模拟肽蛋白酶抑制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102504014 A (43)申请公布日 2012.06.20 C N 1 0 2 5 0 4 0 1 4 A *CN102504014A* (21)申请号 201110346426.9 (22)申请日 2001.08.31 60/229398 2000.08.31 US 60/277641 2001.03.21 US 01815055.1 2001.08.31 C07K 7/02(2006.01) C07K 7/06(2006.01) C07K 5/027(2006.01) C07D 209/52(2006.01) C07D 209/02(2006.01)(71)。

2、申请人弗特克斯药品有限公司 地址美国马萨诸塞州 (72)发明人 RE巴比尼 SH陈 JE拉马 NJ斯尼德尔 孙喜成 MJ特贝 F维克托尔 王清梅 叶绮湄 I科拉多 C加西亚-帕雷德斯 RS帕克三世 L金 郭德其 JI格拉斯 (74)专利代 理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人温宏艳 李炳爱 (54) 发明名称 模拟肽蛋白酶抑制剂 (57) 摘要 本发明涉及模拟肽蛋白酶抑制剂。本发明涉 及用作蛋白酶抑制剂，更特别是用作丝氨酸蛋白 酶抑制剂，更特别是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑 制剂的模拟肽化合物(1)；其中间体；其制备方 法，包括制备中间体的新的立体选择性方法。本 发明也涉及药。

3、物组合物和使用该化合物抑制HCV 蛋白酶的方法或对患有HCV感染或与所述感染相 关的生理学病症的患者进行治疗的方法。本发明 还提供了药物组合物，除了包含一种或多种HCV 丝氨酸蛋白酶抑制剂外，还包含一种或多种显示 出抗HCV活性的干扰素和/或一种或多种具有抗 HCV活性的化合物和可药用载体，还提供了采用 所述组合物治疗或预防HCV感染的方法。本发明 也涉及用于对患者治疗或预防HCV感染的药盒或 药包。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书34页 说明书243页 附图12页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 34 页。

4、 说明书 243 页 附图 12 页 1/34页 2 1.式1的化合物 其中： R 0 是一个键或二氟亚甲基； R 1 是氢、任选地被取代的脂族基、任选地被取代的环基团或任选地被取代的芳族基； R 2 和R 9 彼此独立地是任选地被取代的脂族基、任选地被取代的环基团或任选地被取代 的芳族基； R 3 、R 5 和R 7 彼此独立地是： 任选地被取代的(1，1-或1，2-)亚环烷基；或 任选地被取代的(1，1-或1，2-)亚杂环基；或 亚甲基或亚乙基，其被一个选自如下的取代基取代：任选地被取代的脂族基、任选地被 取代的环基团或任选地被取代的芳族基，且其中所述亚甲基或亚乙基进一步任选地被脂族 基取。

5、代基取代；或 R 4 、R 6 、R 8 和R 10 彼此独立地是氢或任选地被取代的脂族基； 是被取代的单环氮杂环基或任选地被取代的多环氮杂环基， 或任选地被取代的多环氮杂环烯基，其中不饱和键位于在带有R 9 -L-(N(R 8 )-R 7 -C(O)-) n N(R 6 )-R 5 -C(O)-N部分以及连接有-C(O)-N(R 4 )-R 3 -C(O)C(O)NR 2 R 1 部分的环远侧的环中； L是-C(O)-、-OC(O)-、-NR 10 C(O)-、-S(O) 2 -或-NR 10 S(O) 2 -；且 n是0或1， 或其药用盐或前药，或此化合物、其盐或其前药的溶剂化物， 条件是。

6、 当是取代的时，则L是-OC(O)-，且R 9 是任选地被取代的脂族基；或R 3 、 R 5 和R 7 当中至少有一个是亚乙基，其被一个选自如下的取代基取代：任选地被取代的脂族 基、任选地被取代的环基团或任选地被取代的芳族基，且其中所述亚乙基进一步任选地被 脂族基取代基取代；或R 4 是任选地被取代的脂族基。 2.权利要求1所述的化合物，其中R 0 是一个键。 3.权利要求1或2所述的化合物，其中： 任选地被取代的脂族基是烷基、链烯基或炔基，其任选地被一个或多个脂族基取代基 取代； 任选地被取代的环基团是环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基基团，其任选地被一个或 多个环基团取代基取代； 任选地被取。

7、代的芳族基是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个环基团取代基取代； 权 利 要 求 书CN 102504014 A 2/34页 3 任选地被取代的(1，1-或1，2)亚环烷基基团是任选地被一个或多个环基团取代基取 代的(1，1-或1，2)亚环烷基基团； 任选地被取代的(1，1-或1，2)亚杂环基基团是任选地被一个或多个环基团取代基取 代的(1，1-或1，2)亚杂环基基团； 作为被取代的单环氮杂环基是单环氮杂环基，被至少一个取代基直接取代或通 过连接基团取代，所述取代基选自芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳酰基或其硫基(thio) 类似物、杂芳基或其硫代类似物、芳酰氧基、杂芳酰氧基、芳氧羰基、杂芳。

8、氧羰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳硫基、杂芳硫基、芳基重氮基、杂芳基 重氮基、Y 1 Y 2 N-、Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -，其中Y 1 和Y 2 当中至少 有一个是芳基或杂芳基，其中所述连接基团选自-C(O)-、-OC(O)-、低级烷基、低级烷氧基、 低级链烯基、-O-、-S-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NR 80 -，其中R 80 是氢、烷基、环烷基、芳 基、 芳烷基、杂环基或杂芳基； 任选地被取代的多环氮杂环基是任选。

9、地被一个或多个环基团取代基取代的多环氮杂 环基； 任选地被取代的多环氮杂环烯基是任选地被一个或多个环基团取代基取代的多环氮 杂环烯基； 其中： 脂族基取代基指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫 代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、 酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O )-CH 2 OH、-C(O)-CH 2 SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺 酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3。

10、-羟基-3-环丁烯-1， 2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异唑基、3-羟基-1-甲 基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、 烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、亚甲基(H 2 C )、氧代(O)、硫代(S)、Y 1 Y 2 N-、Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -、Y 1 Y 2 NSO 2 -或 Y 3 SO 2 NY 1 -，。

11、其中R 2 如本文所定义，Y 1 和Y 2 独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y 3 是烷基、 环烷基芳基或杂芳基，或当所述取代基是Y 1 Y 2 N-时，则Y 1 和Y 2 当中有一个可以是如本文 所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧 羰基，Y 1 和Y 2 当中另一个如前面定义，或当取代基是Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O) NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -时，Y 1 和Y 2 也可以与它们连接的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮 杂环烯基；环基团取代基指芳基、杂芳基、羟基、烷氧。

12、基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基 或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类 似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生物等 排体(biostere)、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰 基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺 酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、Y 1 Y 2 N-、 权 利 要 求 书CN 102504014 A 3/34页 4 Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 。

13、NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -，其中Y 1 、Y 2 和Y 3 独立地是氢、烷基、芳基 或杂芳基，或当所述取代基是Y 1 Y 2 N-时，则Y 1 和Y 2 当中有一个可以如本文定义的酰基、环基 羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y 1 和Y 2 当中另 一个如上定义，或当所述取代基是Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -时， Y 1 和Y 2 也可以与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基，或当。

14、环系是 饱和的或部分饱和的时，所述“环基团取代基“进一步包括亚甲基(H 2 C)、氧代(O)和 硫代(S)； 芳基指6至14碳原子的芳族单环或多环环系； 环烷基指3至10碳原子的非芳族单-或多环环系； 环烯基指3至10碳原子的非芳族单-或多环环系，其中含有至少一个碳碳双键； 环基指环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基； 杂环基指约3至约10碳原子的非芳族饱和的单环或多环环系，其中该环系中的一个或 多个碳原子是碳原子以外的杂单元； 杂环烯基指约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环烃环系，其中该环系中的一个或 多个碳原子是碳原子以外的杂单元且其中含有至少一个碳碳双键或者碳氮双键；且 杂芳基指约5至约1。

15、4个碳原子的芳族单环或多环环系，其中该环系中的一个或多个碳 原子是碳原子以外的杂单元。 4.权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R 0 是二氟亚甲基。 5.权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R 1 是氢或任选地被取代的低级脂族基。 6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R 1 是氢或低级烷基。 7.权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R 1 是氢。 8.权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R 2 是任选地被取代的低级脂族基或任选 地被取代的单环基团。 9.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R 2 是任选地被取代的低级烷基、任选地 被取代的低级链烯基或任选地被取代的单环环烷基。。

16、 10.权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R 2 是羧基甲基、1-羧基-2-苯基乙基、 环丙基、环丁基、1-环己基乙基、1-苯基乙基、丁-2-基、1-吡啶-4-基乙基、丙烯-3-基或 3-甲基丁-2-基。 11.权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R 3 是任选地被取代的低级脂族基亚甲 基。 12.权利要求1至11任一项所述的化合物，其中R 3 是任选地被卤素取代的低级(烷基 或链烯基)亚甲基。 13.权利要求1至12任一项所述的化合物，其中R 3 是丙基亚甲基、2，2-二氟乙基亚甲 基、2，2，2-三氟亚甲基或丙烯-3-基亚甲基； 14.权利要求13所述的化合物，其中R 3 是丙基亚。

17、甲基或2，2-二氟乙基亚甲基。 15.权利要求14所述的化合物，其中R 3 是丙基亚甲基。 16.权利要求1至15任一项所述的化合物，其中R 4 是氢或任选地被取代的低级脂族基。 17.权利要求16所述的化合物，其中R 4 是氢。 18.权利要求1至17任一项所述的化合物，其中R 5 是任选地被取代的低级脂族基亚甲 权 利 要 求 书CN 102504014 A 4/34页 5 基。 19.权利要求1至18任一项所述的化合物，其中R 5 是任选地被(苯基、羧基、羧酰氨基 或烷氧羰基)取代的低级(烷基或链烯基)亚甲基。 20.权利要求1至19任一项所述的化合物，其中R 5 是甲基亚甲基、异丙基亚。

18、甲基、叔丁 基亚甲基、丁-2-基亚甲基、丁基亚甲基、苄基亚甲基、3-甲基丁基亚甲基、2-甲基丙基亚甲 基、羧基甲基亚甲基、羧酰氨基甲基亚甲基、苄氧羰基甲基亚甲基、苄氧羰基丙基亚甲基或 苯基丙烯-3-基亚甲基。 21.权利要求20所述的化合物，其中R 5 是异丙基亚甲基或叔丁基亚甲基。 22.权利要求1至21任一项所述的化合物，其中R 6 是氢或任选地被取代的低级脂族基。 23.权利要求1至22任一项所述的化合物，其中R 6 是氢或低级烷基。 24.权利要求23所述的化合物，其中R 6 是氢。 25.权利要求1至24任一项所述的化合物，其中R 7 是任选地被取代的低级脂族基亚甲 基、任选地被取代。

19、的低级环基团亚甲基或任选地被取代的单环(芳基或杂芳基)亚甲基。 26.权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R 7 是任选地被取代的低级烷基亚甲基、 任选地被取代的低级环烷基亚甲基或任选地被取代的苯基亚甲基。 27.权利要求1至26任一项所述的化合物，其中R 7 是甲基亚甲基、异丙基亚甲基、正丙 基亚甲基、苯基亚甲基、环己基亚甲基、环戊基亚甲基、叔丁基亚甲基、仲丁基亚甲基、环己 基甲基亚甲基或苯基甲基亚甲基。 28.权利要求27的化合物，其中R 7 是异丙基亚甲基、环己基亚甲基，环戊基亚甲基、叔 丁基亚甲基或仲丁基亚甲基。 29.权利要求1至28任一项所述的化合物，其中R 3 、R 5 和R。

20、 7 各是单取代的亚甲基。 30.权利要求1至29任一项所述的化合物，其中R 3 是单取代的亚甲基，并在连 接-C(O)-R 0 -C(O)-NR 1 R 2 部分的碳原子上具有(S)构型。 31.权利要求1至30任一项所述的化合物，其R 8 是氢或任选地被取代的低级脂族基。 32.权利要求31所述的化合物，其中R 8 是氢或低级烷基。 33.权利要求32所述的化合物，其中R 8 是氢。 34.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是任选地被取代的低级脂族基或任 选地被取代的单环芳族基。 35.权利要求34所述的化合物，其中R 9 是任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的 单环杂芳基。

21、。 36.权利要求1至34任一项所述的化合物，其中R 9 是任选地被(羧基、(低级烷基) SO 2 NH-、(低级烷基)HNCO-、羟基、苯基、杂芳基、或(低级烷基)OC(O)NH-)-取代的低级烷 基，或任选地被取代的单环杂芳基。 37.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是被(单或二-)MeOC(O)NH-取代 的低级烷基。 38.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是(羧基、(低级烷基)HNCO-或四 唑基)取代的低级烷基。 39.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙 基、3-(N-甲基羧酰氨基)丙基或3-羧基-2，2。

22、-二甲基丙基。 权 利 要 求 书CN 102504014 A 5/34页 6 40.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙 基或3-(N-甲基羧酰氨基)丙基。 41.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是任选地被取代的低级烷基。 42.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是1-羟基-2-苯基乙基、异丙基或 叔丁基。 43.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是异丙基或叔丁基。 44.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 选自如下基团 45.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R 9 是吡嗪基。 46。

23、.权利要求1至45任一项所述的化合物，其中R 10 是氢或任选地被取代的低级脂族 基。 47.权利要求1至46任一项所述的化合物，其中R 10 是氢或低级烷基。 48.权利要求1至47任一项所述的化合物，其中R 10 是氢。 49.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中，作为取代的单环氮杂环基是 取代的吡咯烷基。 权 利 要 求 书CN 102504014 A 6/34页 7 50.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为取代的单环氮杂环基是任 选地被取代的或任选地被取代的 其中，Ar是包含芳族部分的R 2 。 51.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为取代的单环氮杂环基是任 选。

24、地被取代的 52.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中是 53.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为任选地被取代的多环氮杂 环基是任选地被取代的 54.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为任选地被取代的多环氮杂 环基是任选地被取代的 权 利 要 求 书CN 102504014 A 7/34页 8 55.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为任选地被取代的多环氮杂 环烯基是任选地被取代的 56.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为任选地被取代的多环氮杂 环烯基是任选地被取代的 57.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中作为任选地被取代的多环氮杂 环烯基是任选。

25、地被取代的 58.权利要求1至57任一项所述的化合物，其中连接在上 的-C(O)-N(R 4 )-R 3 -C(O)R 0 C(O)NR 2 R 1 部分连接在相对于氮原子位于-位的碳上。 59.权利要求1至58任一项所述的化合物，其中L是-C(O)-或-OC(O)-。 60.权利要求1至59任一项所述的化合物，其中n为0。 61.权利要求1至59任一项所述的化合物，其中n为1。 62.权利要求1的化合物，其选自： 权 利 要 求 书CN 102504014 A 8/34页 9 权 利 要 求 书CN 102504014 A 9/34页 10 权 利 要 求 书CN 102504014 A 1。

26、0 10/34页 11 权 利 要 求 书CN 102504014 A 11 11/34页 12 权 利 要 求 书CN 102504014 A 12 12/34页 13 权 利 要 求 书CN 102504014 A 13 13/34页 14 权 利 要 求 书CN 102504014 A 14 14/34页 15 权 利 要 求 书CN 102504014 A 15 15/34页 16 权 利 要 求 书CN 102504014 A 16 16/34页 17 权 利 要 求 书CN 102504014 A 17 17/34页 18 权 利 要 求 书CN 102504014 A 18 18。

27、/34页 19 权 利 要 求 书CN 102504014 A 19 19/34页 20 权 利 要 求 书CN 102504014 A 20 20/34页 21 权 利 要 求 书CN 102504014 A 21 21/34页 22 权 利 要 求 书CN 102504014 A 22 22/34页 23 权 利 要 求 书CN 102504014 A 23 23/34页 24 权 利 要 求 书CN 102504014 A 24 24/34页 25 权 利 要 求 书CN 102504014 A 25 25/34页 26 权 利 要 求 书CN 102504014 A 26 26/34页。

28、 27 权 利 要 求 书CN 102504014 A 27 27/34页 28 或其药用盐或前药，或此化合物、其盐或其前药的溶剂化物。 63.式24的化合物 其中： 是任选地被取代的环烷基或任选地被取代的稠合的芳基环烷基； R 11 是-CO 2 R 13 ； R 12 是亚胺甘氨酰亚胺衍生物加成物；且 R 13 是酸保护基团或任选地被取代的脂族基。 64.权利要求所述63的化合物，其中：任选地被取代的环烷基是指3-10个碳原子的非 芳族单-或多环环系，其任选地被一个或多个环基团取代基取代； 任选地被取代的稠合的芳基环烷基指任选地被一个或多个环基团取代基取代的稠合 的芳基环烷基；任选地被取代。

29、的脂族基是任选地被脂族基取代基取代的烷基、链烯基或炔 基；亚胺甘氨酰亚胺衍生物加成物为选自下述的化合物 其中： 权 利 要 求 书CN 102504014 A 28 28/34页 29 R 14 是-CONR 15 R 15 ，-CN； 或-CO 2 R 16 ； R 15 是任选地被取代的脂族基； R 16 是酸保护基团、任选地被取代的芳基或任选地被取代的脂族基； R 17 是任选地被取代的芳基、任选地被取代的脂族基、 R 18 是氢、烷基或烷硫基；或任选地被取代的芳基； 其中： 环基团取代基指连接在芳族或非芳族环系上的取代基、包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧 基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰。

30、基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基 或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、 卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O)-CH 2 OH、-C(O)-CH 2 SH、-C(O)-NH-CN、磺基、 膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂 芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基或 羟基杂芳基如3-羟基异唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰 基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳。

31、基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基 亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳 基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、Y 1 Y 2 N-、Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -， 其中Y 1 、Y 2 和Y 3 独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，或者当取代基是Y 1 Y 2 N-时，则Y 1 和Y 2 当 中有一个可以是如本文定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰 基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y 1 和Y 2 当中另一个如前面定义，或者当取代基是Y 1 Y。

32、 2 NC(O)-， Y 1 Y 2 NC(O)O-，Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -时，Y 1 和Y 2 也可以与它们连接的N原子一起形成 4至7元氮杂环基或氮杂环烯基，或当环系是饱和的或部分饱和的时，“环基团取代基”进 一步包括亚甲基(H 2 C)、氧代(O)和硫代(S)；且脂族基取代基指芳基、杂芳基、羟 基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、 芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰 氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(O)-NHOH、-C(O)-CH 2 。

33、OH、-C(O)-CH 2 SH、-C(O)-NH-CN、 磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰 基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-二唑 烷基或羟基杂芳基如3-羟基异唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、 芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰 权 利 要 求 书CN 102504014 A 29 29/34页 30 基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、 环基、芳基重氮基、杂芳基重。

34、氮基、巯基、亚甲基(H 2 C)、氧代(O)、硫代(S)、Y 1 Y 2 N-、 Y 1 Y 2 NC(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -、Y 1 Y 2 NSO 2 -或Y 3 SO 2 NY 1 -，其中R 2 如本文所定义，Y 1 和Y 2 独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y 3 是烷基、环烷基芳基或杂芳基，或当取代基是 Y 1 Y 2 N-时，则Y 1 和Y 2 当中有一个可以是如上所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷 氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y 1 和Y 2 当中另一个如上定义，或当取代基 是Y 1 Y 2 N。

35、C(O)-、Y 1 Y 2 NC(O)O-、Y 1 Y 2 NC(O)NY 3 -或Y 1 Y 2 NSO 2 -时，Y 1 和Y 2 也可以与它们连接的N 原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基；且芳基指6至14个碳原子的芳族单环或多 环环系。 65.权利要求63或64的化合物，其中R 11 是-CO 2 R 13 。 66.权利要求63或65任一项的化合物，其中R 13 是任选地被取代的脂族基。 67.权利要求63至66任一项的化合物，其中R 13 是烷基。 68.权利要求63至67任一项的化合物，其中R 13 是低级烷基。 69.权利要求63至68任一项的化合物，其中R 13 是甲基。 70.权利要求63至69任一项的化合物，其中R 12 是 其中： R 14 是-CONR 15 R 15 ，-CN； 或-CO 2 R 16 ； R 15 是任选地被取代的脂族基； R 16 是酸保护基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的脂族基； R 17 是任选地被取代的芳基、任选地被取代的脂族基、 R 18 是氢、烷基或烷硫基；或任选地被取代的芳基； R 17 和R 18 与它们所相连的碳一起形成 是固相。 71.权利要求70的化合物，其中R 14 是-CO 2 R 16 。 权 利 要 求 书CN 102504014 A 30 。