治疗心血管疾病的组合物及其方法.pdf

《治疗心血管疾病的组合物及其方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《治疗心血管疾病的组合物及其方法.pdf（68页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102459220 A (43)申请公布日 2012.05.16 C N 1 0 2 4 5 9 2 2 0 A *CN102459220A* (21)申请号 201080027882.0 (22)申请日 2010.04.23 61/214,425 2009.04.23 US C07D 317/46(2006.01) C07D 405/02(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61K 31/357(2006.01) (71)申请人因瓦斯科医疗有限公司 地址美国佐治亚州 (72)发明人 D拉杰哥帕尔 (74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司 7。

2、2002 代理人过晓东 (54) 发明名称 治疗心血管疾病的组合物及其方法 (57) 摘要 提供了邻甲氧基酚类化合物，其包括亚甲二 氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸和其衍生物。进 一步提供了包括该化合物的药物组合物以及使用 该化合物用于治疗心血管疾病的方法，心血管疾 病包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑 中风、和心肌梗死。该化合物还有效减少受试者的 低密度脂蛋白氧化，改善或增加血管舒张，并减少 斑块不稳定性。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.12.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/032223 2010.04.23 (87)PCT申。

3、请的公布数据 WO2010/124201 EN 2010.10.28 (51)Int.Cl. 权利要求书26页 说明书36页 附图5页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 26 页 说明书 36 页 附图 5 页 1/26页 2 1.一种具有通式(I)的化合物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物。 2.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(II)： 3.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(III)： 权 利 要。

4、 求 书CN 102459220 A 2/26页 3 4.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(IV)： 5.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(V)： 6.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(VI)： 7.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(VII)： 8.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(VIII)： 9.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(IX)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 3/26页 4 10.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(X)： 11.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(XI)： 12.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式。

5、(XII)： 13.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(XIII)： 14.根据权利要求1所述，其中化合物具有通式(XIV)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 4/26页 5 15.一种药物组合物，包括一种权利要求1所述的一种化合物和一种制药用载体、运载 体、或赋形剂。 16.一种具有通式(XV)的化合物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 5/26页 6 组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物。 17.根据权利。

6、要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVI)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 6/26页 7 18.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVII)： 19.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVIII)： 20.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XIX)： 21.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XX)： 22.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXI)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 7/26页 8 23.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXII)： 24。

7、.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIII)： 25.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIV)： 26.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXV)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 8/26页 9 27.根据权利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXVI)： 28.一种药物组合物，包括一种权利要求16所述的一种化合物和一种制药用载体、运 载体、或赋形剂。 29.一种具有通式(XXVII)的化合物： 其中，R 1 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 9/26页 10 组成的组，或其制药用盐或其溶剂。

8、化物。 30.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXVIII)： 31.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIX)： 32.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXX)： 33.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXI)： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 10 10/26页 11 34.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXII)： 35.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXIII)： 36.根据权利要求29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXIV)： 37.根据权利要求。

9、29所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXV)： 38.一种具有选自通式(II)和(XVI)组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物的通式的 化合物： 权 利 要 求 书CN 102459220 A 11 11/26页 12 39.一种降低髓过氧化物酶酶活性的方法，包括使用有效剂量的一种化合物接触髓过 氧化物酶，这种化合物选自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)组成的组，或其制药用盐或其 溶剂化物。 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 12。

10、 12/26页 13 组成的组， 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 13 13/26页 14 组成的组， 权 利 要 求 书CN 102459220 A 14 14/26页 15 其中，R 1 选自由 组成的组。 40.一种治疗心血管疾病的方法，包括对受试者给药有效剂量的一种化合物，这种化合 物选自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 。

11、2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 15 15/26页 16 组成的组， 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 16 16/26页 17 组成的 组，和 其中，R 1 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 17 17/26页 18 组成的组。 41.根据权利要求40所述的方法，其中心血管疾病选自由高血压、动脉粥样硬。

12、化、冠心 病、心绞痛、脑中风、和心肌梗死组成的组。 42.根据权利要求40所述的方法，进一步包括对受试者给药有效剂量的血管紧张素转 化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、他汀类药物、抗炎剂、抑制脂肪酸吸收的药剂、抗 血小板剂、抗凝剂、或其组合。 43.一种降低低密度脂蛋白氧化的方法，包括对受试者给药有效剂量的一种化合物，这 种化合物选自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 10245922。

13、0 A 18 18/26页 19 组成的组， 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 19 19/26页 20 组成的组，和 权 利 要 求 书CN 102459220 A 20 20/26页 21 其中，R 1 选自由 组成的组。 44.一种增加血管舒张的方法，包括对受试者给药有效剂量的一种化合物，这种化合物 选自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH。

14、、和OCH 2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 21 21/26页 22 组成的组， 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 22 22/26页 23 组成的组；和 权 利 要 求 书CN 102459220 A 23 23/26页 24 其中，R 1 选自由 组成的组。 45.一种降低斑块不稳定性的方法，包括对受试者给药有效剂量的一。

15、种化合物，这种化 合物选自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)组成的组，或其制药用盐或其溶剂化物： 其中： R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 2 CH 3 组成的组； R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 24 24/26页 25 组成的组； 其中： R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 R 3 选自由 权 利 要 求 书CN 102459220 A 25 25/26页 26 组成的组；和 权 利 要 求 书CN 。

16、102459220 A 26 26/26页 27 其中，R 1 选自由 组成的组。 权 利 要 求 书CN 102459220 A 27 1/36页 28 治疗心血管疾病的组合物及其方法 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请权利要求了提交于2009年4月23日的美国临时申请第61/214,425号的 优先权，通过引述全部公开内容合并于本文中。 发明领域 0003 本发明涉及治疗心血管疾病的化合物以及方法。尤其，本发明涉及邻甲氧基酚类 化合物，包括亚甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，可用于减少髓过氧化物 酶(MPO)酶活性，因此可有效治疗心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、冠。

17、心病、心绞痛、脑 卒中、和心肌梗死。此外，本发明还涉及使用邻甲氧基酚类化合物、及其衍生物，减少低密度 脂蛋白和高密度脂蛋白氧化，提高或改善血管舒张，减少菌斑不稳定，减少高密度脂蛋白促 炎性，引发需要这样治疗的受试体体内胆固醇逆向转运。 背景技术 0004 在美国和其它国家，高血压、脑中风、及其它心血管系统相关疾病是发病率和死亡 率普遍的主要原因，给全世界几百万人造成极大的困苦和经济损失。举例来说，据估计全球 几乎6亿人患有压，近5000万患者在美国。此外，还估计2007年在美国仅血压导致每年 66.4亿美元支出。 0005 除了高血压和其它心血管疾病相关的普遍困苦和经济后果，对这些疾病进行足 。

18、够、适宜的治疗，许多患者仍患病原因不明。心血管疾病的病因通常是多因素的，包括多种 原因，如久坐不动的生活方式、肥胖、盐敏感性、酒精摄入、维生素d不足、基因突变、家族 史。另外，最近证据表明心血管疾病的发展和病理学与髓过氧化物酶(MPO)酶活性有关。 0006 髓过氧化物酶(MPO)是一种二聚体酶，主要发现在嗜中性粒细胞的共沸颗粒和 单核细胞的溶酶体中，单核细胞占据存在于嗜中性粒细胞内的髓过氧化物酶(MPO)三分 之一。另外，骨髓中粒细胞分离过程中，前髓细胞和前髓单核细胞剧烈合成髓过氧化物酶 (MPO)。不管髓过氧化物酶(MPO)来源，然而，在体内，髓过氧化物酶(MPO)催化过氧化氢 (双氧水反。

19、应)和氯离子(Cl - )之间的反应，结果形成次氯酸(HOCl)，强大的氯化氧化剂 能与多种细胞底物反应，这种细胞底物包括血红素蛋白、卟啉、硫醇、铁-硫中心、核苷酸、 DNA、不饱和脂类、胺类、和氨基酸。髓过氧化物酶(MPO)也被认为氧化多种有机和无机底物 包括芳族氨基酸、吲哚衍生物和多种其它种类。 0007 MPO的生物化学性质，有助于已经被调查研究的催化效果。实际上，MPO通常被认 为是提供了抗微生物和其它传染病病原体的重要防御机制。除了MPO有利的抗感染特性之 外，然而，失控的或不期望的MPO活性产生了许多有害氧化剂超氧化物、过氧化氢、次氯酸、 过氧化腈，可能损害正常组织并导致许多病情发。

20、展。举例来说，在心血管疾病发展期间，MPO 催化的反应已经显示出现致动脉粥样硬化生物活性。此外，已经观察到MPO产生氧化剂降 低了一氧化氮的生物利用度，一种重要的血管扩张剂。另外，已经显示出MPO在斑块失稳中 起到重要作用，导致斑块破裂。 说 明 书CN 102459220 A 28 2/36页 29 0008 然而，虽然MPO广泛地牵涉在心血管疾病的病因和进展中，MPO生物安全和无毒抑 制剂尚待开发。具体地讲，基于天然存在的生物活性分子，MPO抑制剂尚待开发，使得该抑 制剂无毒或只表现出微毒，但又能够充分抑制MPO。因此，难以获得这种适合的化合物，开发 出有效抑制MPO的化合物将是高度期望的。

21、，潜在地十分有益于治疗心血管疾病。 发明内容 0009 因此，本发明的目的是提供了治疗心血管疾病的化合物和方法，能够以最小毒性 有效地利用，但仍充分抑制髓过氧化物酶(MPO)酶活性，其中获得利益。 0010 这也是本发明的一个目的，提供了降低MPO酶活性的方法，其中MPO接触有效剂量 的本发明化合物。 0011 本发明的另一个目的是提供一种治疗心血管疾病的方法，心血管疾病包括高血 压、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑中风、心肌梗死，通过对需要治疗的受试者施药有效 剂量的本发明化合物。 0012 本发明的另一个目的是提供一种减少低密脂蛋白和高密度脂蛋白的氧化的方法， 其中对需要这种降低氧化的受试。

22、者施药有效量的本发明化合物，从而降低低密度脂蛋白或 高密度脂蛋白氧化的水平。 0013 本发明的另一个目的是提供一种改善血管舒张的方法，其中需要这种治疗的受试 者施药有效剂量的本发明化合物，从而改善血管舒张。 0014 本发明的进一步目的是提供一种减少斑块不稳定的方法，通过对需要这种治疗的 受试者施药有效剂量的本发明化合物，从而稳定受试者动脉衬壁内的斑块。 0015 本发明提供的这些和其它目的，包括邻甲氧基酚类化合物，如亚甲二氧苯基阿魏 酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，能够抑制MPO并且介导多种治疗效果。在本发明的优选 实施方案中，化合物具有以下通式(I)，或其制药用盐或溶剂化物，如下： 00。

23、16 0017 其中： 0018 R 1 选自由OCH 3 、OH、和OCH 2 CH 3 组成的组； 0019 R 2 选自由OH和OCH 3 组成的组；并且 0020 R 3 选自由 0021 说 明 书CN 102459220 A 29 3/36页 30 0022 0023 组成的组。 0024 在本发明的另一个优选实施方案中，化合物具有以下通式(XV)，或其制药用盐或 溶剂化物，如下： 0025 0026 其中： 0027 R 1 选自由OCH 3 、OCH 2 CH 3 、和CONHNH 2 组成的组； 0028 R 2 选自由OH和NH 2 组成的组；并且 0029 R 3 选自由 0030 说 明 书CN 102459220 A 30 。