用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系统中的振动频率的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104284654 A (43)申请公布日 2015.01.14 C N 1 0 4 2 8 4 6 5 4 A (21)申请号 201380014220.3 (22)申请日 2013.03.18 61/611886 2012.03.16 US A61K 9/113(2006.01) B01F 17/00(2006.01) (71)申请人香港大学 地址中国香港薄扶林道 (72)发明人岑浩璋 A.索雷特 李自达 宋阳 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人邹雪梅 梁谋 (54) 发明名称 用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方 法和测量该。

2、系统中的振动频率的方法 (57) 摘要 用于生成在液体系统中具有高度均匀性的表 现出低界面张力的微滴的方法和装置。这种方法 和装置通过周期性改变流体驱动压力而使分散相 以受控方式破碎，从而成功生成对尺寸具有良好 控制的乳剂。该方法和装置可用于形成简单乳剂 或双重乳剂，其中较大微滴含有一个或多个较小 微滴。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.09.15 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2013/072806 2013.03.18 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/135211 EN 2013.09.19 (51)Int.Cl. 权利要。

3、求书3页 说明书6页 附图11页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书6页 附图11页 (10)申请公布号 CN 104284654 A CN 104284654 A 1/3页 2 1.使用经典微流体装置制造含有具有低界面张力并具有高度均匀性的两个不同的不 混溶流体相的简单乳剂的方法，其包括如下步骤： 将外相流体经管引入微流体装置的外毛细管； 将内相流体经软管引入微流体装置的内毛细管，在微流体装置中在外相流体内注入内 相流体；和 机械振动将内相流体引入微流体装置的软管以在其内产生压力扰动，由此在微流体装 置的出口形成包封滴。 2.使用经典微流体装置。

4、制造含有具有低界面张力和高度均匀性的两个或更多个不混 溶相的双重乳剂的方法，其包括以下步骤： 将外相流体经管引入微流体装置的外毛细管； 将内相流体经软管引入微流体装置的内毛细管； 将中间相流体经管引入微流体装置的中间毛细管，在微流体装置中在中间流体内注入 内相流体，并在微流体装置中在外相流体内注入合并的内相和中间流体的所得物；和 机械振动将内相流体引入微流体装置的软管以在其内产生压力扰动，由此在微流体装 置的出口形成双重包封滴。 3.如权利要求1中所述的制造含有两个不同的不混溶流体相的简单乳剂的方法，其中 内相和外相流体都是水相。 4.如权利要求2中所述的制造含有两个或更多个不混溶相的双重乳剂。

5、的方法，其中内 相、外相和中间流体是水相。 5.如权利要求2中所述的制造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的方法，其中 将中间流体引入微流体装置的管是软的，并进一步包括以下步骤： 振动将中间流体递送至微流体装置中的管。 6.制造含有两个或更多个不混溶水相的全水性双重乳剂的装置，其包括： 微流体装置； 外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，并进一步 构造成将流体经出口导入外相流体毛细管；和 机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内毛细管。 7.如权利要求6中所述的制造全水性双重乳剂的装置，其中： 在内和外毛细管之间设置中间流体毛细管，构造所述。

6、中间流体毛细管以将流经内毛细 管出口的流体导入中间毛细管入口，以使内相流体被中间流体包封，且中间流体被外相流 体包封。 8.权利要求7的制造全水性双重乳剂的装置，其中将第二机械振动器与中间流体毛细 管连接。 9.制造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的装置，其包括： 微流体装置； 外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，并进一步 构造成将流体经出口导入外相流体毛细管； 机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内毛细管；和 液体萃取器，其在内相流体含有两种或更多种不相容溶质时通过从内相流体中萃出水 权 利 要 求 书CN 104284654 A 。

7、2/3页 3 以使不相容溶质的浓度提高直至内相流体分离成一个或多个不混溶相而在单一乳剂内引 发第三相。 10.权利要求9的装置，其中所述内相流体是大约5重量%葡聚糖（Mw=500,000）和大 约1% PEG（Mw=8000）的混合物，且所述外相流体是大约8重量% PEG（Mw=8000）。 11.制造含有两个或更多个不混溶水相的全水性双重乳剂的方法，其包括如下步骤： 振动将任何水相流体递送至所述装置的一个或多个软管以产生压力扰动；和 在内相流体含有两种或更多种不相容溶质时通过从内相流体中萃出水以使不相容溶 质的浓度提高直至内相流体分离成两个或更多个不混溶相而在单一乳剂内引发第三相。 12.制。

8、造含有两个或更多个不混溶水相的双重乳剂的装置，其包括： 微流体装置； 外相流体毛细管、位于微流体装置的外相流体毛细管内的内相流体毛细管，其进一步 构造成将流体经出口导入外相流体毛细管； 机械振动器，其中所述机械振动器构造成在出口之前的点机械扰动所述内毛细管；和 电源，其将内相和外相流体相反充电以使外相流体在静电力下迁移到内相流体中，以 在外相流体内形成不混溶相。 13.权利要求12的装置，其中所述内相流体是大约10重量% PEG溶液，且所述外相流 体是大约10重量%葡聚糖（Mw=500,000）溶液和大约10重量%硫酸葡聚糖（Mw=500,000） 的混合物，且其中所述电源设定在大约200伏特。

9、，由此，外相管的振动使PEG溶液的内相与 引发的相一起破碎并形成双重乳剂。 14.测量用于制造含有两个不同的具有低界面张力的不混溶水相的乳剂的系统中的 振动频率的方法，其中使输送内相流体的软管机械振动且其在微流体装置中注入外相流体 内，其包括以下步骤： 使内相流的平均速度大于外相流并使界面形成发散轮廓；和 观察所述界面的变形以得出施加到内相流上的扰动速率，其等于振动频率。 15.权利要求14的方法，其中所述微流体装置的喷嘴的直径为大约45微米，外相流体 的毛细管为尺寸大约1mm1mm的正方形，Qin等于大约6mL/h且Qout等于大约8mL/h。 16.合成具有可根据乳剂性质控制的尺寸的微球的。

10、方法，其包括以下步骤： 将外连续相流体以第一流速经管引入微流体装置的外毛细管； 将内乳剂相流体以第二流速经软管引入微流体装置的内毛细管，在微流体装置中在外 连续相流体内注入内乳剂相流体； 机械振动将内乳剂相流体引入微流体装置的软管以在其内产生压力扰动，由此在微流 体装置的出口形成具有特定直径的包封微滴；和 将乳剂微滴固化成直径取决于所述乳剂微滴的水凝胶粒子。 17.权利要求16的方法，其中固化乳剂微滴的步骤包括水溶剂的蒸发、单体溶液的聚 合或液相的胶凝之一。 18.权利要求17的方法，其中通过用适当波长的紫外线照射所述微滴足以固化所述乳 剂微滴的时间，进行固化步骤。 19.权利要求18的方法，。

11、其中所述乳剂相是含聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA, Mw=700, 40重量%）的水，且连续相是含15重量%磷酸钾的水。 权 利 要 求 书CN 104284654 A 3/3页 4 20.权利要求19的方法，其中所述乳剂相的流速为大约20 ul/h且连续相的流速为大 约1000 l/h，机械振动频率为大约4 Hz，且乳剂微滴具有138微米的直径。 21.权利要求18的方法，其中所述紫外线为大约255纳米，且所述时间为大约10秒。 权 利 要 求 书CN 104284654 A 1/6页 5 用于生成具有低界面张力的乳剂的系统和方法和测量该系 统中的振动频率的方法 发明领域 0001 本发明大。

12、体上涉及在不同液相具有低界面张力时用于制造简单和双重乳剂的系 统和方法以及测量该系统中所用的振动频率的方法。更具体地，该方法依赖来自机械振动 和/或电场调制的压力波动或扰动形成单一或双重乳剂。 0002 发明背景 乳剂由许多加工形式形成并广泛用于食品、化妆品和涂料工业。 0003 乳剂微滴生成中的最新进展使其进一步用于给药和采油。生成具有受控形态的单 一和多重乳剂的能力使它们能用于制造各种功能材料，包括用于给药的微凝胶和脂质体； 用于包封和保护敏感分子，如药物、酶、其它蛋白质和肽和DNA和RNA片段的聚合物囊泡 (polymersomes)；和胶体体(colloidosomes)其是可精确控制。

13、其渗透性和弹性的中空 弹性壳。胶体体的通用性和稳健性使它们成为用于细胞免疫隔离的潜在候选物。 0004 双重乳剂在包囊中可提供优于简单乳剂（例如水包油、油包水或水包水）的优点， 如携带极性和非极性物质的能力和改进的对治疗分子释放的控制。双重乳剂的制备通常 需要表面活性剂的混合物（为了稳定性）和形成双重纳米乳剂，其中内相和外相微滴都小于 100纳米。但是，在现有技术中尚未实现双重纳米乳剂。 0005 现有技术中用于生成简单水包水乳剂的流体是葡聚糖和聚乙二醇（PEG）的组合， 或PEG和柠檬酸钠的组合，或PEG和磷酸钾的组合，它们以大约0.1 mN/m的界面张力为 特征。为了生成简单乳剂，目前使用。

14、的技术使用基于具有压电致动器的聚二甲基硅氧烷 （PDMS）装置的方法。将压电致动器安装在挠性微通道中以引入内部流体（包封的流体），并 利用与精选频率一起的给定电压振幅控制外部流体中的微滴形成。这一现有技术方法的一 个实例可见于I. Ziemecka, V. van Steijn, G. J. M. Koper, M. Rosso, A. M. Brizard, J. H. van Esch和M. T. Kreutzer, Lab Chip, 11, 620 (2011)，其并入本文中作为参 考。另外，现有技术涉及如并入本文作为参考的D. Lai, J. P. Frampton, H. Srir。

15、am和 S. Takayama, Lab on a Chip, 20, 3551 (2011)中所述的基于多级圆形通道的方法，其导 致生成简单水包水乳剂。此外，现有技术已经描述了利用超低表面张力的双相流以良好生 产率生成具有受控和均匀直径的微滴。如P. Haas, ind. Eng. Chem. Res., 31, 959-967 (1992)和Ref: I. Ziemecka, V. van Steijn, G. J. M. Koper, M. T. Kreutzer和J. H. van Esch, Soft Matter, 7, 9878 (2011)（两者都并入本文作为参考）中已建议通过。

16、 机械振动器引入扰动以在空气中产生微滴。 0006 目前，这些乳剂大多含有有机化合物作为一个相，该化合物通常昂贵、有毒、易燃 并对环境有害。在最终结构中存在这些化合物的风险使它们很难被批准用于生物用途和内 部消耗。因此，非常希望用水基两相系统（ATPS）溶剂替代有机溶剂。ATPS溶剂现今广泛用 于蛋白质、抗体、DNA、细胞、细胞器和甚至纳米粒子的分离和提纯。可以使用ATPS生成全水 性乳剂，其形成具有有吸引力的特征（如它们的生物相容性或无毒性）的两个不混溶水相。 0007 尽管ATPS有许多优点，但微滴微流体技术用于生成水包水（W/W）乳剂的应用有 说 明 书CN 104284654 A 2/。

17、6页 6 限。一个主要原因是低界面张力，这阻碍通过经典方法形成微滴。此外，由于极低的界面张 力，即使使用微流体毛细管技术，制造双重乳剂形式的ATPS乳剂也是一个挑战。该乳剂大 多由界面张力通常为几十微牛顿/米的两个不混溶流体构成。当界面张力变得极低（通常 比典型油-水界面的界面张力低100-1000倍）时，阻碍该乳剂的生成。低界面张力导致通 过Rayleigh-Plateau不稳定性使液体射流破碎成微滴所需的驱动力降低。 0008 因此，需要施加扰动技术（例如机械、电等）以形成简单和双重ATPS乳剂的方法和 装置，其中两个水相的界面张力都低。 0009 发明概述 本装置和方法涉及使用微流体装置。

18、制造简单和双重乳剂滴，它们是悬浮在另一不混溶 液体中的液滴。此外，本发明使用现有技术的微流体装置，如同向流动或流动聚焦装置制造 简单和双重乳剂，并生成具有低界面张力的两个不混溶相之间的乳剂微滴，零星具有不均 匀的微滴尺寸分布。本发明的另一方面是单分散乳剂的制造。本发明特别以给定频率对输 入流施以外力以使射流破碎成所需尺寸的微滴。 0010 本发明的另一目的是提供在无法使用电场时或在装置材料非挠性时生成具有低 界面张力的两个不混溶相的简单乳剂的方法。 0011 本发明还提供基于压力扰动的方法，其不必对装置制造方法做出任何改变。此外， 本发明提供生成双重乳剂的方法，其中不同相具有低界面张力，并且不。

19、必使用相分离法生 成内相滴。因此，本发明能够通过经典的微滴微流体途径直接生成双重乳剂，其中通过中间 壳相将要包封的物类与连续相分开。 0012 本发明的方法和装置可用于生成水包水包水（water-in-water-in-water）乳剂 （W/W/W）。根据本发明，通过引入机械振动器，可以实现用具有低界面张力的两个不混溶相 生成简单乳剂，所述机械振动器连接到将分散相引入微流体装置的软管上。通过与连接到 充当微流体装置的内毛细管的软管上的机械振动器一起引入中间相管，可以实现用两个或 更多个具有低界面张力的不混溶相生成双重乳剂（W/W/W）。 0013 附图简述 从本发明的一个示例性实施方案的下列。

20、详述和附图中更容易看出本发明的上述和其 它特征，其中： 图1显示w/w乳剂的低界面张力，通过旋滴张力仪收集数据。 图2是构成本发明的一个示例性实施方案的装置的示意图； 图3(a)至3(g)是示范使用图2的装置以不同扰动频率制造简单乳剂的一系列图像； 图4是用本发明的方法制成的微滴的尺寸分布。 图5是示例用于生成双重乳剂的本发明的另一实施方案的装置的示意图； 图6是示例使用图5的装置制造双重乳剂的一系列图像； 图7是在根据本发明的微流体装置中用于生成双重乳剂的装置的示意图； 图8是显示根据本发明的正方形外毛细管与圆形内毛细管的相对取向的示意图； 图9是通过引发单一乳剂内的相分离形成双重乳剂的装置。

21、的示意图； 图10是通过扰动和电泳形成双重乳剂的装置的示意图； 图11是测定用于制造本发明的特定乳剂的振动频率的方法的装置的示意图；且 图12是通过图11的装置制成的两相流的照片。 说 明 书CN 104284654 A 3/6页 7 0014 发明详述 通过综述和引言的方式，本发明提供由一个内相水性流体（分散相）在第二个不混溶外 相或连续相流体中的微滴构成的乳剂的形成。本发明还涉及包含以比典型的两相单一乳剂 更复杂的结构布置的两个或更多个流体的乳剂的形成。本方法和装置提供连接到外部发生 器上的机械振动器，其被构造成能够利用机械扰动以低成本简单地制造乳剂。此外，本发 明提供用于材料包封的有效方。

22、法和装置，因为其提供不使用相分离法直接生成水包水包水 （W/W/W）双重乳剂的方式。 0015 本发明利用两相流体生成简单的水包水乳剂，如多糖-蛋白质系统（葡聚糖-明 胶；黄原胶-乳清蛋白；氧化淀粉-明胶；藻酸钠-酪蛋白酸钠；阿拉伯树胶-明胶；果 胶-乳清蛋白；果胶-酪蛋白；藻酸盐-酪蛋白酸盐）。或者，本发明提供两个流体以使用 多糖-多糖系统（葡聚糖-硫酸葡聚糖；葡聚糖-羟丙基葡聚糖；聚蔗糖(scoll)-葡聚糖） 生成简单的水包水乳剂。在另一备选布置中，本发明构造成提供两个流体以使用聚乙二醇 （PEG）基系统（PEG-葡聚糖；PEG-葡聚糖HEMA；PEG-甲基丙烯酸化葡聚糖；PEG-磷酸三。

23、钾） 生成简单的水包水乳剂。另外，所述系统和装置构造成利用三相流体生成使用葡聚糖作为 内相（或分散相）和外相和使用聚乙二醇（PEG）作为中间相的水包水包水双重乳剂。 0016 本发明中描述的两个不混溶水性流体通常具有0.1 mN/m至1 mN/m的低界面张 力。例如，在旋滴张力仪中测量20重量% PEG（MW=8000）溶液和15重量%柠檬酸钠溶液之 间的界面张力。在该测量中，将低密度PEG相的微滴分散在柠檬酸钠溶液的连续相中。然 后以不同速度旋转PEG微滴，因此其如图1a中所示被离心力水平拉成具有不同直径的椭圆 形。如图1b中所示，可以根据微滴直径和旋转速度评估界面张力值。 0017 关于如。

24、此描述的本发明，可以使用与本装置适应的本方法利用任何水性两相系统 （ATPS）实现全水性简单乳剂和双重乳剂的生成。本发明和装置包括在用于生成简单乳剂的 微毛细管装置中引入受控扰动而非干扰整个流。这通过将机械振动器连接到将内相流体引 入该系统的软管上实现。 0018 另外，本装置和方法构造成在用于生成双重乳剂的微毛细管装置中引入受控扰动 而非扰动整个流，这通过连接两个机械振动器实现。例如，使将内相流体引入该系统的软管 振动，还对将中间流体引入该系统的另一软管施以振动。本领域技术人员会认识到，内相流 体和中间流体的振动发生器互相协作或独立运行。 0019 如图2中看出，本发明涉及用于制造乳剂滴，包。

25、括悬浮在另一不混溶液体中的液 滴的微流体装置。通过所述方法和装置获得由具有低界面张力的两个不混溶相制成的简单 乳剂，其中内相受到机械扰动并控制微滴尺寸。可以通过调节这两个流体的流动速率和内 相射流的扰动频率来调节该乳剂的尺寸。图2提供内管10，内相流体流经其中。将这一管 10固定到机械振动器12的电枢11上，其使经过管10的流体流形成机械扰动。管10中的 内相流体流入毛细管系统14的内部通道。此外，外相流体经管16流入毛细管系统的外部 通道。管10, 16与毛细管系统12接触的分叉区示意性代表用于将该装置与注入流体的注 射器相连的注射器针头。尽管没有显示细节，但它们布置成使管10中的流体进入毛。

26、细管系 统14的内部，管16中的流体进入外部。在毛细管系统14内，内相流体位于外相流体内以 在内毛细管15的端头形成乳剂。如所示，在其液滴被外相流体包封之前，通过振动器12对 输送内相流体的管10施以机械扰动。结果在毛细管系统14的内毛细管15的出口生成包 说 明 书CN 104284654 A 4/6页 8 封液滴19。将这些液滴送往收集管18。 0020 本发明的受控微滴为微米级并通过对管10施加扰动形成。内毛细管装置15由两 个同轴排列的毛细管构成。内毛细管为圆柱形，具有大约30微米的端头。但是，本领域合 理的技术人员会认识到适用于本设备和装置的不同值。外毛细管为正方形，具有1毫米的 内。

27、部尺寸。通过使内毛细管的外径与正方形毛细管的内部尺寸匹配，确保毛细管的同轴排 列。两个软管10, 16分别以流速Qin和Qout在毛细管中引入内相和外相流体。例如，内 相可以是聚乙二醇水溶液（PEG, MW=8000, 17% wt），外相是葡聚糖水溶液（T-500, MW=500 000, 15% wt），这产生两个不同的不混溶相。 0021 通过本发明制成的微滴具有窄尺寸分布具有小于5%的典型多分散性。例如， 15重量%葡聚糖溶液经装置10作为内相流体注入，8% PEG溶液经装置16作为外相流体注 入。内相和外相流体的流速分别为Qin= 6 L/h和Qout=1000 L/h。通过机械振动。

28、器以 5 Hz的频率扰动内相流体，如图5中统计测量，所得微滴19具有3%的直径多分散性。作为 比较，在不扰动内相流体的情况下制成的微滴具有宽尺寸分布具有16%的尺寸多分散 性。 0022 如上指出，连接到管10上的机械振动器12搅动内相流体。通过在0.1；5000 Hz 范围内以正弦变化调节频率的外部发生器控制该振动器。但是，本领域技术人员会认识到， 其它频率和波形在不同条件下也适用于本发明。内毛细管15的端头或出口缺乏振动确保 了由机械振动器12引起的效应仅归因于在施加频率下的压力变化。因此，该装置能够精确 控制压力扰动的频率，从而在给定外相和内相的具体流速下，能够精确控制微滴19的尺寸 和。

29、它们的特征。在本发明的另一布置中，软管10将内相流体送入连接到机械振动器上的毛 细管微流体装置（未显示），所述机械振动器在内毛细管15入口处诱发受控压力变化。 0023 如图3中所示，使用用于生成双重乳剂的微毛细管装置获得简单乳剂。在给定示 例中，内相和外相是葡聚糖水溶液（T-500, MW=500 000, 15% wt）。中间相是聚乙二醇水溶 液（PEG, MW=8000, 17% wt）。如图2中所示，将机械振动器连接到内相流体注入管上。通 过调节扰动频率以及不同相的流速，可以获得具有不同尺寸的全水性双重乳剂并可以控制 包封微滴数（也见图6）。所得微滴的多分散性小于5%。在所示实施方案中。

30、，内相是聚乙二醇 水溶液（PEG, MW=8000, 17% wt）且外相是葡聚糖水溶液（T-500, MW=500 000, 15% wt）。 这两个相之间的界面张力低，为大约0.7 mN/m。 0024 图4的微流体装置类似于图2的装置，但提供中间流体以便能形成W/W/W双重乳 剂。如图4中所示，该装置包括至少两个同轴排列的毛细管10, 16（如图2中所示）。另 外，具有30微米近似端头直径的圆柱形内毛细管15同轴插在具有1毫米内部尺寸的正方 形外毛细管中。两个软管分别以流速Qin和Qout将内相和外相（或中间）流体引入毛细管。 将机械振动器12（如PASCO Model SF-9324）。

31、连接到内相流体注入管10上。通过在0.1至 5000 Hz范围内以正弦波形调节频率的外部发生器控制该振动器。通过调节扰动频率，如图 2中所示获得单分散乳剂。 0025 此外，根据扰动频率产生不同的流型。例如，在本发明的一个实施方案中，内相和 外相流体的流速分别为Qin=50 L/h和Qout=5000 L/h。在这些条件下，在不存在外力 的情况下，制成图3的乳剂，其中(a) f=0 Hz，(b) f=3 Hz，(c) f=4 Hz，(d) f=6 Hz，(e) f=7 Hz，(f) f=8 Hz，和(g) f=10 Hz（比例尺为200m）。比例尺为100 m且所得射流 说 明 书CN 104。

32、284654 A 5/6页 9 状态显示在图3(a)至图3(g)中。在另一实施方案中，两个不混溶相为，以聚乙二醇（PEG, MW=8000, 17% wt）为外相和以K3PO4水溶液（15% wt）为分散相。这两个相之间的界面张 力为1.2 mN/m。 0026 进一步如图3中所示，受控W/W（水/水）乳剂的制造可以用改良玻璃微毛细管装 置14改造以用于形成W/W/W双重乳剂。该双重乳剂由两个或更多个具有低界面张力的不 混溶相制成。可以通过调节不同的流速以及机械振动器的频率控制包封微滴数以及外相和 内相微滴的尺寸。在所示实施方案中，PEG水溶液构成经管16引入毛细管装置14的中间 相，而葡聚糖。

33、水溶液构成经管10引入的内相流体中的内相和经管20引入毛细管装置14的 外相流体中的外相。机械振动器12如简单W/W乳剂的形成中那样连接到内塑料管10上。 通过调节压力扰动的频率和幅度以及这两个相的流速，可以如图6中所示对内相微滴的尺 寸和包封在中间流体中的内相微滴数施以控制。在另一实施方案中，将另一机械振动器（未 显示）连接到中间相液体传送管16上。两个扰动的使用能够生成双重乳剂，其性质取决于 流速和振动频率。 0027 如图4中所示，本发明提供利用机械扰动形成水包水和水包水包水乳剂的方法。 所述方法通过将微流体技术通常可生成的微滴范围从油-水基液体-液体系统增宽至全水 性系统而提供在全水性。

34、乳剂生成中的优点。另外，本发明在不改变本领域中目前使用的装 置设计的情况下通过对注入该装置的流体的流动管施加扰动而实现微滴的生成。因此，通 过本方法和装置提供的途径构造成容易并入现有的微滴大规模生产装置中。 0028 图7是微流体装置中用于生成双重乳剂的装置的示意图。软管15将内相流体30 送入毛细管微流体装置14并连向在内毛细管入口处诱发受控压力变化的机械振动器（未 显示）。使用另一振动器为中间流体33提供压力变化以实现位于外相流体35内的双重乳 剂滴31的受控生成。 0029 在如图8中所示，在元件的另一布置中，正方形外毛细管（管）14相对于圆形内毛 细管（管）15的相对取向使得该流体流畅。

35、通无阻地通过外毛细管。由此，可以优化内毛细管 和外毛细管的尺寸以使相对于外相流体的内相流体量最大化。 0030 作为利用上述技术制造双重乳剂的一个替代方案，可以首先通过机械振动制造单 一乳剂，接着在该单一乳剂内引发第三相。 0031 可以通过从含有两种或多种不相容溶质的内相流体中萃取水引发第三相。因此， 当萃出水后不相容溶质的浓度提高时，最初混溶的内相流体分离成一个或多个不混溶相。 图9的装置显示这种情况。在图9A中，流体注射器40将外相流体注入管16，进而将其注入 微流体装置的毛细管系统14。毛细管系统14的这一实施方案的细节显示在图9B中。第二 流体注射器42将内相流体注入管10，如图9A。

36、中所示通常以正弦方式通过机械振动器12对 其施以振动。管10中的流体如图9B中所示作为内相流体进入毛细管系统14。对于这一布 置，例如，内相流体可以是5重量%葡聚糖（Mw=500,000）和1% PEG（Mw=8000）的混合物溶 液。外相或流体可以是8重量% PEG（Mw=8000）。这两个相之间的界面张力低至0.1 mN/ m。通过对内相管施加振动，内流体相破碎成单一乳剂，其多分散性仅为3%。为了平衡渗透 压，内相失去水并从原始单一乳剂中分离液核。该双重乳剂的多分散性为大约6%。图9B中 的示意图示例通过在单一乳剂模板内诱发相分离而形成双重乳剂。 0032 也可以如图8中所示通过使含有带电。

37、溶质或大分子的外相流体溶液在电场（例如 说 明 书CN 104284654 A 6/6页 10 D.C.）下迁移到内相流体中而引发第三相。例如，内相是10重量% PEG溶液，外相是10重 量%葡聚糖（Mw=500,000）溶液和10重量%硫酸葡聚糖（Mw=500,000）溶液的混合物。通过 将毛细管系统14的用于各流体的结构46, 48连接到设定在200伏特下的直流电源42上， 将界面张力为大约0.5mN/m的内相和外相流体相反充电。在充电后，外相中的硫酸葡聚糖 在静电力下迁移到内相中，以在PEG溶液内形成不混溶相。通过用振动器12振动外相管， 如图8中示意性显示，PEG溶液的内相与引发的相一。

38、起破碎并形成双重乳剂。这两个实例 都利用压力振动途径生成双重乳剂，因此它们是本发明的一般原理的变形。 0033 可以使用全水性乳剂作为液体模板以合成具有可控尺寸的材料，如粒子和胶囊。 这些粒子和微球的尺寸取决于该乳剂的尺寸。合成这些材料的方法包括水溶剂的蒸发、单 体溶液的聚合或液相的胶凝。例如，乳剂相可以是含聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA, Mw=700, 40重量%）的水，且连续相可以是含15重量%磷酸钾的水。乳剂相和连续相的流速分别为 20 ul/h和1000 l/h。当乳剂相的扰动频率为4 Hz时，形成直径为138微米的乳剂微滴。 通过用适当波长（例如255纳米）的紫外线照射这些微滴一段。

39、时间（例如10秒），乳剂滴固化 成直径取决于乳剂微滴前体直径的水凝胶粒子。可以通过使用本发明生成的W/W/W双重乳 剂的壳相的固化或胶凝制造具有受控尺寸的胶囊。中间相可以是PEGDA或其它水凝胶，乳 剂相和连续相可以是含葡聚糖的水。胶囊的尺寸取决于双重乳剂的尺寸。 0034 借助与图9中类似的装置和系统（其中界面张力低），根据本发明的另一方面的方 法能够测量产生特定乳剂的振动频率。如图9中所示，与图9相比，将机械振动器替换成要 检测其振动的振动源12。当内相流的流速较大且界面形成发散轮廓(diverging prole) 时，通过观察该界面的变形，可以测定施加到内相流上的扰动。界面张力在这种方。

40、法中重 要，因为较高界面张力会抑制该变形，而较低界面张力有助于放大扰动并产生较大变形。 0035 该界面显示在图12中，其中比例尺为100 m。在图12中可以看出，内相流体从喷 嘴流出并与在正方形毛细管中流动的外相流体会合（在图12中未显示正方形外毛细管的 壁）。这两个流体流随后形成界面。由于施加到内相流上的扰动，该界面变形并提供规则波 纹。因此，该扰动表现在乳剂中。假设没有测量振动源的频率的好方法，这种方法是一种直 接的测量方式。简单地通过将流速改成适当值，可以在该界面上测量相应的扰动频率。施 加和测得的频率之间的相符性证实该扰动确实是该界面上的波纹源。此外，在不存在能够 生成精确受控的频率。

41、的振动器的情况下，可以使用图像分析容易测量和/或设定观察到的 频率。 0036 在一个实例中，该装置的喷嘴的直径为45微米，正方形外毛细管的尺寸为 1mm1mm。对内管施加频率500 Hz的扰动。当Qin=6mL/h和Qout=8mL/h时，在图12中可 以观察到在该流体中出现波纹。在图10中为500 Hz的波纹频率相当于振动频率。因此在 低界面张力系统中对该管施加的扰动表现在乳剂中。 0037 应该理解的是，本领域技术人员可以设计本发明的各种组合、备选方案和修改。本 发明旨在涵盖落在所附权利要求书的范围内的所有这样的备选方案、修改和变动。 0038 尽管已参照其优选实施方案特别展示和描述了本。

42、发明，但本领域技术人员会理 解，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对其做出形式和细节的各种改变。 说 明 书CN 104284654 A 10 1/11页 11 图 1a 说 明 书 附 图CN 104284654 A 11 2/11页 12 图 1b 说 明 书 附 图CN 104284654 A 12 3/11页 13 图 2 说 明 书 附 图CN 104284654 A 13 4/11页 14 图 3 说 明 书 附 图CN 104284654 A 14 5/11页 15 图 4 说 明 书 附 图CN 104284654 A 15 6/11页 16 图 5 说 明 书 附 图CN 104284654 A 16 7/11页 17 图 6 说 明 书 附 图CN 104284654 A 17 8/11页 18 图 7 图 8 说 明 书 附 图CN 104284654 A 18 9/11页 19 图 9A 图 9B 说 明 书 附 图CN 104284654 A 19 10/11页 20 图 10 图 11 说 明 书 附 图CN 104284654 A 20 11/11页 21 图 12 说 明 书 附 图CN 104284654 A 21 。