异唑衍生物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102395583 A (43)申请公布日 2012.03.28 C N 1 0 2 3 9 5 5 8 3 A *CN102395583A* (21)申请号 201080016615.3 (22)申请日 2010.04.27 09159150.3 2009.04.30 EP C07D 413/12(2006.01) C07D 413/14(2006.01) A61K 31/4427(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)。

2、申请人弗哈夫曼-拉罗切有限公司 地址瑞士巴塞尔 (72)发明人 R雅各布-劳特恩 MC卢卡斯 A托马斯 (74)专利代理机构北京市中咨律师事务所 11247 代理人隋晓平 黄革生 (54) 发明名称 异唑衍生物 (57) 摘要 本发明涉及式(I)的新异唑衍生物及其 药学上可接受的盐和酯，在式(I)中，X、R 1 、R 2 、R 3 、 R 4 和R 5 与本文中定义相同。本发明的活性化合物 对GABA A5受体具有亲和性和选择性。另外， 本发明还涉及式(I)的活性化合物的生产、含有 这些化合物的药用组合物以及它们作为药物的用 途。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011。

3、.10.13 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/055591 2010.04.27 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/125042 EN 2010.11.04 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 4 页 说明书 22 页 CN 102395593 A 1/4页 2 1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和酯： 其中： X为CR 6 或N，其中R 6 为氢或低级-烷基； R 1 为低级-烷基、芳基或杂芳基， 其中低级-烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基和 低级-烷氧基， 并且。

4、其中芳基和杂芳基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、 低级-烷基、被卤素取代的低级-烷基、被羟基取代的低级-烷基、低级-烷基-C(O)OH、低 级-烷基-C(O)O-低级-烷基、低级-烷基-CO-NH 2 、低级-烷基-CO-N(H，低级-烷基)、低 级-烷基-CO-N(低级-烷基) 2 、低级-烷基-NH 2 、低级-烷基-N(H，低级-烷基)、低级-烷 基-N(低级-烷基) 2 、低级-烷氧基-低级-烷基、CO-低级-烷基、COOH、COO-低级-烷 基、CONH 2 、CON(H，低级-烷基)、CON(低级-烷基) 2 、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、NH 2 、N。

5、(H、 低级-烷基)、N(低级-烷基) 2 、羟基、低级-烷氧基、苯基氧基、SO 2 -低级-烷基、SO 2 -NH 2 、 SO 2 -N(H，低级-烷基)和SO 2 -N(低级-烷基) 2 ； R 2 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、 氰基、低级-烷基和低级-烷氧基； R 3 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、 氰基、羟基、低级-烷基和低级-烷氧基； R 4 ，R 5 相互独立选自：氢、低级-烷基、SO 2 -低级-烷基、环烷基和杂环基，任选被1-4个 独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级。

6、-烷基和低级-烷氧基， 或者其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选被1-4个独立 选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、低级-烷基和低级-烷氧基。 2.权利要求1的化合物，其中X为CH。 3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R 1 为被卤素取代的低级-烷基、芳基或杂芳 基。 4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 1 为n-丁基、苯基或5-氟-吡啶-2-基。 5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 1 为苯基或5-氟-吡啶-2-基。 6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R 2 为低级-烷基。 7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R。

7、 2 为甲基。 8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R 3 为氢。 权 利 要 求 书CN 102395583 A CN 102395593 A 2/4页 3 9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R 4 和R 5 相互独立选自：氢、低级-烷基和 SO 2 -低级-烷基。 10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R 4 和R 5 相互独立选自：氢、甲基和SO 2 -甲 基。 11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R 4 为氢且R 5 为SO 2 -甲基。 12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R 4 和R 5 相同为氢或甲基。 13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R。

8、 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成 杂环基。 14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成 杂环基，选自吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。 15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成 杂环基，选自吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。 16.权利要求1-15中任一项的化合物，选自下列化合物： 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸酰肼， 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基。

9、-烟酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-哌啶-1-基-烟酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， N-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲 氧基)-烟酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸N-(甲基磺酰基)-酰肼， 6-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基-N-吗啉-4-基-烟 酰胺， 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺， 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基。

10、)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸2，2-二甲基-酰肼，和 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-哒嗪-3-甲酸吗啉-4-基酰胺， 及其药学上可接受的盐和酯。 17.权利要求1-16中任一项的化合物，选自下列化合物： 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺， 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， N-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲 氧基)-烟酰胺，和 6-(3-(5-氟-吡啶-2-基)。

11、-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基-N-吗啉-4-基-烟 酰胺， 及其药学上可接受的盐和酯。 18.制备权利要求1-17中任一项的式(I)化合物的方法，该方法包括： a)使式(II)的化合物： 权 利 要 求 书CN 102395583 A CN 102395593 A 3/4页 4 与HNR 3 NR 4 R 5 反应，或者 b)使式(III)的化合物： 与HNR 3 NR 4 R 5 反应，或者 c)将式(II)的化合物皂化为式(III)化合物，随后与HNR 3 NR 4 R 5 反应， 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 和X如上文所定义。 19.权利要求1-17中任一项。

12、的化合物，可通过权利要求18的方法获得。 20.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-17中任一项的化合物和可药用载体和 /或辅助剂。 21.用作治疗活性物质的权利要求1-17中任一项的化合物。 22.用作治疗或预防与GABA A5受体有关的疾病的治疗活性物质的权利要求1-17中 任一项的化合物。 23.治疗或预防与GABA A5受体有关的疾病、特别是治疗或预防急性和/或慢性的神 经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴 性和/或认知症状、躁郁症、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠失调、日夜节律障 碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起。

13、的痴呆、精神病性障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑 症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性疾病、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕 金森氏病、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症状、精 神病、注意缺陷多动障碍、神经源性疼痛、中风和注意缺陷，或用于认知改善的方法，该方法 包括给予人类或动物权利要求1-17中任一项的化合物。 24.权利要求1-17中任一项的化合物在制备治疗或预防与GABA A5受体有关的疾病 的药物中的用途。 25.权利要求1-17中任一项的化合物在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：急 性和/或慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障。

14、碍、精神分裂症、与精神分裂 权 利 要 求 书CN 102395583 A CN 102395593 A 4/4页 5 症有关的阳性、阴性和/或认知症状、躁郁症、孤独症、唐氏综合征、神经纤维瘤病I型、睡眠 失调、日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、精神病性障碍、物质诱导 的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性疾病、强迫症、急性应激障碍、药物成 瘾、运动障碍、帕金森氏病、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、心境障碍、抑郁、神 经精神病症状、精神病、注意缺陷多动障碍、神经源性疼痛、中风和注意缺陷，或者在制备认 知改善剂中的用途。 26.以上所述的本发明。 。

15、权 利 要 求 书CN 102395583 A CN 102395593 A 1/22页 6 异 唑衍生物 0001 本发明涉及对GABA A 5受体具有亲和性和选择性的异唑衍生物、它们的生 产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。 0002 具体而言，本发明涉及式(I)的异唑衍生物： 0003 0004 其中X、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 和R 5 与下文和权利要求中定义相同。 0005 主要的抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受 体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的 受体家族的。

16、成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由、 和亚单位组成。 0006 目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑 细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受 体需要三种类型的亚单位(、和)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点 位于和亚单位之间。在重组GABA A受体中，122模拟典型的I型BzR亚型的 许多效应，而222、322和522离子通道被称为II型BzR。 0007 McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂受体 反。

17、相激动剂-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，-CCM和其它常 规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知改善剂 在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA A1 和/或2和/或3受体结合位点相对没有活性的GABA A5受体的部分或完全反相激 动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA A1和/或2和/或3受体结合位点有活性但对包含5的亚单位选择性地起作用的 GABA A5反相激动剂。但是，优选对GABAA5亚单位具有选择性并且在GABA A1、2 和3受体结合位点。

18、相对没有活性的GABA A5反相激动剂。 0008 公开的文献确立了GABA A5亚单位与中枢神经系统各种疾病的治疗有关， 如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44， Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，411-13，Neuroscience 说 明 书CN 102395583 。

19、A CN 102395593 A 2/22页 7 Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。 0009 本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐和酯、上述化合物的制备、含有它们 的药物及其生产方法以及上述化合物用于治疗或预防与GABA A5受体有关的疾病的用 途。本发明的化合物优选为GABA A5反相激动剂。 0010 本发明的化合物及其药学上可接受的盐和酯单独或者与其他药物一起用作认知 改善剂，或治疗或预防急性和/或慢性的神经疾病、认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、 精神分裂症、与精神分裂症有关的阳性、阴性和/或认知症状、躁郁症、孤独症、唐氏综合 。

20、征、神经纤维瘤病I型、睡眠失调、日夜节律障碍、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴 呆、精神病性障碍、物质诱导的精神障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性疾病、强 迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森氏病、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞 性痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病症状、精神病、注意缺陷多动障碍、神经源性疼痛、中风 和注意缺陷。 0011 除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种 术语的意义和范围。 0012 无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。 0013 本申请中使用的命名规则是基于AutoNom TM 2000。

21、，用于产生IUPAC系统命名的 Beilstein Institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用ISIS TM /Draw版 本2.5得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存 在氢原子。 0014 除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团或部分可以具有1、2、3、4、5或6个 取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立 选择，不必是相同的。术语“未取代的”是指指定的基团上不具有取代基。术语“任选取代 的”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基的取代基所取 代的。当指明取代基的数目时。

22、，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目， 即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。 0015 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。 0016 本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及下文中特别示例的那些基团。 特别优选的“低级烷基”为甲基和正丁基。 0017 术语“低级-烷氧基”指基团-O-R，其中R为如上文所定义的低级-烷基。 0018 术语“环烷基”是指具有3-7个环碳原子、优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烃 基，例如环丙基、环丁基、。

23、环戊基或环己基，以及下文中特别示例的那些基团。 0019 术语“杂环基”是指含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子的单价3-7元 饱和或部分不饱和的单环环。优选1个或2个环杂原子。优选含有1个或2个选自N、O或 S的环杂原子的4-6元杂环基。S可任选被两个氧代基团取代。杂环基的示例为吡咯烷基、 四氢-呋喃基、四氢-吡喃基、四氢-噻吩基、四氢-吡啶基、四氢-吡咯基、氮杂环丁烷基、 噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、哌嗪基、 氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或二氢-唑基、以及下文中特别示例的 那些基团。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶。

24、-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1， 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 3/22页 8 1-二氧代-硫代吗啉-4-基，特别优选的杂环基为吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧 代-硫代吗啉-4-基。 0020 术语“芳基”是指含有6-14个、优选6-10碳原子并具有至少一个芳环或其中至少 一个环为芳环的多稠合环的单价芳族碳环环系。芳基的示例为苯基、萘基、联苯基或茚满 基，以及下文中特别示例的那些基团。优选的芳基为苯基，芳基也可以被取代，如下文和权 利要求中所定义。 0021 术语“杂芳基”是指含有1个、2个或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族。

25、5-6元 单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、 唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯 并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉 基或异喹啉基，以及下文中特别示例的那些基团。杂芳基也可以为取代的，如下文和权利要 求中所定义。优选的杂芳基为5-氟-吡啶-2-基。 0022 术语“被卤素取代的低级-烷基”是指被卤素单或多取代的低级-烷基。被卤素 取代的低级-烷基的示例为例如CFH 2 、CF 2 H、CF 3 、CF 3 CH 2 、CF 3 (CH 2 ) 2 、(C。

26、F 3 ) 2 CH或CF 2 H-CF 2 ，以 及下文中特别示例的那些基团。 0023 术语“被羟基取代的低级-烷基”是指其中至少一个烷基中的氢原子被羟基取代 的如上文所定义的低级-烷基。被羟基取代的低级-烷基的示例包括但不限于被一或多个 羟基、特别是一个、两个或三个羟基、优选一个或两个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、 异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或n-己基。 0024 式(I)化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的盐的示例 为式(I)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸形成的盐，无机酸为例如盐酸、硫酸、亚 硫酸或磷酸；有机酸为例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳。

27、酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、 马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”是指此类盐。含有酸性基团 例如COOH的式(I)化合物还可以与碱形成盐。此类盐的示例为碱金属、碱土金属和铵盐， 例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”也指此类盐。 0025 术语“药学上可接受的酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基被转化为酯。低 级-烷基、被羟基取代的低级-烷基、被低级-烷氧基取代的低级-烷基、氨基-低级-烷基、 单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉代-低级-烷基、吡咯烷子基-低级-烷 基、哌啶子基-低级-烷基、哌嗪子基-低级-烷基、低级-烷基-哌嗪子基-。

28、低级-烷基 和芳基-低级-烷基酯是适当的酯的示例。优选甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯。术语“药 学上可接受的酯”还包括式(I)化合物的衍生物，其中羟基被无机或有机酸转化为相应的 酯，无机或有机酸为例如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲 磺酸、p-甲苯磺酸等，这些酸对生物体是无毒的。 0026 详细而言，本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯： 0027 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 4/22页 9 0028 其中 0029 X为CR 6 或N，其中R 6 为氢或低级-烷基； 0030 R 1 为低级-烷基、芳基或。

29、杂芳基， 0031 其中低级-烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟 基和低级-烷氧基， 0032 并且其中芳基和杂芳基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、 氰基、低级-烷基、被卤素取代的低级-烷基、被羟基取代的低级-烷基、低级-烷基-C(O) OH、低级-烷基-C(O)O-低级-烷基、低级-烷基-CO-NH 2 、低级-烷基-CO-N(H，低级-烷 基)、低级-烷基-CO-N(低级-烷基) 2 、低级-烷基-NH 2 、低级-烷基-N(H，低级-烷基)、 低级-烷基-N(低级-烷基) 2 、低级-烷氧基-低级-烷基、CO-低级-烷基、COOH、COO。

30、-低 级-烷基、CONH 2 、CON(H，低级-烷基)、CON(低级-烷基) 2 、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 NH 2 、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基) 2 、羟基、低级-烷氧基、苯基氧基、SO 2 -低级-烷基、 SO 2 -NH 2 、SO 2 -N(H，低级-烷基)和SO 2 -N(低级-烷基) 2 ； 0033 R 2 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤 素、氰基、低级-烷基和低级-烷氧基； 0034 R 3 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤 素、氰基、羟基、低级-烷基和低级-烷氧基； 003。

31、5 R 4 ，R 5 相互独立选自：氢、低级-烷基、SO 2 -低级-烷基、环烷基和杂环基，任选被 1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级-烷基和低级-烷氧基， 0036 或者其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，该杂环基任选被1-4个 独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、低级-烷基和低级-烷氧基。 0037 优选单独的式(I)化合物，优选单独的式(I)化合物的药学上可接受的盐，优选单 独的式(I)化合物的药学上可接受的酯，特别优选式(I)化合物。 0038 式(I)化合物可以具有一或多个不对称碳原子，并可以以光学纯对映异构体、对 映。

32、异构体混合物(例如，外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异 构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物形式存在。例如通过拆分外消旋体、通过不对称 合成或不对称色谱(用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱)可以获得光学活性形式。本发明 包括所有这些形式。 0039 另外，可以理解，本文中关于具体取代基R 1 -R 5 的每一个实施方案可以同本文中另 一个关于取代基R 1 -R 5 的实施方案组合。 0040 在某些实施方案中，本发明涉及通式(I)化合物，其中 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 5/22页 10 0041 X为CH或N； 0042 R 1。

33、 为低级-烷基、芳基或杂芳基， 0043 其中低级-烷基可任选被1-4个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基和 低级-烷氧基， 0044 并且其中芳基和杂芳基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、 氰基、低级-烷基、被卤素取代的低级-烷基、被羟基取代的低级-烷基、低级-烷基-C(O) OH、低级-烷基-C(O)O-低级-烷基、低级-烷基-CO-NH 2 、低级-烷基-CO-N(H，低级-烷 基)、低级-烷基-CO-N(低级-烷基) 2 、低级-烷基-NH 2 、低级-烷基-N(H，低级-烷基)、 低级-烷基-N(低级-烷基) 2 、低级-烷氧基-低级-烷基、CO-低级-烷基。

34、、COOH、COO-低 级-烷基、CONH 2 、CON(H，低级-烷基)、CON(低级-烷基) 2 、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 NH 2 、N(H，低级-烷基)、N(低级-烷基) 2 、羟基、低级-烷氧基、苯基氧基、SO 2 -低级-烷基、 SO 2 -NH 2 、SO 2 -N(H，低级-烷基)和SO 2 -N(低级-烷基) 2 ； 0045 R 2 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤 素、氰基、低级-烷基和低级-烷氧基； 0046 R 3 为氢或低级-烷基，该烷基可任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤 素、氰基、羟基、低级-烷基和低级。

35、-烷氧基； 0047 R 4 ，R 5 相互独立选自：氢、低级-烷基、SO 2 -低级-烷基、环烷基和杂环基，任选被 1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级-烷基和低级-烷氧基， 0048 或者其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，任选被1-4个独立选自 下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、低级-烷基和低级-烷氧基； 0049 及其药学上可接受的盐和酯。 0050 在式(I)化合物的某些实施方案中，X为CH或N，优选CH。 0051 在式(I)化合物的某些实施方案中，R 1 优选为被卤素取代的低级-烷基、芳基或杂 芳基。更优选如下的本发明化合物，其。

36、中R 1 为n-丁基、苯基或5-氟-吡啶-2-基。最优 选这样的化合物，其中R 1 为苯基或5-氟-吡啶-2-基。 0052 在式(I)化合物的某些实施方案中，R 2 为低级-烷基，优选如下的本发明化合物， 其中R 2 为甲基。 0053 在式(I)化合物的某些实施方案中，R 3 为氢或低级-烷基。优选如下的本发明化 合物，其中R 3 为氢。 0054 在式(I)化合物的某些实施方案中，R 4 和R 5 相互独立选自：氢、低级-烷基和 SO 2 -低级-烷基。优选如下的本发明化合物，其中R 4 和R 5 相互独立选自：氢、甲基和SO 2 -甲 基。更优选其中R 4 为氢且R 5 为SO 2 -。

37、甲基的化合物。更优选的实施方案为其中R 4 和R 5 相 同并均为氢或甲基的化合物。 0055 在式(I)化合物的某些实施方案中，R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环 基。优选如下的本发明化合物，其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，选自 吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。更优选这样的化 合物，其中R 4 和R 5 与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，选自吗啉-4-基、吡咯烷-1-基 和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。 0056 具体而言，优选的化合物为实施例中所述的为单独化合物的式(I)化合物及其药 说 明 书C。

38、N 102395583 A CN 102395593 A 6/22页 11 学上可接受的盐和药学上可接受的酯。而且，在下文的具体实例中出现的取代基单独构成 本发明独立的优选实施方案。 0057 本发明特别优选的式(I)化合物选自下列化合物： 0058 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸酰肼， 0059 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺， 0060 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-哌啶-1-基-烟酰胺， 0061 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， 0062 N。

39、-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基)-甲氧基)-烟酰胺， 0063 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸N-(甲基磺酰基)-酰 肼， 0064 6-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基-N-吗 啉-4-基-烟酰胺， 0065 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺， 0066 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， 0067 6-(3-丁基-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基)-烟酸2，2-二甲基-酰肼，和 0068。

40、 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-哒嗪-3-甲酸吗啉-4-基酰 胺， 0069 及其药学上可接受的盐和酯。 0070 本发明更优选的式(I)化合物选自下列化合物： 0071 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吗啉-4-基-烟酰胺， 0072 6-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲氧基)-N-吡咯烷-1-基-烟酰胺， 0073 N-(1，1-二氧代-1，6-硫代吗啉-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基)-甲氧基)-烟酰胺，和 0074 6-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异唑-4-基)-甲氧基-N-吗 啉-4-基-烟酰胺，。

41、 0075 及其药学上可接受的盐和酯。 0076 本发明还涉及生产上文定义的式(I)化合物的方法，该方法包括： 0077 a)使式(II)的化合物： 0078 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 7/22页 12 0079 与HNR 3 NR 4 R 5 反应，或者 0080 b)使式(III)的化合物： 0081 0082 与HNR 3 NR 4 R 5 反应，或者 0083 c)将式(II)的化合物皂化为式(III)化合物，随后与HNR 3 NR 4 R 5 反应， 0084 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 和X如上文所定义。 0085。

42、 式(II)化合物与HNR 3 NR 4 R 5 反应得到式(I)化合物的反应可以在实例中所述的条 件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在三甲基铝存在下、在 适当的溶剂(如二氧六环)中、在升高的温度(如85-95)下进行。 0086 式(III)化合物与HNR 3 NR 4 R 5 反应得到式(I)化合物的反应可以在实例中所述的条 件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在Hnigs碱(N，N-二 异丙基乙基胺)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐存在下、 在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在室温下进行。或者，该反应可以在1。

43、，1-羰基二 咪唑存在下、在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在升高的温度(如80)下进行。此 外，该反应还可以在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N1-羟基苯并三唑 和Hnigs碱(N，N-二异丙基乙基胺)存在下、在适当的溶剂(如二氯甲烷)中、于室温下 进行。 0087 式(II)化合物皂化为式(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在 本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在氢氧化钠存在下、在适当的溶剂 (如水)中、在室温下进行。或者，所述反应可以在氢氧化锂存在下、在适当的溶剂(如四氢 呋喃或水)中、在室温下进行。 0088 本发明还涉及如上所述的式(。

44、I)化合物，是通过如上所述的方法制备的。 0089 本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以通过下列方法制备，该方法包 括下列步骤： 0090 a)使式1化合物： 0091 0092 与羟基胺盐酸盐在适当的溶剂(例如乙醇和水)中、在碱(如氢氧化钠水溶液) 存在下反应，得到式2化合物： 0093 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 8/22页 13 0094 b)然后使式2化合物与氯化剂(例如N-氯代琥珀酰亚胺)、在适当的溶剂(例如 DMF)中反应，得到式3化合物： 0095 0096 c)并且，然后或者使式3化合物与式4化合物在适当的碱(例如三乙胺)存在。

45、下、 在适当的溶剂(例如氯仿)中反应： 0097 0098 得到式7化合物： 0099 0100 d)或者使式3化合物与式5化合物在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的 溶剂(例如乙醚)中反应： 0101 0102 得到式7化合物： 0103 e)或者使式3化合物与式6化合物在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的 溶剂(例如DCM)中反应： 0104 0105 得到式7化合物： 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 9/22页 14 0106 f)式7化合物可以与还原剂(如氢化铝锂)在适当的溶剂(如THF)中反应，得到 式8化合物： 0107 0108 g)。

46、或者式7化合物可以与水解剂(例如NaOH或LiOH)在适当的溶剂(如THF、 MeOH或EtOH、水)中反应，得到式9化合物： 0109 0110 h)随后使式9化合物与还原剂(例如氢化铝锂或氯代甲酸乙基酯)在硼氢化钠存 在下、在适当的溶剂(例如THF或水)中反应，得到式8化合物： 0111 i)式8化合物可以与式10化合物在适当的碱(例如氢化钠)存在下、在适当的溶 剂(例如THF)中反应： 0112 0113 得到式II-A化合物： 0114 0115 j)或者，式8化合物与式11化合物在适当的碱(例如氢化钠)存在下、在适当的 溶剂(例如THF)中反应： 0116 说 明 书CN 10239。

47、5583 A CN 102395593 A 10/22页 15 0117 得到式12化合物： 0118 0119 k)随后使式12化合物与甲醇在乙酸钯(II)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁 以及适当的碱(例如碳酸钠)存在下、在一氧化碳环境中、于高温(例如50)反应，得到 式II-B化合物： 0120 0121 根据流程1，可以通过下列标准方法制备式(I)化合物。 0122 流程1 0123 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 11/22页 16 0124 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 和X如上文所定义。 0125 CDI1，1-羰基二咪。

48、唑 0126 DCM二氯甲烷 0127 DIPEAN，N-二异丙基乙基胺(Hnigs碱) 0128 DMF二甲基甲酰胺 0129 EDAC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 0130 HOBtN1-羟基苯并三唑 0131 Me 3 Al三甲基铝 0132 on过夜 0133 rt室温 0134 TBD1，5，7-三氮杂双环4.4.0癸-5-烯 0135 TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸盐 0136 THF四氢呋喃 0137 可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得与酸的相应的盐，例如通过将式 (I)化合物溶于适当的溶剂(例如二氧六环或THF)中，加入适当量的相应酸。通常通过过 滤或色谱分离产物。通过用碱处理化合物可以将式(I)化合物转化为化合物与碱的药学 上可接受的盐。一个形成此类盐的可能的方法为例如通过向化合物的适当的溶剂(例如乙 醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)的溶液中加入1/n当量碱性盐(例如M(OH) n， ， 说 明 书CN 102395583 A CN 102395593 A 12/22页 17 其中M金属或铵阳离子，而n氢氧根阴离子的。