制备神经氨酸衍生物的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102603722 A (43)申请公布日 2012.07.25 C N 1 0 2 6 0 3 7 2 2 A *CN102603722A* (21)申请号 201210027019.6 (22)申请日 2008.04.11 2007-103585 2007.04.11 JP 200880019205.7 2008.04.11 C07D 407/06(2006.01) C07D 309/28(2006.01) (71)申请人第一三共株式会社 地址日本东京都 (72)发明人中村嘉孝 村上正行 山冈诚 若山雅一 梅尾和宽 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 。

2、司 72001 代理人梁谋 李炳爱 (54) 发明名称 制备神经氨酸衍生物的方法 (57) 摘要 本发明提供制备式(9)表示的化合物的方 法：其中R 2 表示C 1 -C 4 烷 基，R 3 表示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢 原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚 甲基、亚戊基或氧代基，Ac表示乙酰基。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书51页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 51 页 1/1页 2 1.制备式(9)表示的化。

3、合物的方法： 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，R 3 表示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基 或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，和Ac表示乙酰基，该方法包括： 使式(8)表示的化合物： 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，R 3 表示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基 或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，与三甲基甲硅烷基叠氮化物在路易 斯酸的存在下反应。 2.依据权利要求1的制备方法，其中R 2 为甲基，R 3 为甲基，R 4。

4、 和R 5 一起形成氧代基，及 路易斯酸为异丙醇钛(IV)。 3.制备式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法： 其中Ac表示乙酰基，Me表示甲基，式(Ib)表示的化合物可包括式(IIb)表示的化合 物： 其中在式(IIb)中，Ac和Me具有与式(Ib)相同的含义，其中作为制备程序的组成部 分，包括依据权利要求2的至少一种制备方法。 权 利 要 求 书CN 102603722 A 1/51页 3 制备神经氨酸衍生物的方法 0001 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年4月11日；申请号： 200880019205.7；发明名称：同上。 技术领域 0002 本发明涉及制备具有神。

5、经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法，并且涉及神 经氨酸衍生物的合成中间体和它们的制备方法。此外，本发明涉及具有高纯度的神经氨酸 衍生物。 背景技术 0003 已知式(I)表示的化合物： 0004 0005 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基或其药学上可接受的盐具有优越 的神经氨酸酶抑制活性，因而被用作治疗或预防流感的药物(专利文件1或2)。 0006 已知式(III)表示的化合物的三氟乙酸盐： 0007 0008 具有优越的神经氨酸酶抑制活性，因而被用作治疗或预防流感的药物(非专利文 件1或2)。 0009 已知方法W为制备式(Ia)表示的化合物的。

6、方法，该化合物包括在式(I)表示的化 合物或其药学上可接受的盐中，下文也被称为“化合物(Ia)”；涉及其它结构式也应适用 类似的情况(专利文件1)。在方法W中，n-Hep表示1-庚基。 0010 方法W 0011 说 明 书CN 102603722 A 2/51页 4 0012 方法W(续) 0013 0014 已知方法X为制备化合物(Ib)的方法，该化合物包括在化合物(I)或其药学上可 接受的盐中(专利文件2)。化合物(IVk)为方法W中的合成中间体。在方法X中，n-Hep 表示1-庚基。 0015 方法X 说 明 书CN 102603722 A 3/51页 5 0016 0017 已知方法。

7、Y为制备化合物(IIIa)的方法，该化合物为化合物(III)的三氟乙酸盐 (非专利文件1)。在方法Y中从化合物(IVc)到化合物(IVe)和从化合物(IVf)到化合物 (IVh)的步骤与方法W相同。 0018 方法Y 0019 0020 方法Y(续) 0021 说 明 书CN 102603722 A 4/51页 6 0022 已知方法Z为制备化合物(IIIa)的方法，该化合物为化合物(III)的三氟乙酸盐 (非专利文件2)。在方法Z中，从化合物(IVf)到化合物(IVh)的程序与方法W相同，而从 化合物(IVh)到化合物(IIIa)的程序与方法Y相同。 0023 方法Z 0024 说 明 书C。

8、N 102603722 A 5/51页 7 0025 从工业生产的观点来看，上述方法W、方法Y或方法Z可在如下的几个方面进行改 进： 0026 方法W 0027 (1)由于包括低收率的程序，总收率是低的化合物(Ia)的总收率：0.2； 0028 (2)乙酰胺基团的N-甲基化作为羟基的甲基化反应的副反应发生化合物(IVb) 的生产程序； 0029 (3)包括效率低的酶反应化合物(IVd)的生产程序； 0030 (4)包括高温下的有害的叠氮化反应化合物(IVg)的生产程序；或 0031 (5)在酰化反应中，(a)羧基的保护是必要的，(b)2，3-二酰化产物(diacylated product)作。

9、为副产物生成，和(c)经硅胶柱层析的纯化对除去由试剂衍生的辛酸是必要的 化合物(IVk)的生产程序； 0032 方法Y 0033 (1)由于包括低收率的程序，总收率是低的化合物(Va)的收率：34，从化合物 (Va)到化合物(IIIa)的总收率：10-23，最后得到3-8； 0034 (2)包括效率低的酶反应化合物(IVd)的生产程序；或 0035 (3)包括高温下的有害的叠氮化反应化合物(IVg)的生产步骤； 0036 方法Z 说 明 书CN 102603722 A 6/51页 8 0037 (1)由于包括低收率的程序，总收率是低的化合物(VIa)的收率：35，从化合 物(VIa)到化合物(。

10、IIIa)的总收率：1-33，最后得到0.4-12； 0038 (2)使用昂贵的甲硅烷基保护基团； 0039 (3)乙酰胺基团的N-甲基化作为羟基的甲基化反应的副反应发生化合物(IVb) 的生产程序；或 0040 (4)包括高温下的有害的叠氮化反应化合物(IVg)的生产程序。 0041 专利文件1US专利号6340702(相应于日本专利号3209946) 0042 专利文件2US专利号6844363(相应于日本日本专利申请号2002-012590) 0043 非专利文件1T.Honda等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，2002， pp.1921-。

11、1924 0044 非专利文件2T.Honda等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，2002， pp.1925-1928 0045 由于对制备神经氨酸衍生物的方法进行了广泛的研究，本发明的发明人发现通过 本发明的新的合成中间体制备神经氨酸衍生物的新方法，该方法从工业前景来看优于公知 的制备方法，并且发现高纯度的神经氨酸衍生物可通过该制备方法以高收率获得。本发明 基于上述发现而得以完成。 0046 发明概述 0047 本发明提供制备具有神经氨酸酶抑制活性的神经氨酸衍生物的方法，和神经氨酸 衍生物的合成中间体及其制备方法。此外，本发明提供具有高纯度的神经。

12、氨酸衍生物。 0048 本发明提供通过以下方法A所示的制备神经氨酸衍生物的方法： 0049 方法A 0050 说 明 书CN 102603722 A 7/51页 9 0051 方法A(续) 0052 说 明 书CN 102603722 A 8/51页 10 0053 在上述方法A中，R 1 表示C 1 -C 19 烷基，R 2 表示C 1 -C 4 烷基，R 3 、R 6 和R 7 相互独立地表 示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚 甲基、亚戊基或氧代基，但不同的是化合物(6)中的R 4 和R 5 不形。

13、成氧代基。在这里，Ac表 示乙酰基，Boc表示叔丁氧基羰基，和Ph表示苯基。 0054 相同的情况适用于下文的这三组。 0055 根据本发明的一个方面，提供 0056 1制备式(7)表示的化合物的方法： 0057 0058 其中R 3 表示C 1 -C 6 烷基，及R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或 说 明 书CN 102603722 A 10 9/51页 11 R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，该方法包括 0059 使式(4)表示的化合物： 0060 0061 其中R 3 表示C 1 -C 6 烷基与式(5)表示的化合物反应： 0062。

14、 0063 其中R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四 亚甲基、亚戊基或氧代基，和R 6 表示C 1 -C 6 烷基，或与式(6)表示的化合物反应： 0064 0065 其中R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四 亚甲基或亚戊基，但不同的是，当使用化合物(6)时，化合物(7)中的R 4 和R 5 不一起形成 氧代基， 0066 2如在1中所述的制备方法，其中式(7)表示的化合物通过式(4)表示的化合 物与式(5)表示的化合物的反应制备，和 0067 R 3 为甲基，R 4。

15、 和R 5 一起形成氧代基，和式(5)表示的化合物为碳酸二甲酯， 0068 3式(7)表示的化合物： 0069 0070 其中R 3 表示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基， 0071 4如在3中所述的化合物，其中R 3 为甲基，及R 4 和R 5 一起形成氧代基， 0072 5制备式(9)表示的化合物的方法： 0073 说 明 书CN 102603722 A 11 10/51页 12 0074 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，R 3 表示C 1 -C 6 烷基，及R 4 和。

16、R 5 相互独立地表示氢原子、 C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基，该方法包括 0075 使式(8)表示的化合物： 0076 0077 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，R 3 表示C 1 -C 6 烷基，R 4 和R 5 相互独立地表示氢原子、C 1 -C 6 烷基或苯基，或R 4 和R 5 一起形成四亚甲基、亚戊基或氧代基在路易斯酸的存在下与三甲 基甲硅烷基叠氮化物反应， 0078 6如在5中所述的制备方法，其中R 2 为甲基，R 3 为甲基，R 4 和R 5 一起形成氧代 基，和路易斯酸为异丙醇钛(IV)， 0079 7制备式(13)。

17、表示的化合物的方法： 0080 0081 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，该方法包括 0082 使式(12)表示的化合物： 0083 0084 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基与水反应， 0085 8如在7中所述的制备方法，其中R 2 为甲基， 0086 9式(13)表示的化合物： 0087 说 明 书CN 102603722 A 12 11/51页 13 0088 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基， 0089 10如在9中所述的化合物，其中R 2 为甲基， 0090 11制备式(I)表示的化合物的方法： 0091 0092 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2。

18、 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0093 0094 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，该方法 包括： 0095 使式(13)表示的化合物： 0096 0097 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基与式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基 和R 7 表示C 1 -C 6 烷基反应，或其药学上可接受的盐， 0098 12如在11中所述的制备方法，其中R 1 为1-庚基，R 2 为甲基，和R 7 为甲基， 0099 13制备式(I)表示的化合物的方法： 。

19、0100 说 明 书CN 102603722 A 13 12/51页 14 0101 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0102 0103 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义或其药学上可接受的盐，该方法 包括 0104 使式(13)表示的化合物： 0105 0106 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基与式(15)表示的化合物： 0107 0108 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基，R 7 表示C 1 -C 6 烷基，和X表示Cl、Br、I、HSO 4 或NO 3。

20、 ，和 与式R 7 -OH表示的化合物其中R 7 表示C 1 -C 6 烷基反应， 0109 14如在13中所述的制备方法，其中R 1 为1-庚基，R 2 为甲基，R 7 为甲基，和X 为Cl， 0110 15制备式(Ib)表示的化合物的方法： 0111 说 明 书CN 102603722 A 14 13/51页 15 0112 其中Me表示甲基(相同的情况适用于下文)，并且式(Ib)表示的化合物可包含 式(IIb)表示的化合物： 0113 0114 或其药学上可接受的盐，该方法包括在2、6和8中任何一项中所述的至少 一种制备方法作为制备程序的一部分， 0115 16制备式(Ib)表示的化合物。

21、的方法： 0116 0117 其中式(Ib)表示的化合物可包含式(IIb)表示的化合物： 0118 0119 或其药学上可接受的盐，该方法通过4和10之一中描述的至少一种化合物进 行， 0120 17一种具有97wt或更高化学纯度的式(I)表示的化合物： 0121 0122 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 说 明 书CN 102603722 A 15 14/51页 16 可包含式(II)表示的化合物： 0123 0124 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，其中在包括由式(II)表示的化 合物的情况下，。

22、式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物的化学纯度为97wt 或更高，或其药学上可接受的盐， 0125 18如在17中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99wt或更高， 0126 19如在17中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99.5wt或更高， 0127 20如在17-19中任一项中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表 示的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0128 21一种式(I)表示的化合物： 0129 0130 其中R。

23、 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0131 0132 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(VII)表示的化合物： 0133 说 明 书CN 102603722 A 16 15/51页 17 0134 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义， 0135 22如在21中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(VII)表示的化合物，。

24、 0136 23如在21中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1或更少量的式(VII)表示的化合物， 0137 24如在21-23中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0138 25一种式(I)表示的化合物： 0139 0140 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0141 0142 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的。

25、盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(VIII)表示的化合物： 0143 0144 其中R 1 具有在式(I)中的相同含义， 0145 26如在25中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(VIII)表示的化合物， 0146 27如在25中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1或更少量的式(VIII)表示的化合物， 0147 28如在25-27中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2。

26、 为甲基， 0148 29一种式(I)表示的化合物： 说 明 书CN 102603722 A 17 16/51页 18 0149 0150 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0151 0152 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(13)表示的化合物： 0153 0154 其中R 2 具有如在式(I)中的相同含义， 0155 30如在29中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接。

27、受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(13)表示的化合物， 0156 31如在29中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt或更少量的式(13)表示的化合物， 0157 32如在29-31中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0158 33如在17-32中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为9010-1000 重量比， 0159 34如在17-32中任一项描。

28、述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为928-1000 重量比， 0160 35如在17-32中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的组成比为955-1000 说 明 书CN 102603722 A 18 17/51页 19 重量比， 0161 36一种制备式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物的方法 0162 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 7 表示C 1 -C 6 烷基，该方法包括 0163 使式(15)表示的化。

29、合物 0164 0165 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基，R 7 表示C 1 -C 6 烷基，和X表示Cl、Br、I、HSO 4 或NO 3 与 式R 7 -OH表示的化合物其中R 7 表示C 1 -C 6 烷基在形成双层系统的溶剂中反应， 0166 3736中描述的制备方法，其中形成双层系统的溶剂为烃， 0167 3836中描述的制备方法，其中形成双层系统的溶剂为环己烷或甲基环己烷， 0168 3936-38中任一项描述的制备方法，其中R 1 为1-庚基，R 7 为甲基，和X为 Cl， 0169 40一种治疗或预防流感的组合物，其包含作为活性成分的如在17-35中任 一项要求的化合。

30、物或其药学上可接受的盐， 0170 41通过以下方法制备的具有97wt或更高化学纯度的式(I)表示的化合物： 0171 0172 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0173 0174 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，其中在包括由式(II)表示的化 合物的情况下，式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物的混合物的化学纯度为97wt 或更高，或其药学上可接受的盐，该方法包括： 0175 使式(13)表示的化合物： 0176 说 明 书CN 102603722 A 19 。

31、18/51页 20 0177 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，与式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物其中R 1 表示C 1 -C 19 烷 基和R 7 表示C 1 -C 6 烷基，或其药学上可接受的盐反应， 0178 42如在41中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99wt或更高， 0179 43如在41中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，其中化学纯度为99.5wt或更高， 0180 44如在41-43中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化。

32、合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0181 45一种通过以下方法制备式(I)表示的化合物： 0182 0183 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0184 0185 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(VII)表示的化合物： 0186 0187 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，该方法包括： 0188 使式(13)表示的化合物： 0189 说 明 书CN 102603722 A 2。

33、0 19/51页 21 0190 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，与式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物其中R 1 表示C 1 -C 19 烷 基和R 7 表示C 1 -C 6 烷基反应， 0191 46如在45中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(VII)表示的化合物， 0192 47如在45中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt或更少量的式(VII)表示的化合物， 0193 48如在45-47中任一项描述的式(I)表示。

34、的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0194 49一种由以下方法制备的式(I)表示的化合物： 0195 0196 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0197 0198 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(VIII)表示的化合物： 0199 0200 其中R 1 具有如在式(I)中的相同含义， 0201 该方法包括： 说 明 书CN 102603722 A 21 2。

35、0/51页 22 0202 使式(13)表示的化合物： 0203 0204 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基与式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基 和R 7 表示C 1 -C 6 烷基反应， 0205 50如在49中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(VIII)表示的化合物， 0206 51如在49中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt或更少量的式(VIII)表示的化合物， 0207 。

36、52如在49-51中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基， 0208 53一种由以下方法制备的式(I)表示的化合物： 0209 0210 其中R 1 表示C 1 -C 19 烷基和R 2 表示C 1 -C 4 烷基，在这里，式(I)表示的化合物 可包含式(II)表示的化合物： 0211 0212 其中R 1 和R 2 具有如在式(I)中的相同含义，或其药学上可接受的盐，所述化 合物包含0.5wt或更少量的式(13)表示的未转化的原料化合物： 0213 说 明 书CN 102603722 A 22 21/51页 23 0214。

37、 其中R 2 具有如在式(I)中的相同含义， 0215 该方法包括： 0216 使式(13)表示的化合物： 0217 0218 其中R 2 表示C 1 -C 4 烷基，与式R 1 C(OR 7 ) 3 表示的化合物其中R 1 表示C 1 -C 19 烷 基和R 7 表示C 1 -C 6 烷基反应， 0219 54如在53中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.3wt或更少量的式(13)表示的化合物， 0220 55如在53中描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示的化合物，或 其药学上可接受的盐，所述化合物包含0.1wt。

38、或更少量的式(13)表示的化合物，或 0221 56如在53-55中任一项描述的式(I)表示的化合物，其可包含式(II)表示 的化合物，其中R 1 为1-庚基和R 2 为甲基。 0222 在本发明中，R 1 的“C 1 -C 19 烷基”表示具有1-19个碳原子的直链或支链烷基，并 且可以例如为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷 基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或十九烷基，优选C 5 -C 19 烷基，更优选C 5 -C 17 烷基，甚至更优选戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或 十七烷基，进一步优选1-戊基、。

39、1-庚基、1-壬基、1-十一烷基、1-十三烷基、1-十五烷基或 1-十七烷基，且最优选1-庚基。 0223 R 2 的“C 1 -C 4 烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，并且可例如为甲基、 乙基、丙基或丁基，优选甲基或乙基，且最优选甲基。 0224 R 3 、R 4 、R 5 、R 6 和R 7 中的“C 1 -C 6 烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且 可以例如为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，优选C 1 -C 4 烷基，更优选甲基或乙基，且最 优选甲基。 0225 R 4 和R 5 优选为氢原子或C 1 -C 4 烷基，更优选甲基或乙基，且最优选甲基。R 4。

40、 和R 5 优 选为相同的。此外，R 4 和R 5 优选一起形成氧代基。 0226 在本发明中，“药学上可接受的盐”可以是例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢 溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；链烷磺酸盐如甲磺酸 盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；有机酸盐如乙酸 盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、 说 明 书CN 102603722 A 23 22/51页 24 精氨酸盐、鸟氨酸(ornitine)盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐； 碱土金属盐如钙盐和镁盐；金属盐如。

41、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐；或有机胺盐或有 机铵盐如铵盐、叔-辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、 三乙胺盐、二环己基胺盐、普鲁卡因盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐和四甲基铵盐，优选 氢卤酸盐或有机酸盐，且更优选三氟乙酸盐。 0227 当本发明化合物暴露于大气或与水或有机溶剂混合时，它们可形成水合物或溶剂 合物。这样的水合物和溶剂合物也包括在本发明化合物中。化合物(Ib)和化合物(IIb) 包括酐和水合物。优选地，化合物(Ib)的水合物和化合物(IIb)的水合物为一水合物。 0228 本发明化合物在其分子中具有不对称碳原子，因此存在立体异构体(包括对映体 。

42、和非对映体)。这些立体异构体及其混合物以任意的比例(包括外消旋形式)包括在本发 明化合物中。 0229 已知当给予温血动物化合物(I)时，侧链3-位的酰氧基经代谢反应如水解，被转 化为羟基，且生成的化合物(III)显示出药理活性(专利文件1等)。此外，当给予温血动 物化合物(II)时，侧链2-位的酰氧基经代谢反应如水解，被转化为羟基，且化合物(III) 以类似的方式生成。由于化合物(I)和化合物(II)均在温血动物的机体内被转化为相同 的化合物(III)，其为活性代谢物，从使用化合物(I)和化合物(II)的混合物作为药物的观 点出发，可以认为这两种化合物是活性成分。在另一方面，因为需要药物显示。

43、恒定的药理学 作用及物理和化学稳定性，从化合物(I)和化合物(II)的混合物作为药物的质量的观点出 发，优选这些化合物的组成比例是恒定的。 0230 在本发明中，化合物的化学纯度，作为杂质的化合物的含量，或化合物(I)和化合 物(II)的混合物的组成比可通过有机化学领域已知的方法(例如，高效液相层析，重量 等)测定，并优选通过在高效液相层析(下文也被称为HPLC)下的峰面积比来测定。HPLC 的测定条件应当适当地加以选择；然而，它们优选如下文所示。 0231 HPLC测定条件(1) 0232 柱：L-柱ODS(4.6mmID25cm，粒径5m，由Chemicals Evaluation and。

44、 Research Institute)生产 0233 柱温度：30 0234 测量波长：210nm 0235 流动相： 0236 A：0.1PIC B-7(低UV，由Waters Corporation生产)水溶液/乙腈(9/1，v/v) 0237 B：0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)/乙腈(7/3，v/v) 0238 在这里，0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)为通过加入0.1mol/l磷酸至0.1mol/ l磷酸二氢钾水溶液中，将其pH调节为3.0而制备的缓冲溶液 0239 梯度调节： 说 明 书CN 102603722 A 24 23/51页 25 0240 024。

45、1 流速：1ml/min 0242 样品浓度：约1g/l 0243 注入量：20l 0244 峰的检测范围：从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍。 0245 HPLC测定条件(2) 0246 柱：L-柱ODS(4.6mmID25cm，粒径5m，由Chemicals Evaluation and Research Institute)生产 0247 柱温度：30 0248 测量波长：210nm 0249 流动相： 0250 0.1mol/l磷酸盐缓冲溶液(pH 3.0)/乙腈(23/17，v/v) 0251 在这里，0.1mol/l磷酸缓冲溶液(pH 3.0)为通过加入0.1mol/。

46、l磷酸至0.1mol/ l磷酸二氢钾水溶液中，将其pH调节为3.0而制备的缓冲溶液 0252 流速：1ml/min 0253 样品浓度：约1g/l 0254 注入量：20l 0255 峰的检测范围：化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍至18倍。 0256 按照HPLC测定条件(1)，测定化合物(I)、化合物(II)，和作为不纯物的化合物 (对其从0分钟至化合物(I)的保留时间长度的约1.2倍期间进行检测)的峰面积比。按 照HPLC测定条件(2)，测定作为不纯物的化合物(对其从化合物(I)的保留时间长度的约 1.2倍至18倍期间进行检测)的峰面积比。在这里，作为不纯物的化合物的峰表示，从所有 被检测为0.01或更多的峰中减去化合物(I)的峰、化合物(II)的峰，和单独注入溶剂时 所检测的峰例如，溶剂的峰和由干扰产生的峰时所得的峰。 0257 化合物(I)的化学纯度()可根据以下方程式计算. 0258 化合物(I)的化学纯度100-作为不纯物的化合物的峰面积比()的总和 0259 化合物(I)可包括化合物(II)，和在当化合物(I)包括化合物(II)的例子中，化 学纯度作为化合物(I)和化合物(II)的混合物计算。 026。