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1、(10)申请公布号 CN 102617611 A (43)申请公布日 2012.08.01 C N 1 0 2 6 1 7 6 1 1 A *CN102617611A* (21)申请号 201110030674.2 (22)申请日 2011.01.28 C07D 519/06(2006.01) (71)申请人江苏正大天晴药业股份有限公司 地址 222006 江苏省连云港市新浦区巨龙北 路8号 (72)发明人张爱明 夏春光 张喜全 (54) 发明名称 比阿培南无菌粉的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及比阿培南无菌粉的制备方法，具 体为在比阿培南粗品的制备过程中，使用碱性物 质2，6-二甲基吡啶。
2、，使得反应后处理简便，收率 较高；比阿培南无菌粉的制备过程中采用乙酸调 节水的pH值，增加比阿培南在水中的溶解性和稳 定性，制备得到的比阿培南无菌粉收率较高，质量 可控。 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书7页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1页 2 1.一种比阿培南的制备方法，其包括如下步骤： 以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰基-7-氧 代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2-1，2，4 三唑-4-鎓氯化物为原。
3、料，在水和有机溶剂的混合液中，加入碱性物质，以钯碳为催化剂， 与氢气反应，反应结束后，向反应液中加入乙醇，过滤收集式I的比阿培南粗品， 式II 式I。 2.权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃。 3.权利要求1或2所述的比阿培南的制备方法，其中，所述的碱性物质选自2，6-二甲 基吡啶。 4.权利要求1-3中任一项所述的比阿培南的制备方法，其中，反应温度为5-30，优选 10-20。 5.一种比阿培南无菌粉末的制备方法，包括如下步骤： a)以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.。
4、0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在水和有机溶剂的混合液中，加入碱性物质，以钯碳为 催化剂，与氢气反应，反应结束后，向反应液中加入乙醇，过滤收集式I的比阿培南粗品； b)将步骤a中得到的比阿培南粗品溶于pH为3-6的注射用水，向其中加入活性炭，滤 去活性炭后滤液用微孔滤膜过滤，滤液中加入乙醇，搅拌析晶，过滤得到比阿培南无菌粉。 6.权利要求5所述的比阿培南无菌粉末的制备方法，其中，步骤a中所述的有机溶剂选 自四氢呋喃。 7.权利要求5或6所述的比阿培南无菌粉末的制备方法，其中，步骤a中所述的碱性物 质选自2，6-二甲基吡啶。 8.。
5、权利要求5-7中任一项所述的比阿培南无菌粉末的制备方法，其中，步骤b中pH为 3-6的注射用水使用乙酸调节其pH值；所述的pH值优选4-4.5。 9.权利要求5-8中任一项所述的比阿培南无菌粉末的制备方法，其中，步骤b中注射用 水预先加热到40-80度，优选40-60度，更优选60度。 10.权利要求5-9中人一项所述的比阿培南无菌粉末的制备方法，其中，步骤b中注射 用水和乙醇的体积比为12。 权 利 要 求 书CN 102617611 A 1/7页 3 比阿培南无菌粉的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种比阿培南及其无菌粉的制备方法。 背景技术 0002 比阿培南是新一代碳氢霉烯类抗。
6、生素，其化学名称为：6-(4R，5S， 6S)-6-(1R)-1-羟乙基-4-甲基-2-羧基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基 硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2-1，2，4三唑-4-鎓内盐，结构如式I所示。其具 有广泛的抗菌谱，对革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧菌和厌氧菌均有较好的杀菌活性；对人 DHP-I稳定，无需和DHP-I抑制剂联合使用，且对-内酰胺酶稳定；药物动力学性质优良， 毒性低，在治疗感染性疾病领域有重要作用。 0003 目前，比阿培南的制备方法主要是使用式V的化合物为原料，脱除保护基而获得， 主要有以下几种方法： 0004 1.专利CN101121716和文。
7、献Toshio Kumagai，J.O.C.，1998，63：8145-8149报道 了以锌粉为催化剂，在pH为5.6的磷酸盐缓冲液中脱除保护基，后处理需经吸附树脂纯化 后得到产品，其中大量的洗脱液需要浓缩冻干，而碳氢霉烯类化合物在溶液中易降解，很难 大批量生产。 0005 2.文献Kenneth J.Wildonger，Journal of antibiotics，1993，46(12)： 1866-1882报道了以Pd(OH) 2 为催化剂，在磷酸盐缓冲液中脱除保护基，经离子交换树脂 Dowex 50-X4纯化、浓缩、冻干后得到产品，收率低于30。 0006 上述专利和文献中的方法都需要树。
8、脂纯化方式处理，步骤繁琐且收率较低，非常 不利于工业化大生产。提供一种操作简单，收率较高的比阿培南制备方法是非常需要的。 0007 0008 式V 式I 0009 其中：R为苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基；X选 自氯离子、三氟乙酸根离子或甲磺酸根离子。 0010 上市销售的比阿培南是可注射用的无菌粉针剂，所以要将比阿培南制备成无菌粉 才能用于临床，目前未见有文献报道过比阿培南无菌粉的制备方法。由于比阿培南溶解性 较差，在水中微溶，少量的比阿培南就需要大量的水才能完全溶解；同时，比阿培南水溶液 的稳定性不好，放置几个小时后溶液中有关物质的含量就会明显增加，提示。
9、比阿培南在水 中放置久了会降解；升高温度会略微增加比阿培南在水中的溶解度，但同时也加速了比阿 培南的降解速度；在制备阿培南无菌粉的过程中，需使用水来溶解比阿培南粗品，然后用微 说 明 书CN 102617611 A 2/7页 4 孔滤膜过滤，再用有机溶剂重结晶，溶解性差导致工业化大规模生产中需要非常大量的水， 这就延长了操作时间，增加了比阿培南在水中的降解速度，导致有关物质增加，产品的质量 难控制，对生产比阿培南无菌粉是十分不利的。因此，提供一种稳定、容易操作的比阿培南 无菌粉的制备方法是非常需要的。 发明内容 0011 本发明的目的在于提供一种稳定、容易操作的比阿培南的制备方法，具体包括如 。
10、下步骤： 0012 以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在水和有机溶剂的混合液中，加入碱性物质，以钯碳为 催化剂，与氢气反应，反应结束后，向反应液中加入乙醇，过滤收集式I的比阿培南粗品。 0013 0014 式II 式I。 0015 其中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃；碱性物质选自2，6-二甲基吡啶；反应温度 为5-30，优选10-20；水和有机溶剂的体积比为1131，优选21-31，最 优选31。 0016 。
11、本发明再一方面提供一种稳定、容易操作的比阿培南无菌粉的制备方法，具体包 括如下步骤： 0017 a)以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在水和有机溶剂的混合液中，加入碱性物质，以钯碳为 催化剂，与氢气反应，反应结束后，向反应液中加入乙醇，过滤收集式I的比阿培南粗品； 0018 b)将步骤a中的比阿培南粗品溶pH为3-6的注射用水，向其中加入活性炭，滤去 活性炭后滤液用微孔滤膜过滤，滤液中加入乙醇，搅拌析晶，过。
12、滤得到比阿培南无菌粉。 0019 其中，步骤a中所述的有机溶剂选自四氢呋喃；碱性溶剂选自2，6-二甲基吡 啶；反应温度为5-30，优选10-20；水和有机溶剂的体积比为1131，优选 21-31，最优选31。 0020 步骤b中的pH为3-6的注射用水使用乙酸调节其pH值；所述的pH值优选4-4.5； 所述的微孔滤膜选自0.22m的微孔滤膜；所述注射用水预先加热到40-80度，优选40-60 度，更优选60度；所用注射用水和乙醇体积比为12。 0021 本发明提供的比阿培南无菌粉的具体制备方法为： 0022 a)以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝。
13、基苄氧羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 说 明 书CN 102617611 A 3/7页 5 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在水和四氢呋喃的混合液中，加入2，6-二甲基吡啶，以 钯碳为催化剂，在10-20的温度下与氢气反应，反应结束后，向反应液中加入乙醇，过滤收 集式I的比阿培南粗品； 0023 b)将步骤a中的比阿培南粗品溶于乙酸调节pH为4-4.5的温度为40-60度的注 射用水中，向其中加入活性炭，滤去活性炭后滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液中加入乙 醇，搅拌析晶，过滤得到比阿培南无菌粉。所述的水和有机溶剂的体积比。
14、为1131， 优选21-31，最优选31。 0024 本发明再一方面提供一种稳定、容易操作的比阿培南无菌粉的制备方法，具体包 括如下步骤： 0025 a)以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在缓冲液和有机溶剂的混合液中以钯碳为催化剂，与氢 气反应，反应结束后收集式I的比阿培南粗品； 0026 b)将步骤a中的比阿培南粗品溶于pH为3-6的注射用水，向其中加入活性炭，滤 去活性炭后滤液用微孔滤膜过滤，滤液中加入。
15、乙醇，搅拌析晶，过滤得到比阿培南无菌粉。 0027 其中，步骤a中的缓冲液选自醋酸镁缓冲液、醋酸钠缓冲液、醋酸锌缓冲液、醋酸 钾缓冲液、醋酸铵缓冲液；优选醋酸镁缓冲液；有机溶剂选自四氢呋喃。 0028 步骤b中的pH为3-6的注射用水使用乙酸调节其pH值；所述的pH值优选4-4.5； 所述的微孔滤膜选自0.22m的微孔滤膜；所述注射用水预先加热到40-80度，优选40-60 度，更优选60度；所用注射用水和乙醇体积比为12。 0029 本发明提供的比阿培南无菌粉的制备方法，具体包括如下步骤： 0030 a)以式II的6-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧。
16、羰 基-7-氧代-1-氮杂二环3、2、0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2- 1，2，4三唑-4-鎓氯化物为原料，在醋酸镁缓冲液和四氢呋喃的混合液中以钯碳为催化 剂，与氢气反应，反应结束后收集式I的比阿培南粗品； 0031 b)将步骤a中的比阿培南粗品溶于乙酸调节pH为4-4.5的温度为40-60度的注 射用水中，向其中加入活性炭，滤去活性炭后滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液中加入乙 醇，搅拌析晶，过滤得到比阿培南无菌粉。 0032 本发明再一方面提供一种比阿培南的精制方法，包括： 0033 将比阿培南粗品溶于pH为3-6的注射用水，向其中加入活性炭，滤去活性炭后滤 液。
17、用微孔滤膜过滤，滤液中加入乙醇，搅拌析晶，过滤得到比阿培南无菌粉。 0034 其中，所述的pH为3-6的注射用水使用乙酸调节其pH值；所述的pH值优选 4-4.5；所述的微孔滤膜选自0.22m的微孔滤膜；所述注射用水预先加热到40-80度，优 选40-60度，更优选60度；注射用水和乙醇体积比为12。 0035 本发明提供的比阿培南的精制方法，包括： 0036 将比阿培南粗品溶于乙酸调节pH为4-4.5的温度为40-60度的注射用水中，向其 中加入活性炭，滤去活性炭后滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液中加入乙醇，搅拌析晶， 过滤得到比阿培南无菌粉。 0037 本发明使用的原料式II化合物的制备。
18、可以参考现有技术，通过式III和式IV 说 明 书CN 102617611 A 4/7页 6 的侧链缩合而成，其中式III和式IV的化合物可以从市场上买到。如中国专利申请 CN101121716、CN101747352中都公开了式II化合物的合成方法。 0038 0039 式II 式III 0040 0041 式IV 0042 本发明提供的比阿培南的制备方法，在还原步骤中，通过使用碱性物质，优选使用 2，6-二甲基吡啶，使得还原步骤反应较彻底，反应结束后不需要树脂柱层析纯化，直接加入 乙醇，比阿培南就会从反应液中析出，通过简单的过滤步骤就可以得到纯度较高的比阿培 南粗品，且反应收率很高，适合工。
19、业化大量制备比阿培南；在精制过程中，通过使用乙酸将 注射用水调节到合适的pH值，并将注射用水升高温度，增加了比阿培南在水中的溶解性， 并出人意料的增加了比阿培南水溶液的稳定性，有效控制了比阿培南在精制过程中的降 解，使精制过程更容易进行质量控制，同时提高了精制步骤的收率。 具体实施方式 0043 本发明的具体实施方式是为了更好的说明本发明的内容，不意味着对本发明进行 限制。本发明实施例中使用的式III化合物和式IV化合物由深圳市汉德森技术有限公司 提供。 0044 实施例1比阿培南无菌粉的制备 0045 1.16-(4R，5S，6S)-6-(1R)-1-羟基乙基-4-甲基-2-对硝基苄氧羰基-。
20、7-氧 代-1-氮杂二环3.2.0庚-2-烯-3-基硫基-6，7-二氢-5H-吡唑并1，2-a1，2， 4-三唑-4-鎓氯化物(II)的合成 0046 在反应釜中，加入乙腈104Kg、式III化合物(MAP)16.5Kg和式IV化合物5.9Kg， 搅拌，混合物降温至0-5，向其中滴加二异丙基乙胺5.3Kg，滴毕，保持温度在0-5下继 续反应约3.5小时，将反应液中析出的固体滤出，干燥得浅黄色固体状的式II化合物14Kg， 产率：94。 0047 m.p.162.0-163.6(分解)。 0048 1.2比阿培南粗品的合成 0049 将75Kg注射用水加热至30-35，加入式II化合物5Kg，搅。
21、拌下加入25L四氢呋 说 明 书CN 102617611 A 5/7页 7 喃，搅拌溶解。混合物冷却至5-10，搅拌下缓慢加入2.1Kg 2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃 溶液。向溶液中加入钯碳，加入高压釜中，加氢。在2.5MPa压力下，10-20反应2小时。反 应完全后抽出反应液，过滤，钯碳用少量水冲洗。滤液搅拌下加入235Kg 95的乙醇，冰水 浴至0-5搅拌3小时。过滤，用乙醇洗涤滤饼，40减压烘干得到2.5Kg比阿培南粗品，收 率74。 0050 1.3比阿培南粗品的合成 0051 将50Kg注射用水加热至30-35，加入式II化合物5Kg，搅拌下加入25L四氢呋 喃，搅拌溶解。混合物冷却。
22、至5-10，搅拌下缓慢加入2.1Kg 2，6-二甲基吡啶的四氢呋喃 溶液。向溶液中加入钯碳，加入高压釜中，加氢。在2.5MPa压力下，10-20反应2小时。反 应完全后抽出反应液，过滤，钯碳用少量水冲洗。滤液搅拌下加入150Kg 95的乙醇，冰水 浴至0-5搅拌3小时。过滤，用乙醇洗涤滤饼，40减压烘干得到2.48Kg比阿培南粗品， 收率72.5。 0052 1.4比阿培南粗品的合成 0053 在高压釜中，将14Kg式II化合物加入84Kg醋酸镁缓冲液(pH5.6)和25Kg四氢 呋喃的混合液中，搅拌溶解，加入7Kg 7.5Pd/C，通入氢气，在1.5-2.5MPa压力下反应 1-1.5h。反。
23、应结束后过滤，钯碳用少量水冲洗。如需要将滤液用0.1N盐酸调pH值为5.5， 然后用68Kg乙酸乙酯洗涤2次，水层搅拌下加入乙醇200Kg，混合物冷却至0-5，搅拌2-3 小时，过滤。40干燥得6.25Kg固体比阿培南粗品，收率66.1。 0054 1.5比阿培南无菌粉的制备 0055 在无菌车间，先将用乙酸调节pH4.0的125Kg注射用水加热至60，再加入比 阿培南粗品6.25Kg，搅拌溶解，如果不澄清，补加注射用水至澄清，加入活性碳保温15分 钟，滤去活性碳，滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中加入经 0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合格的注射用水2倍体积的乙醇，冷。
24、却至-10-5搅拌析晶 2-3小时，过滤，40减压干燥得比阿培南无菌粉末5.1Kg，收率81.6。 0056 实施例2比阿培南无菌粉的制备 0057 在无菌车间，先将用乙酸调节pH4.5的125Kg注射用水加热至60，再加入比 阿培南粗品6.25Kg，搅拌溶解，如果不澄清，补加注射用水至澄清，加入活性碳保温15分 钟，滤去活性碳，滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中加入经 0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合格的注射用水2倍体积的乙醇，冷却至-10-5搅拌析晶 2-3小时，过滤，40减压干燥得比阿培南无菌粉末5.3Kg，收率84.8。 0058 实施例3比阿培南无菌粉的制备。
25、 0059 在无菌车间，先将用乙酸调节pH4的125Kg注射用水加热至40，再加入比 阿培南粗品6.25Kg，搅拌溶解，如果不澄清，补加注射用水至澄清，加入活性碳保温15分 钟，滤去活性碳，滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中加入经 0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合格的注射用水2倍体积的乙醇，冷却至-10-5搅拌析晶 2-3小时，过滤，40减压干燥得比阿培南无菌粉末5.09Kg，收率81.5。 0060 实施例4比阿培南无菌粉的制备 0061 在无菌车间，先将用乙酸调节pH4.5的125Kg注射用水加热至40，再加入比 阿培南粗品6.25Kg，搅拌溶解，如果不澄清，补加。
26、注射用水至澄清，加入活性碳保温15分 说 明 书CN 102617611 A 6/7页 8 钟，滤去活性碳，滤液用0.22m微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中加入经 0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合格的注射用水2倍体积的乙醇，冷却至-10-5搅拌析晶 2-3小时，过滤，40减压干燥得比阿培南无菌粉末5.2Kg，收率83.2。 0062 实施例5比阿培南无菌粉的制备 0063 在无菌车间，取比阿培南粗品3Kg，加入注射用水270Kg，加热至40，搅拌溶解， 如果不澄清，补加注射用水至澄清，加入活性碳保温15分钟，滤去活性碳，滤液用0.22m 微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中。
27、加入经0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合 格的注射用水2倍体积的乙醇，冷却至-10-5搅拌析晶2-3小时，过滤，40减压干燥得比 阿培南无菌粉末2.25Kg，收率75。 0064 实施例6比阿培南无菌粉的制备 0065 在无菌车间，取比阿培南粗品3Kg，加入注射用水270Kg，加热至60，搅拌溶解， 如果不澄清，补加注射用水至澄清，加入活性碳保温15分钟，滤去活性碳，滤液用0.22m 微孔滤膜过滤，滤液检查澄明度，合格后向滤液中加入经0.22m微孔滤膜过滤，澄明度合 格的注射用水2倍体积的乙醇，冷却至-10-5搅拌析晶2-3小时，过滤，40减压干燥得比 阿培南无菌粉末2.10Kg，收率70。 0。
28、066 实施例7有关物质测定 0067 参照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)项下规定。 0068 测试样品：取实施例1-6中制得的比阿培南无菌粉。 0069 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱温40；流动相A为乙腈-10mM 磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH至3.0)3:97；流动相B为乙腈。梯度洗脱：0-10分 钟，100A；10到25分钟，A100到75，B0到25；25到35分钟，25B，75A保持 10分钟；最后返回到100A。流速为1.0mg/min；检测波长为210nm。理论塔板数按比阿 培南计算应不低于2000。 0070 测定法：取测试样品约40m。
29、g，加10ml水，超声溶解，摇匀，作为供试品溶液。精密 量取适量，加水稀释成每ml含比阿培南40ug的溶液作为对照溶液；量取对照溶液10ul，注 入液相色谱仪，调节仪器的灵敏度，使主峰峰高为满量程的15-25。再量取对照溶液和 测试样品溶液各10u l，分别注入液相色谱仪。除空白溶剂峰外，量取所有杂质峰峰面积之 和，不得大于对照溶液的主峰面积的1.5倍。(1.5)测定结果见表1。 0071 表1比阿培南无菌粉的有关物质 0072 测试样品 有关物质 实施例1的比阿培南无菌粉 0.33 实施例2的比阿培南无菌粉 0.33 实施例3的比阿培南无菌粉 0.35 实施例4的比阿培南无菌粉 0.28 说 明 书CN 102617611 A 7/7页 9 实施例5的比阿培南无菌粉 1.86 实施例6的比阿培南无菌粉 1.82 0073 表1的数据说明，实施例1-4制备得到的比阿培南无菌粉的有关物质少，无菌粉的 纯度很好；实施例5、6制备得到的比阿培南无菌粉的有关物质稍多，无菌粉的纯度稍低。由 此可见，使用醋酸调节注射用水的pH值到4-4.5后，比阿培南的水溶性提高，溶液中的稳定 性也提高，制备得到的无菌粉的纯度和收率都得到提高，产品质量稳定可控。 说 明 书CN 102617611 A 。