方法包括复杂的合成步骤且得到不良总收率。此外，所涉及的保护基团操作是必需 的。 0012 惊人的是，现已发现通式(1)和通式(2)的化合物可以经由一种甚至可以在工业 规模上以几个步骤实施的方法生产。 0013 除非明确描述，在本发明上下文中的下列说明在每种情况下涉及所述化合物本身 及其可药用盐。 0014 因此，本发明涉及一种生产通式(1)化合物的方法： 0015 0016 至少包括下列步骤(a)、(b)和(c)： 0017 (a)使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应： 0018 001。

13、9 其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示氢原子或甲硅烷基，尤其是其中Q 1 和Q 2 相互独立地 表示甲硅烷基或者其中Q 1 表示氢原子且Q 2 表示甲硅烷基， 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 3/9页 6 0020 0021 其中R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基， 0022 得到通式(5)的化合物： 0023 0024 其中Q 1 、Q 2 和R如上所定义； 0025 (b)使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反应： 0026 0027 其中R 1 表示羟基保护基团且Y表示活化官能团， 0028 合适的话在除去保护基团之。

14、后，若Q 1 表示甲硅烷基的话， 0029 得到通式(7)的化合物： 0030 0031 其中R 1 、Q 2 和R如上所定义；和 0032 (c)将通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物。 0033 惊人地发现其中R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基 的式(4)化合物可以直接用于步骤(a)中。预期Medocaril基团的酯键在该步骤的碱性条 件下将显示出更大的不稳定性。 0034 本发明方法至少包括步骤(a)、(b)和任选地(c)。本发明方法此外还可以包括其 他步骤，例如保护基团操作。就此而言，根据本发明可以在步骤(a)、(b)和(c)之前或之后 进行这些其他步。

15、骤。然而，同样可以在步骤(a)和(b)之间或在步骤(b)和(c)之间进行 这些其他步骤。 0035 本发明方法使得可以以简单方式和高纯度制备通式(1)的化合物。 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 4/9页 7 0036 本发明方法包括步骤(a)，即使通式(3)的化合物与通式(4)的化合物反应： 0037 0038 其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示氢原子或甲硅烷基，尤其是其中Q 1 和Q 2 相互独立地 表示甲硅烷基或者其中Q 1 表示氢原子且Q 2 表示甲硅烷基， 0039 0040 其中R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基(D。

16、MDO)，得到 通式(5)的化合物： 0041 0042 其中Q 1 、Q 2 和R如上所定义。 0043 根据本发明，步骤(a)的反应可以以本领域熟练技术人员已知的任何方式进行。 在该反应中，使通式(3)的化合物与通式(4)的盐反应。该反应根据本发明在碱存在下 进行，形成通式(5)的化合物。 0044 合适的反应条件和溶剂体系例如描述于WO 95/29182第26页第2自然段至第27 页倒数第2自然段以及WO 95/29182第42页的实施例31中。 0045 步骤(a)的反应根据本发明例如可以在甲硅烷基化剂和/或环氧化物存在下，尤 其是在BSA和/或氧化丙烯存在下进行。 0046 因此，本。

17、发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方法，其中步骤(a) 在甲硅烷基化剂和环氧化物存在下进行。 0047 根据优选实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物的方 法，其中甲硅烷基化剂为BSA或者其中环氧化物为氧化丙烯。 0048 此外，本发明方法还包括步骤(b)，即使通式(5)的化合物与通式(6)的化合物反 应： 0049 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 5/9页 8 0050 其中R 1 表示羟基保护基团且Y表示活化官能团， 0051 合适的话在除去保护基团之后，若Q 1 表示甲硅烷基的话， 0052 得到通式(7)的化合物：。

18、 0053 0054 其中R 1 、Q 2 和R如上所定义。 0055 根据本发明方法的步骤(b)，将通式(5)的化合物用通式(6)的化合物酰化。 0056 根据本发明，Y为活化官能团，例如卤化物，合适的卤化物例如公开于 J.Antibiotics 37：557-571，1984中，混合酸酐，合适的混合酸酐例如公开于Yakugaku Zasshi 110(9)658-664，1990中，或者选自基团(s)、(t)和(u)的基团： 0057 0058 就此而言，根据本发明方法步骤(b)的反应原则上可以以本领域熟练技术人员已 知的任何方式进行。 0059 合适的反应条件和溶剂体系例如描述于EP 3。

19、7380 A2第8页第16行至第9页第 5行。 0060 根据本发明，对于步骤(b)的反应优选的是在一个步骤中通过甲硅烷基化或形成 盐使通式(5)的化合物溶解并且在用通式(6)的化合物酰化之后裂解保护基团。 0061 在这种情况下，在本发明上下文内步骤(b)可以在没有中间体分离下或以一釜方 法进行。 0062 因此，根据优选实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的化合物 的方法，其中对于步骤(b)的反应，在一个步骤中通过甲硅烷基化或形成盐使通式(5)的化 合物溶解并且在用通式(6)的化合物酰化之后裂解保护基团。 0063 根据另一实施方案，本发明还涉及一种生产如上所述的通式(1)的。

20、化合物的方 法，其中步骤(b)在没有中间体分离下或以一釜方法进行。 0064 除了步骤(a)和(b)外，本发明方法还可以额外包括步骤(c)。根据步骤(c)，将 通式(7)的化合物转化成通式(1)的化合物，合适的话在除去保护基团之后，若Q 2 表示甲 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 6/9页 9 硅烷基的话。 0065 惊人地发现借助本发明方法可以在通式(1)的化合物，尤其是头孢托罗酯的生产 中降低中间分离段的数目，这最终导致更高的总收率并因此导致更有利的生产成本。 0066 由本发明方法得到的化合物的特征尤其在于高纯度。 0067 根据另一方面，本发明还涉。

21、及通式(1)的化合物： 0068 0069 其中该化合物可以通过如上所述的方法得到。 0070 本发明还涉及该合成的新型中间体。根据另一方面，本发明因此涉及通式(5)的 化合物： 0071 0072 其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示氢原子或甲硅烷基且R表示5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基，尤其是其中Q 1 和Q 2 相互独立地表示甲硅烷基或者其中 Q 1 表示氢原子且Q 2 表示甲硅烷基，以及它们的盐，尤其是有机胺盐，如来自实施例3的二环 己基胺盐，或者尤其是与强有机酸如三氟乙酸的盐或甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。 0073 根据本发明，R可以表示5-甲基-2-氧代-1，。

22、3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基。 根据另一实施方案，本发明因此涉及如上所述的通式(5)的化合物，其中Q 1 表示三甲基甲 硅烷基或氢原子且Q 2 表示三甲基甲硅烷基以及R表示5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基甲氧羰基。 0074 本发明还涉及可以通过如上所述的步骤(a)或(b)之一的反应得到的通式(5)或 通式(7)的化合物。 0075 通式(5)化合物为本发明方法的必要中间段且使得本发明方法的合成程序简单。 0076 因此，本发明还涉及如上所述的通式(5)的化合物在生产通式(1)的化合物中的 用途。此外本发明还涉及如上所述的通式(5)的化合物在生产通式(1)的化合物中的用途。

23、。 0077 本发明借助实施例在下文更详细解释。 实施例 0078 实施例1：(6R，7R)-7-氨基-3E-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 7/9页 10 0079 0080 将1.95g 7-氨基-3-甲酰基头孢-3-烯-4-甲酸盐溶于13.0ml二(三甲基 甲硅烷基)乙酰胺和23ml氧化丙烯中。然后在1下分批缓慢计量加入6.8g(1R/S， 3R)-(1-(5-甲基-2-。

24、氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3 联吡咯烷-3-基)-三苯基溴化然后将该混合物在1下搅拌直到原料反应，然后将反 应混合物搅入80ml异丙醇中。滤出沉淀并用异丙醇和甲醇洗涤。在真空干燥之后，以粉末 形式获得所需产物。 0081 重量：3.30g 0082 1 H-NMR(DMSO-d 6 )2.03(m，2H)，2.14(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)， 3.82(ABq，J17.4Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.80(d，1H，J5.0Hz)，4.90(s，2H)，5.00(d，1H， J5.0Hz)，7.22(s，1H。

25、) 0083 MS-ESI，负模式：519.0(M-H，70) 0084 IR(金栅极，cm -1 )：1815，1782，1701，1674，1411，1365 0085 实施例2：(6R，7R)-7-铵基-3E-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸对甲苯磺酸盐 0086 0087 将200mg(6R，7R)-7-氨基-3E-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-。

26、5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸溶于3ml甲醇中并加入95mg对甲苯磺酸一水合物，通过加 入12ml异丙醇使其沉淀。滤出沉淀并用异丙醇洗涤。 0088 重量：218mg 0089 1 H-NMR(DMSO-d 6 )2.03(m，2H)，2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，2.75-3.2(m，2H)， 3.2-3.6(m，6H)，3.96(ABq，J17.4Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.91(s，2H)，5.20(d，1H，J 5.0Hz)，5.24(d，1H，J5.0Hz)，7.10和7.46(AABBm，4H)，7.28(s，1H) 0090 MS。

27、-ESI，负模式：519.0(M-H，100) 0091 IR(金栅极，cm -1 )：1785，1684，1629，1429，1369 0092 该产物也可以通过在对甲苯磺酸存在下用异丙醇脱甲硅烷基化而直接由反应混 合物制备。 0093 实施例3：(6R，7R)-7-氨基-3E-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 8/9页 11 烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二环己基铵 0094 0095 将200mg(6R，。

28、7R)-7-氨基-3E-(R)-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮 杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸溶于3ml甲醇中并加入95mg对甲苯磺酸一水合物，通过 加入12ml异丙醇使其沉淀。 0096 1 H-NMR(DMSO-d 6 )1.0-1.4(m，10H)，1.4-1.8(m，6H)，1.8-2.1(m，6H)，2.14(s， 3H)，2.7-3.15(m，4H)，3.15-3.68(m，6H)，3.68(ABq，J16.8Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.89(m， 3H)，7.。

29、33(s，1H) 0097 MS-ESI，负模式：519.0(M-H，50) 0098 IR(金栅极，cm -1 )：2934，2859，1819，1756，1704，1674，1631，1575 0099 实施例4：(6R，7R)-7-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-三苯基甲氧 亚氨基乙酰氨基-8-氧代-3-(E)-(R)-2-氧代-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基甲氧羰基)-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸 0100 0101 在0下将0.5g(6R，7R)-7-氨基-3E-(R)-1-(5。

30、-甲基-2-氧代-1，3-二 氧杂环戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸溶于20ml二氯甲烷中。然后加入0.7ml二 (三甲基甲硅烷基)乙酰胺并分批计量加入0.46g 2-三苯甲氧基亚氨基-2-(5-氨基-1， 2，4-噻二唑-3-基)乙酰氯盐酸盐(J.Antibiotics 37：557-571，1984)。将该混合物倾于 15ml水/15ml MeOH上并分离各相。将水相再次用15ml二氯甲烷洗涤，将合并的有机相在 说 明 书CN 102448967 A CN 102448990 A 9/9页 12。

31、 硫酸钠上干燥并真空浓缩。 0102 重量：0.93g 0103 1 H-NMR(DMSO-d 6 )1.9-2.05(m，2H)，2.10(s，3H)，2.8-3.1(m，2H)，3.2-3.5(m， 6H)，3.84(ABq，2H，J17.8Hz)，4.55(m，1H)，4.86(s，2H)，5.22(d，1H，J5.1Hz)， 6.02(dd，1H，J15.1Hz，J2-8.8Hz)，7.1-7.3(m，16H)，8.08(br s，2H)，9.90(d，1H，J 8.8Hz) 0104 IR(金栅极，cm -1 )：1814，1781，1663，1619，1526 0105 实施例5：。

32、头孢托罗酯 0106 0107 将90mg(6R，7R)-7-(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-三苯基甲氧 亚氨基乙酰氨基-8-氧代-3-(E)-(R)-2-氧代-1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环 戊烯-4-基甲氧羰基)-1，3联吡咯烷-3-亚基甲基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸溶于10ml二氯甲烷、0.5ml三乙基硅烷和2ml三氟乙酸中并在室温下搅 拌。在30分钟之后将该混合物滴加入150ml乙醚中。将沉淀滤出，用乙醚洗涤并真空干燥。 0108 重量：60mg 0109 1 H-NMR(DMSO-d 6 )1.9-2.1(m，2H)，2.14(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.2-3.6(m，6H)， 3.84(ABq，2H，J18.9Hz)，4.60(m，1H)，4.90(s，2H)，5.16(d，1H，J4.8Hz)，5.85(dd，1H， J14.8Hz，J28.5Hz)，7.22(s，1H)，8.05(br s，2H)，9.47(d，1H，J8.5Hz)，11.91(s， 1H) 0110 IR(金栅极，cm -1 )：1780，1664，1624，1527，1428，1366 说 明 书CN 102448967 A 。