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苯并A吡喃并3，2－H吖啶－7－酮化合物、其制备方法及其药物组合物.pdf

上传人：奻奴 文档编号：438436 上传时间：2018-02-16 格式：PDF 页数：72 大小：2.49MB
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摘要
申请专利号：

CN200410050166.0

 申请日：

2004.06.25
公开号：

CN1576277A

 公开日：

2005.02.09
当前法律状态：

终止

 有效性：

无权
法律详情：

专利权的终止(未缴年费专利权终止)授权公告日：2006.12.13|||授权|||实质审查的生效|||公开
IPC分类号：

C07D491/052; C07D491/147; C07D491/153; A61K31/4741; A61P35/00

 主分类号：

C07D491/052; C07D491/147; C07D491/153; A61K31/4741; A61P35/00
申请人：

瑟维尔实验室
发明人：

M·科克; F·蒂勒奎; S·米歇尔; J·希克曼; A·皮埃尔; S·莱昂斯; B·普法伊费尔; P·雷纳德
地址：

法国库伯瓦
优先权：

2003.06.25 FR 0307664
专利代理机构：

北京市中咨律师事务所

 代理人：

黄革生;林柏楠
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内容摘要

式(I)化合物，其中：·X和Y代表选自如下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基、三卤代烷基和NRaRb，其中Ra和Rb如说明书所定义；·R1代表氢原子或烷基；·R2代表选自如下的基团：氢原子、烷基、－OR″a、－NR′aR′b、－O－Ta－OR″a、－NR″a－Ta－NR′aR′b、－NR″a－C(O)－TaH、－O－C(O)－TaH、－O－Ta－NR′aR′b、－NR″a－Ta－OR″a、－NR″a－Ta－CO2R″a和－NR″a－C(O)－Ta－NR′aR′b，其中R′a、R″a、R′b和Ta如说明书所定义；·R3和R4代表氢原子或烷基；·A代表式－CH(R5)－CH(R6)－、－CH＝C(R7)－、－C(R7)＝CH－、－C(O)－CH(R8)或－CH(R8)－C

权利要求书

1.  式(I)化合物：

其中：
·X和Y可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：
-氢和卤素原子，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基和直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，和
-式-NRaRb基团，其中：
Ra和Rb可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、
-C(O)-CF3-、-C(O)-NH2和任选被基团NR′aR′b取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中：
R′a和R′b可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者R′a和R′b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，
条件是：取代基X和Y可存在于两个相邻苯环的任何一个上，
·R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基；
·R2代表选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、-OR″a、
-NR′aR′b、-O-Ta-ORa、-NR″a-Ta-NR′aR′b、-NR″a-C(O)-TaH、
-O-C(O)-TaH、-O-Ta-NR′aR′b、-NR″a-Ta-OR″a、-NR″a-Ta-CO2R″a和
-NR″a-C(O-Ta-NR′aR′b基团，其中：
*Ta代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
*R′a和R′b如前所定义，
*R″a代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团；·R3和R4可相同或不同，彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷  基，或者R3和R4与携带它们的碳原子一起形成单环3至6元环基团；·A代表下式基团：
a)-CH(R5)-CH(R6)-，其中：
R5和R6可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：

1、  )氢原子，
2)ORc、NRcRd和SRc基团，其中：
  -Rc和Rd可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原
  子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或
  支链的芳基-(C1-C6)烷基，以及C(O)-Re基团，其中Re代表选自
  氢原子、芳基和NR_aR_b基团的基团，其中R_a和R_b可相
  同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R_a
  和R_b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任
  选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子；
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
  α)W1代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，
  β)W2代表氧原子或硫原子，
  γ)U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链
     烯基链，
  δ)V代表选自如下的基团：
     -氢原子，
     -芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b和Rc如前所定义，且R′c代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
ε)当W2不代表氧原子且同时V不代表选自如下的基团时，U代表键：
-氢原子，
-芳基，
-NH2，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如前所定义，
β)W3代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，
γ)T1代表选自如下的基团：
-氢原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)亚烷基链和直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，各自被ORc基团取代，其中Rc如前所定义，或者被NR′aR′b取代，其中R′a和R′b如前所定义，
5)W1-S(O)n-W3-T1，其中：
α)W1、W3和T1如前所定义，
β)n代表选自1和2的整数，
6)W1-S(O)n-U′-V′，其中：
α)U′代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
β)V′代表选自如下的基团：
-氢原子，
-芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c
 和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b、Rc和R′c如前所定义，
 且，
γ)W1和n如前所定义，
7)C(W2)-T1，其中W2和T1如前所定义，
或者R5和R6一起形成：
1)基团或
其中Z代表氧原子或硫原子，
2)基团-O-(CH2)m-O-，其中m代表1至4的整数，包括端值，
3)基团或
其中B代表单键、直链或支链(C1-C6)亚烷基链或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
或者R5和R6与携带它们的碳原子一起形成环氧乙烷基或任选在氮原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代的氮丙啶基，
b)-CH＝C(R7)-或-C(R7)＝CH-，其中R7代表选自如下的基团：
  -氢原子，
  -OR″a、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、W1-S(O)n-W3-T1、
   W1-S(O)n-U′-V′和C(W2)-T1基团，其中R″a、W1、W2、W3、U、
   V、U′、V′、T1和n如前所定义，或者
c)-C(O)-CH(R8)-或-CH(R8)-C(O)-，其中R8代表选自如下的基团：
  -氢原子，
  -直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基和OR″a基团，其中R″a如前所定
   义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，
芳基应理解为指的是苯基或萘基，其任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基：羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二-(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，
对于任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子的单环5至7元杂环，可提及的非限制性实例有如下基团：吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、咪唑基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基，
对于单环3至6元环基团，可提及的非限制性实例有如下基团：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

2.  根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

3.  根据权利要求1至2中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5和R6可相同或不同，各自代表式-ORc、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、C(W2)-T1基团，或者R5和R6一起形成基团其中Rc、W1、W2、W3、U、V、T1和Z如对式(I)所定义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

4.  根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5和R6相同且各自代表式-ORc基团，其中Rc代表氢原子，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

5.  根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5和R6相同或不同且各自代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U如对式(I)所定义且V代表氢原子，或者U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表基团NR′aR′b，其中R′a和R′b可相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

6.  根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5代表式-ORc基团，其中Rc代表氢原子，且R6代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表氢原子，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

7.  根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5代表式-ORc或W1-C(W2)-U-V基团，其中Rc代表氢原子，W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表氢原子，且R6代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C2-C8)亚链烯基链且V代表氢原子或芳基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

8.  根据权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5和R6可相同或不同，各自代表式W1-C(W2)-W3-T1基团，其中W1和W2各自代表氧原子，W3代表基团-NRc，其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基，且T1代表直链或支链(C1-C6)烷基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

9.  根据权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IA)化合物，其中R5和R6一起形成基团其中Z代表氧原子，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。
1O.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：它们是式(IB)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

11.  根据权利要求1至10中任一项的式(I)化合物，其特征在于：R3和R4各自代表直链或支链(C1-C6)烷基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

12.  根据权利要求1至11中任一项的式(I)化合物，其特征在于：R3和R4各自代表甲基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

13.  根据权利要求1至12中任一项的式(I)化合物，其特征在于：R2代表基团-OR″a或-NR″a-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如对式(I)所定义，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

14.  根据权利要求1至13中任一项的式(I)化合物，其特征在于：R2代表基团-OR″a，其中R″a如对式(I)所定义，或代表基团-NR″a-Ta-NR′aR′b，其中R″a代表氢原子，Ta如对式(I)所定义，且R′a和R′b可相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

15.  根据权利要求1至14中任一项的式(I)化合物，其特征在于：X和Y各自代表氢原子，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

16.  根据权利要求1的式(I)化合物，它们是：
-(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[a][1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8(3aH)-二酮，
-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-6-羟基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐。

17.  制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：将式(II)化合物用作起始原料：

其中X和Y如对式(I)所定义，
将式(II)化合物用硫酸二甲酯在碱性介质中处理，得到式(III)化合物：

其中X和Y如前所定义，
将式(III)化合物用克莱森氏碱溶液(氢氧化钾在水-甲醇混合物中的溶液)、然后用盐酸溶液处理，得到式(IV)化合物：

其中X和Y如前所定义，
将式(IV)化合物用亚硫酰氯处理，然后在无水介质中用式(V)化合物处理：

其中R代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)
烷氧基，
得到式(VI)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
将式(VI)化合物用氢化钠在无水非质子溶剂中的悬液处理，得到式(VII)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
将式(VII)化合物用氢溴酸水溶液在乙酸中处理，得到式(VIII)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
然后将式(VIII)化合物在碱性条件下、在无水非质子溶剂中用式(IX)的炔处理：

其中Hal代表卤素原子，且R3和R4如对式(I)所定义，
得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(I/a)化合物的氮原子在极性非质子溶剂中、在脱质子试剂存在下与卤代烷或硫酸二烷基酯作用而被取代，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中R′1代表直链或支链(C1-C6)烷基，且X、Y、R、R3和R4如前所定义，视需要而定使R代表羟基时的式(I/b)化合物与烷基化剂或酰基化剂作用，
得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中R′2代表选自-OR″a、-O-Ta-OR″a、-O-C(O)-TaH和-O-Ta-NR′aR′b的基团，其中R″a、R′a、R′b和Ta如对式(I)所定义，且X、Y、R′1、R3和R4如前所定义，
视需要而定将R′2代表直链或支链(C1-C6)烷氧基时的式(I/c)化合物用式(X)化合物处理：
                         HNR10R11          (X)，
其中R10代表选自如对式(I)所定义的R′a和R″a的基团，且R11代表选自R′b、-Ta-NR′aR′b、-C(O)-TaH、-Ta-OR″a和-Ta-CO2R″a的基团，其中Ta、R′a、R′b和R″a如前所定义，
得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R′1、R3、R4、R10和R11如前所定义，
全部式(I/a)至(I/d)化合物构成式(I/e)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，
可使式(I/e)化合物进行下列作用：
a)与还原剂作用，得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
b)或者在极性介质中、在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇作用，得到式(I/g1)和(I/g2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
全部式(I/g1)和(I/g2)化合物构成式(顺式-I/g)的顺式-二醇化合物：
(顺式-I/g)
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(顺式-I/g)的顺式-二醇化合物与式(XI)化合物作用：

其中Z如对式(I)所定义，
得到式(顺式-I/h)化合物，其为式(I)化合物的特例：
(顺式-I/h)
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
c)或者与高锰酸钾在极性介质中作用，得到式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
可使式(I/i)化合物进行下列作用：
α)与烷基化剂或酰基化剂作用，得到式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，且R20代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基的基团，
β)或者在NaBH4存在下暴露于还原条件下，得到式(I/k)化合物，其为
式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
全部式(顺式-I/g)和(I/k)化合物构成式(I/l)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
γ)或者与甲苯磺酰氯作用，之后在过氧化氢存在下与NaN3作用，然后进行还原步骤，得到式(I/m)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/m)化合物进行下列作用：
1)在亚磷酸二苯基酯存在下与二氧化碳作用，得到式(I/n)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
2)或者与式(XII)化合物作用，
                   Hal-G′1      (XII)，
其中Hal如前所定义，且G′1代表选自-Rc、C(W2)-U-V、C(W2)-W3-T1、S(O)n-W3-T1和S(O)n-U′-V′的基团，其中Rc、W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如对式(I)所定义，
得到式(I/o1)、(I/o2)和(I/o3)化合物，其为式(I)化合物的特例：


其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
将式(I/o2)和(I/o3)化合物的伯胺官能团用伯胺基团的保护基团保护，得到式(XIII/a)和(XIII/b)化合物，

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，且P1代表伯胺基团的保护基团，
视需要而定使式(I/o1)、(XIII/a)和(XIII/b)化合物与式(XIV)化合物作用：
                         Rc1-Hal    (XIV)，
其中Hal代表卤素，且Rc1代表选自如下的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，对于式(XIII/a)和(XIII/b)化合物而言，使其暴露于对伯胺官能团脱保护的条件下，得到式(I/p1)、(I/p2)和(I/p3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1和Rc1如前所定义，
视需要而定使式(I/p2)和(I/p3)化合物顺序与如前所定义的式(XIV)化合物、然后与式(XV)化合物作用：
                  Rd′1-Hal    (XV)，
其中Hal如前所定义，且Rd′1可具有与Rc1相同的含义，
得到式(I/q2)和(I/q3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1、Rc1和Rd′1如前所定义，
可使式(I/l)化合物进行下列作用：
α)与如前所定义的式(XII)化合物作用，得到式(I/r1)、(I/r2)和(I/r3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
使式(I/r1)化合物进行下列作用：
1)当G′1代表基团C(W2)-U-V时，与式R30-OH的醇作用，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基，得到(I/s1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1和R30如前所定义，
2)或者当G′1代表基团C(W2)-U-V时，与式(XVI)的硫醇作用：
                     G1S-H  (XVI)，
其中G1代表选自Rc、C(W2)-U-V和C(W2)-W3-T1的基团，其中Rc、W2、W3、U、V和T1如对式(I)所定义，
得到式(I/t1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G1和G′1如前所定义，
视需要而定将式(I/t1)化合物用还原剂处理，然后进行脱羟基官能团的反应，得到式(I/u1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/r2)和(I/r3)化合物进行下列作用：
1)与式(XVII)的酸酐或式(XVIII)的酰氯作用，
[V-U-C(W2)]2O    (XVII)，Cl-C(W2)-U-V    (XVIII)，
其中W2、U和V如对式(I)所定义，
得到式(I/v2)和(I/v3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1、W2、U和V如前所定义，
2)在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/w2)和(I/w3)化合物，其为式
(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
β)或者与式(XIX)或(XX)化合物作用，

其中B如对式(I)所定义，且W代表卤素原子或羟基，
得到式(I/x)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和B如前所定义，
γ)或者与直链(C1-C6)烷基二卤化物作用，得到式(I/y)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，且m如对式(I)所定义，
δ)或者与一当量的式(XVII)或(XVIII)化合物作用，得到式(I/z)化合物，
其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2、U和V如前所定义，
可使式(I/z)化合物暴露于过量的式(XVII′)的酸酐或(XVIII′)的酰氯，[V1-U1-C(W2)]2O   (XVII′)，Cl-C(W2)-U1-V1    (XVIII′)，
其中U1和V1可具有与U和V相同的含义，且W2如前所定义，
得到式(I/aa)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2、U、V、U1和V1如前所定义，
ε)或者在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/ab)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定将式(I/ab)化合物在NaBH4存在下还原，得到式(I/ac)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
d)或者与过酸或二甲基二氧杂环丙烷作用，得到式(I/ad)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定将式(I/ad)化合物用氨或伯胺或仲胺处理，得到式(I/ae1)和(I/ae2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，Rc如对式(I)所定义，且Rd1代表选自Rd、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-U′-V′的基团，其中Rd、W2、W3、U、V、T1、U′、V′和n如前所定义，可使式(I/ae1)和(I/ae2)化合物进行下列作用：
α)当Rc和Rd1各自代表氢原子时，与如前所定义的式(XI)化合物作用，得到式(I/af1)和(I/af2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Z如前所定义，
β)或者与如前所定义的式(XIX)或(XX)化合物作用，得到式(I/ag1)和(I/ag2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和B如前所定义，
γ)或者与如前所定义的式(XII)化合物作用，得到式(I/ah1)和(I/ah2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Rc、Rd1和G′1如前所定义，
δ)或者在三乙胺存在下与二溴化三苯膦作用，得到式(I/ai)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Rd1如前所定义，
ε)或者在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/aj2)和(I/aj3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Rc和Rd1如前所定义，
e)或者与式(XXI)化合物作用：
                     Hal-C(W2)-T1    (XXI)，
其中Hal代表卤素原子，且W2和T1如对式(I)所定义，
得到式(I/aj)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2和T1如前所定义，
化合物(I/a)-(I/aj)是本发明化合物全体的组成部分，必要时根据常规纯化技术将这些化合物纯化，可视需要而定根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并视需要而定将其转化为它们的N-氧化物，以及视情况而定转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。

18.  制备式(I)化合物的方法，式(I)中A代表式-CH(R5)-CH(R6)-基团，其中R5和R6可相同或不同，彼此独立地代表选自氢原子、ORc基团和W1-C(W2)-U-V基团的基团，其中Rc如对式(I)所定义，W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表氢原子，或者R5和R6一起形成基团其中Z如对式(I)所定义，该方法的特征在于：
将式(I/e)化合物用作起始原料，

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/e)化合物在极性介质中、在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇作用，或者与高锰酸钾作用，之后使用硼氢化钠还原，因方法而异得到式(I/ak)的顺式-或反式二醇化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(顺式-I/ak)的顺式二醇化合物进行下列作用：
·或者在2-丁酮存在下与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑作用，得到式(顺式-I/al)化合物，其为式(I)化合物的特例：
(顺式-I/al)，
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义且Z如对式(I)所定义，
·或者与式(XXII)化合物或式(XXIII)化合物作用：
           Hal-G2  (XXII)，或者G2-O-G2  (XXIII)，
其中Hal代表卤素原子，且G2代表选自-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-U′-V′的基团，其中W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如对式(I)所定义，
得到式(I/am)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G2如前所定义，式(I/am)化合物是本发明化合物全体的组成部分，必要时根据常规纯化技术将这些化合物纯化，可视需要而定根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并视需要而定将其转化为它们的N-氧化物，以及视情况而定转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。

19.  药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至16中任一项的化合物以及一种或多种可药用的、惰性、无毒赋形剂或载体。

20.  包含至少一种根据权利要求1至16中任一项的活性成分的根据权利要求19的药物组合物，其在癌症的治疗中用作药物。

说明书

苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物、其制备方法 及其药物组合物
本发明涉及新颖的苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明化合物是山油柑碱的衍生物，后者是已在实验模型中证实具有抗癌性能的生物碱(J.Pharm.Sci.，1966，55(8)，758-768)。然而，尽管山油柑碱具有十分宽广的活性谱，但它的效能低且活性中等。此外，该化合物的溶解度低，这限制了它的生物利用度以及它在经静脉途径施用的药物组合物中的用途。
人们已经对该分子进行了各种修饰，例如描述于J.Med.Chem.，1996，39，4762-4766或EP 1042326中的那些，这些修饰使产物的效能、抗癌功效和溶解度显著改善。然而，抗癌治疗的要求需要不断开发新的抗癌剂，以期获得既更具活性又具有更好耐受性的药物。更具体而言，实体瘤由于其对既有化合物固有的和/或获得性抗药性而成为抗癌化疗的主要难题。因此，第一重要的是获得具有强大细胞毒活性、范围最可能宽的化合物，以便获得对全部肿瘤疾病最有效的治疗。
除了本发明化合物是新颖的这一事实以外，它们还具有惊人的体外和体内细胞毒活性，该活性高于迄今所观察到的活性。由本申请人发现的该化合物因此具有抗癌性能，这使它们尤其可用于治疗癌症。在可用本发明化合物治疗的癌症类型中，可提及但不限于腺癌和癌、肉瘤、神经胶质瘤和白血病。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中：
●X和Y可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：
-氢和卤素原子，
-羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基和直链或支链(C1-C6)多卤代烷基，和
-式-NRaRb基团，其中：
Ra和Rb可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、-C(O)-CF3-、-C(O)-NH2和任选被基团NR′aR′b取代的直链或支链(C1-C6)烷基，其中：
R′a和R′b可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者R′a和R′b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，
或者Ra和Rb与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，
条件是：取代基X和Y可存在于两个相邻苯环的任何一个上，
●R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
●R2代表选自如下的基团：氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基、-OR″a、-NR′aR′b、-O-Ta-OR″a、-NR″a-Ta-NR′aR′b、-NR″a-C(O)-TaH、-O-C(O)-TaH、-O-Ta-NR′aR′b、-NR″a-Ta-OR″a、-NR″a-Ta-CO2R″a和-NR″a-C(O)-Ta-NR′aR′b基团，其中：
*Ta代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
*R′a和R′b如前所定义，
*R″a代表选自氢原子和直链或支链(C1-C6)烷基的基团，
●R3和R4可相同或不同，彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R3和R4与携带它们的碳原子一起形成单环3至6元环基团，
●A代表下式基团：
a)-CH(R5)-CH(R6)-，其中：
R5和R6可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：
1)氢原子，
2)ORc、NRcRd和SRc基团，其中：
-Rc和Rd可相同或不同，彼此独立地代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，以及C(O)-Re基团，其中Re代表选自氢原子、芳基和NR_aR_b基团的基团，其中R_a和R_b可相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，或者R_a和R_b与携带它们的氮原子一起形成单环5至7元杂环，其任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子，
3)W1-C(W2)-U-V，其中：
α)W1代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，
β)W2代表氧原子或硫原子，
γ)U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
δ)V代表选自如下的基团：
-氢原子，
-芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b和Rc如前所定义且R′c代表选自如下的基团：氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
ε)当W2不代表氧原子且同时V不代表选自如下的基团时，U代表键：
-氢原子，
-芳基，
-NH2，
4)W1-C(W2)-W3-T1，其中：
α)W1和W2如前所定义，
β)W3代表氧原子、硫原子或NRc，其中Rc如前所定义，
γ)T1代表选自如下的基团：
-氢原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C2-C6)链烯基，
-芳基、其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，
-直链或支链(C1-C6)亚烷基链和直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，各自被ORc基团取代，其中Rc如前所定义，或者被NR′aR′b取代，其中R′a和R′b如前所定义，
5)W1-S(O)n-W3-T1，其中：
α)W1、W3和T1如前所定义，
β)n代表选自1和2的整数，
6)W1-S(O)n-U′-V′，其中：
α)U′代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链或直链或支链(C2-C8)亚链烯基链，
β)V′代表选自如下的基团：
-氢原子，
-芳基，
-ORc、CO2Rc、CORc、CONR′aR′b、NR′aR′b、N(Rc)-CO2R′c和N(Rc)-COR′c基团，其中R′a、R′b、Rc和R′c如前所定义，且，
γ)W1和n如前所定义，
7)C(W2)-T1，其中W2和T1如前所定义，
或者R5和R6一起形成：
1)基团或
其中Z代表氧原子或硫原子，
2)基团-O-(CH2)m-O-，其中m代表1至4的整数，包括端值，
3)基团或
其中B代表单键、直链或支链(C1-C6)亚烷基链或直链或支链(C2-C6)亚链烯基链，
或者R5和R6与携带它们的碳原子一起形成环氧乙烷基或任选在氮原子上被直链或支链(C1-C6)烷基取代的氮丙啶基，
b)-CH＝C(R7)-或-C(R7)＝CH-，其中R7代表选自如下的基团：
-氢原子，
-OR″a、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、W1-S(O)n-W3-T1、W1-S(O)n-U′-V′和C(W2)-T1基团，其中R″a、W1、W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如前所定义，或者
c)-C(O)-CH(R8)-或-CH(R8)-C(O)-，其中R8代表选自如下的基团：
-氢原子，
-直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基和OR″a基团，其中R″a如前所定义，
它们的对映异构体、非对映异构体和N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐，
芳基应理解为指的是苯基或萘基，其任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基：羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基氨基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的二(C1-C6)烷基氨基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基-羰基氧基，
对于任选在环系内含有选自氧和氮的再一个杂原子的单环5至7元杂环，可提及的非限制性实例有如下基团：吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、咪唑基、哌啶基、噁嗪基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基，
对于单环3至6元环基团，可提及的非限制性实例有如下基团：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在可药用酸中，可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。
在可药用碱中，可提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
根据本发明的有利实施方案，优选的化合物是式(IA)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如对式(I)所定义。
优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5和R6可相同或不同，各自代表式-ORc、W1-C(W2)-U-V、W1-C(W2)-W3-T1、C(W2)-T1基团，或者R5和R6一起形成基团其中Rc、W1、W2、W3、U、V、T1和Z如对式(I)所定义。
在一个特别关注的方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5和R6相同且各自代表式-ORc基团，其中Rc代表氢原子。
在另一特别关注的方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5和R6可相同或不同，各自代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U如对式(I)所定义且V代表氢原子，或者U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表基团NR′aR′b，其中R′a和R′b可相同或不同，各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
在甚至更关注地方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5代表式-ORc基团，其中Rc代表氢原子，且R6代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表氢原子。
在另一甚至更关注的方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5代表式-ORc或W1-C(W2)-U-V基团，其中Rc代表氢原子，W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链且V代表氢原子，且R6代表式W1-C(W2)-U-V基团，其中W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C2-C8)亚链烯基链且V代表氢原子或芳基。
在一个关注的方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5和R6可相同或不同，各自代表式W1-C(W2)-W3-T1基团，其中W1和W2各自代表氧原子，W3代表基团-NRc，其中Rc代表直链或支链(C1-C6)烷基，且T1代表直链或支链(C1-C6)烷基。
在另一非常关注的方面，优选的式(IA)化合物是如下化合物，其中R5和R6一起形成基团其中Z代表氧原子。
根据本发明的又一有利实施方案，优选的化合物是式(IB)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义。
根据本发明优选的取代基R3和R4是直链或支链(C1-C6)烷基。
甚至更优选的是，根据本发明优选的取代基R3和R4是甲基。
根据本发明优选的取代基R2是基团-OR″a和-NR″a-Ta-NR′aR′b，其中R′a、R′b、R″a和Ta如对式(I)所定义。
甚至更优选的是，根据本发明优选的取代基R2是基团-OR″a，其中R″a如对式(I)所定义，和基团-NR″a-Ta-NR′aR′b，其中R″a代表氢原子，Ta如对式(I)所定义，且R′a和R′b可相同或不同，各自代表直链或支链(C1-C6)烷基。
根据本发明优选的取代基X和Y是氢原子。
在特别有利的方面，本发明优选的化合物是：
-(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[a][1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8(3aH)-二酮，
-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，
-6-羟基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
上述优选化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物及其与可药用酸或碱的加成盐构成本发明的一个完整部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于：
将式(II)化合物用作起始原料：

其中X和Y如对式(I)所定义，
将式(II)化合物用硫酸二甲酯在碱性介质中处理，得到式(III)化合物：

其中X和Y如前所定义，
将式(III)化合物用克莱森氏碱溶液(氢氧化钾在水-甲醇混合物中的溶液)、然后用盐酸溶液处理，得到式(IV)化合物：

其中X和Y如前所定义，
将式(IV)化合物用亚硫酰氯处理，然后在无水介质中用式(V)化合物处理：

其中R代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，
得到式(VI)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
将式(VI)化合物用氢化钠在无水非质子溶剂中的悬液处理，得到式(VII)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
将式(VII)化合物用氢溴酸水溶液在乙酸中处理，得到式(VIII)化合物：

其中X、Y和R如前所定义，
然后将式(VIII)化合物在碱性条件下在无水非质子溶剂中用式(IX)的炔处理：

其中Hal代表卤素原子，且R3和R4如对式(I)所定义，
得到式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(I/a)化合物的氮原子在极性非质子溶剂中、在脱质子试剂存在下与卤代烷或硫酸二烷基酯作用而被取代，得到式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中R′1代表直链或支链(C1-C6)烷基，且X、Y、R、R3和R4如前所定义，视需要而定使R代表羟基时的式(I/b)化合物与烷基化剂或酰基化剂作用，得到式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中R′2代表选自-OR″a、-O-Ta-OR″a、-O-C(O)-TaH和-O-Ta-NR′aR′b的基团，其中R″a、R′a、R′b和Ta如对式(I)所定义，且X、Y、R′1、R3和R4如前所定义，
视需要而定将R′2代表直链或支链(C1-C6)烷氧基的式(I/c)化合物用式(X)化合物处理：
                     HNR10R11     (X)，
其中R10代表选自如对式(I)所定义的R′a和R″a的基团，且R11代表选自R′b、-Ta-NR′aR′b、-C(O)-TaH、-Ta-OR″a和-Ta-CO2R″a的基团，其中Ta、R′a、R′b和R″a如前所定义，
得到式(I/d)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R′1、R3、R4、R10和R11如前所定义，
全部式(I/a)至(I/d)化合物构成式(I/e)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如对式(I)所定义，
可使式(I/e)化合物进行下列作用：
a)与还原剂作用，得到式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
b)或者在4-甲基吗啉N-氧化物存在下、在极性介质中与四氧化锇作用，得到式(I/g1)和(I/g2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
全部式(I/g1)和(I/g2)化合物构成式(顺式-I/g)的顺式-二醇化合物：
(顺式-I/g)
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(顺式-I/g)的顺式-二醇化合物与式(XI)化合物作用：

其中Z如对式(I)所定义，
得到式(顺式-I/h)化合物，其为式(I)化合物的特例：
(顺式-I/h)
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
c)或者与高锰酸钾在极性介质中作用，得到式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
可使式(I/i)化合物进行下列作用：
α)与烷基化剂或酰基化剂作用，得到式(I/j)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，且R20代表选自直链或支链(C1-C6)烷基和直链或支链(C1-C6)烷基羰基的基团，
β)或者在NaBH4存在下暴露于还原条件下，得到式(I/k)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
全部式(顺式-I/g)和(I/k)化合物构成式(I/I)化合物：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
γ)或者与甲苯磺酰氯作用，之后在过氧化氢存在下与NaN3作用，然后进行还原步骤，得到式(I/m)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/m)化合物进行下列作用：
1)在亚磷酸二苯基酯存在下与二氧化碳作用，得到式(I/n)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
2)或者与式(XII)化合物作用，
                 Hal-G′1    (XII)
其中Hal如前所定义，且G′1代表选自-Rc、C(W2)-U-V、C(W2)-W3-T1、S(O)n-W3-T1和S(O)n-U′-V′的基团，其中Rc、W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如对式(I)所定义，
得到式(I/o1)、(I/o2)和(I/o3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
将式(I/o2)和(I/o3)化合物的伯胺官能团用伯胺基团的保护基团保护，得到式(XIII/a)和(XIII/b)化合物，

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义且P1代表伯胺基团的保护基团，
视需要而定使式(I/o1)、(XIII/a)和(XIII/b)化合物与式(XIV)化合物作用：
                       Rc1-Hal      (XIV)，
其中Hal代表卤素，且Rc1代表选自如下的基团：直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中的烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，对于式(XIII/a)和(XIII/b)化合物而言，使其暴露于对伯胺官能团脱保护的条件下，得到式(I/p1)、(I/p2)和(I/p3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1和Rc1如前所定义，
视需要而定使式(I/p2)和(I/p3)化合物顺序与前面所定义的式(XIV)化合物、然后与式(XV)化合物作用：
                 Rd′1-Hal     (XV)，
其中Hal如前所定义，且Rd′1可具有与Rc1相同的含义，
得到式(I/q2)和(I/q3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1、Rc1和Rd′1如前所定义，
可使式(I/I)化合物进行下列作用：
α)与前面所定义的式(XII)化合物作用，得到式(I/r1)、(I/r2)和(I/r3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
使式(I/r1)化合物进行下列作用：
1)当G′1代表基团C(W2)-U-V时，与式R30-OH的醇作用，其中R30代表直链或支链(C1-C6)烷基，得到(I/s1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1和R30如前所定义，
2)或者当G′1代表基团C(W2)-U-V时，与式(XVI)的硫醇作用，
                  G1S-H   (XVI)，
其中G1代表选自Rc、C(W2)-U-V和C(W2)-W3-T1的基团，其中Rc、W2、W3、U、V和T1如对式(I)所定义，
得到式(I/t1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G1和G′1如前所定义，
视需要而定将式(I/t1)化合物用还原剂处理，然后进行脱羟基官能团的反应，得到式(I/u1)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/r2)和(I/r3)化合物进行下列作用：
1)与式(XVII)的酸酐或式(XVIII)的酰氯作用，
[V-U-C(W2)]2O  (XVII)，Cl-C(W2)-U-V    (XVIII)，
其中W2、U和V如对式(I)所定义，
得到式(I/v2)和(I/v3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、G′1、W2、U和V如前所定义，
2)或者在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/w2)和(I/w3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G′1如前所定义，
β)或者与式(XIX)或(XX)化合物作用，

其中B如对式(I)所定义，且W代表卤素原子或羟基，
得到式(I/x)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和B如前所定义，
γ)或者与直链(C1-C6)烷基二卤化物作用，得到式(I/y)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，且m如对式(I)所定义，
δ)或者与一当量的式(XVII)或(XVIII)化合物作用，得到式(I/z)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2、U和V如前所定义，
可将式(I/z)化合物暴露于过量的式(XVII′)的酸酐或(XVIII′)的酰氯，
[V1-U1-C(W2)]2O  (XVII′)，Cl-C(W2)-U1-V1   (XVIII′)，
其中U1和V1可具有与U和V相同的含义，且W2如前所定义，
得到式(I/aa)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2、U、V、U1和V1如前所定义，
ε)或者在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/ab)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定将式(I/ab)化合物在NaBH4存在下还原，得到式(I/ac)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
d)或者与过酸或二甲基二氧杂环丙烷(dioxirane)作用，得到式(I/ad)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定将式(I/ad)化合物用氨或伯胺或仲胺处理，得到式(I/ae1)和(I/ae2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，Rc如对式(I)所定义，且Rd1代表选自Rd、-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-U′-V′的基团，其中Rd、W2、W3、U、V、T1、U′、V′和n如前所定义，
可使式(I/ae1)和(I/ae2)化合物进行下列作用：
α)当Rc和Rd1各自代表氢原子时，与如前所定义的式(XI)化合物作用，得到式(I/af1)和(I/af2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Z如前所定义，
β)或者与前面所定义的式(XIX)或(XX)化合物作用，得到式(I/ag1)和(I/ag2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和B如前所定义，
γ)或者与前面所定义的式(XII)化合物作用，得到式(I/ah1)和(I/ah2)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Rc、Rd1和G′1如前所定义，
δ)或者在三乙胺存在下与二溴化三苯膦作用，得到式(I/ai)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和Rd1如前所定义，
ε)或者在酸介质中暴露于脱水条件下，得到式(I/aj2)和(I/aj3)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、Rc和Rd1如前所定义，
e)或者与式(XXI)化合物作用：
                     Hal-C(W2)-T1    (XXI)，
其中Hal代表卤素原子，且W2和T1如对式(I)所定义，
得到式(I/aj)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4、W2和T1如前所定义，
化合物(I/a)至(I/aj)是本发明化合物全体的组成部分，必要时根据常规纯化技术将这些化合物纯化，可视需要而定根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并视需要而定将其转化为它们的N-氧化物，并且视情况而定转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
式(II)、(IV)、(IX)至(XII)、(XIV)至(XXI)、(XVII′)和(XVIII′)化合物是市售可得的化合物或可根据本领域技术人员熟知的常规有机合成方法获得。
式(I)化合物，其中A代表式-CH(R5)-CH(R6)基团，其中R5和R6可相同或不同，彼此独立地代表选自氢原子、ORc基团和W1-C(W2)-U-V基团的基团，其中Rc如对式(I)所定义，W1和W2各自代表氧原子，U代表直链或支链(C1-C8)亚烷基链，且V代表氢原子，或者R5和R6一起形成基团其中Z如对式(I)所定义，
可有利地如下获得：
将式(I/e)化合物用作起始原料：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
使式(I/e)化合物在极性介质中、在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇作用，或者与高锰酸钾作用，之后使用硼氢化钠还原，因方法而异得到式(I/ak)的顺式-或反式二醇化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，
视需要而定使式(顺式-I/ak)的顺式二醇化合物进行下列作用：
●或者在2-丁酮存在下与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑作用，得到式(顺式-I/al)化合物，其为式(I)化合物的特例：
(顺式-I/al)
其中X、Y、R1、R2、R3和R4如前所定义，且Z如对式(I)所定义，
●或者与式(XXII)化合物或式(XXIII)化合物作用：
       Hal-G2  (XXII)，或者G2-O-G2  (XXIII)，
其中Hal代表卤素原子，且G2代表选自-C(W2)-U-V、-C(W2)-W3-T1、-S(O)n-W3-T1和-S(O)n-U′-V′的基团，其中W2、W3、U、V、U′、V′、T1和n如对式(I)所定义，
得到式(I/am)化合物，其为式(I)化合物的特例：

其中X、Y、R1、R2、R3、R4和G2如前所定义，
式(I/am)化合物是本发明化合物全体的组成部分，必要时根据常规纯化技术将这些化合物纯化，可视需要而定根据常规分离技术将其分离为它们的不同异构体，并视需要而定将其转化为它们的N-氧化物，并且视情况而定转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
式(XXII)和(XXIII)化合物是市售可得的化合物或可根据本领域技术人员熟知的常规有机合成方法获得。
式(I)化合物具有特别重要的抗癌特性。它们通过特异性阻断细胞周期而对源自鼠和人肿瘤的细胞系具有优异的体外细胞毒活性，并且在小鼠中对可移植的鼠和人肿瘤具有体内活性。这些化合物的特征性质使它们可治疗性地用作抗肿瘤剂。
本发明还涉及药物组合物，其单独包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其对映异构体或非对映异构体或其N-氧化物或其与可药用酸或碱的加成盐，或者还包含一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，可更尤其提及的是那些适于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、经鼻、经舌、口含、经眼或呼吸施用的组合物。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物尤其包括水性或非水性无菌溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，还有用于重构注射溶液剂或分散体的无菌粉末。
用于固体口服施用的本发明药物组合物尤其包括片剂或糖衣丸、舌下片、囊剂、明胶胶囊剂和颗粒剂，用于液体口服、经鼻、口含或经眼施用的药物组合物尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于经直肠或阴道施用的药物组合物优选栓剂，用于经皮或透皮施用的药物组合物尤其包括粉剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
此前所述药物组合物阐述本发明但不以任何方式限制本发明。
在惰性、无毒、可药用赋形剂或载体中，可提及的非限制性实例有稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、延缓剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、芳香剂等。
有用的剂量因患者的年龄和体重、施用途径、所用药物组合物、疾病的性质和严重性以及任何相关治疗的施用而异。剂量范围为每天0.1mg至1000mg，分一次或多次施用。
下列实施例阐述本发明但不以任何方式限制本发明。
所用起始原料是已知或根据已知操作程序制备的产物。各种制备得到合成中间体，其可用于制备本发明化合物。
各实施例和制备中所描述的化合物的结构根据常规分光光度技术(红外、核磁共振、质谱等)确定。
熔点使用Kofler热盘或显微镜下热盘确定。当化合物呈盐形式时，所给熔点为该化合物盐形式的熔点。
制备1：N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺
将15.3g 3，5-二甲氧基苯胺和57.5ml乙酸酐在40ml无水吡啶中的溶液在回流下加热1小时。然后，将该反应混合物冷却并倾入350ml水中。将所形成的沉淀悬浮于20％的Na2CO3水溶液中，然后使用Buchner漏斗滤出，用水洗涤并在五氧化二磷真空下干燥。得到14.5g期望产物的沉淀，为白色无定形固体形式。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝196(M+H)+
制备2：9，11-二羟基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
步骤A：2-甲氧基-1-萘甲酸甲酯
将54ml硫酸二甲酯加入26.32g 2-羟基-1-萘甲酸在70ml 4.5N NaOH水溶液中的溶液中。然后将该反应混合物保持在室温下，搅拌4小时，用250ml水稀释并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。将合并的有机相用水洗涤、经硫酸钠干燥并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度1-10％丙酮/环己烷)，可分离得到21.5g期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝217(M+H)+
步骤B：2-甲氧基-1-萘甲酸
将21.6g上述步骤A的化合物在48ml克莱森氏碱溶液(21g KOH在15ml水中的溶液，并用甲醇补足至60ml)中的溶液于回流下加热4小时。然后，将该反应混合物用50ml水稀释并在搅拌下倾入冷却至0℃的75ml15.5％盐酸溶液中。然后将所形成的白色沉淀经Buchner漏斗滤出，用水洗涤并在五氧化二磷真空下干燥。将所得的干燥残余物溶解于乙醇与水的沸腾溶液(80∶20，v/v)中。冷却至0℃后，得到13.7g期望产物。
熔点：56-57℃
质谱(DIC/NH3)：m/z＝203(M+H)+
步骤C：N-[3，5-二甲氧基-2-(2-甲氧基-1-萘甲酰基)苯基]乙酰胺
在30分钟内将30ml SOCl2滴加至装配有冷凝器并与气体收集器连接的烧瓶中的15.15g上述步骤B的化合物。然后，将该反应混合物在60℃下加热3小时并在减压下蒸发至干。将由此获得的2-甲氧基-1-萘甲酰氯溶解于50ml无水二氯乙烷中，并滴加至12.5g AlCl3与12.7g制备1的化合物在预先冷却至0℃的100ml无水二氯乙烷中的混合物中。将该反应混合物在0℃下保持3小时，然后在20℃下保持3小时。然后，在搅拌下将该反应混合物倾入预先在冰浴中冷却的250ml 15％盐酸溶液中，并用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机相用NaHCO3溶液、然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以梯度0.2-4％甲醇/二氯甲烷)，可分离得到7.74g期望产物。
熔点：149-150℃
质谱(DIC/NH3)：m/z＝379(M+H)+
步骤D：9，11-二甲氧基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
将3.79g以上步骤C的化合物在60ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到预先冷却至0℃的1.2g NaH在50ml无水二甲基甲酰胺中的悬液中。在搅拌和惰性气氛下将该反应混合物在0℃下保持15分钟，然后在20℃下保持4小时30分钟。然后，将该反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相顺序用NaOH溶液、然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以梯度0.5-5％甲醇/二氯甲烷)，可分离得到2.05g期望产物。
熔点：258-259℃
质谱(DIC/NH3)：m/z＝305(M+H)+
步骤E：9，11-二羟基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
将80ml 48％HBr水溶液加入1.89g以上步骤D的化合物在90ml乙酸中的溶液中，然后加热回流4天。该反应混合物冷却后，将其倾入1000ml冰冷的水中。将所形成的棕色沉淀经Buchner漏斗滤出，用水洗涤并在五氧化二磷真空下干燥。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以梯度1-10％甲醇/二氯甲烷)，可分离得到1.55mg期望产物。
熔点：311-312℃
质谱(DIC/NH3)：m/z＝278(M+H)+
制备3：N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
该化合物根据制备1的程序获得，但使用3-甲氧基苯胺代替3，5-二甲氧基苯胺。
制备4：9-羟基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
步骤A：N-[5-甲氧基-2-(2-甲氧基-1-萘甲酰基)苯基]乙酰胺
该化合物根据制备2步骤C的程序获得，但使用制备3的化合物代替制备1的化合物。
步骤B：9-甲氧基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
该化合物根据制备2步骤D的程序获得，但使用以上步骤A的化合物。
步骤C：9-羟基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
该化合物根据制备2步骤E的程序获得，但使用以上步骤B的化合物。
制备5：3-溴-9，11-二羟基苯并[a]吖啶-12(7H)-酮
该化合物根据制备2步骤A-步骤E的程序获得，但使用6-溴-2-羟基-1-萘甲酸代替2-羟基-1-萘甲酸。
质谱(ESI+)：m/z＝354(M+H)+
实施例1：6-羟基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将732mg制备2的化合物溶解于20ml无水二甲基甲酰胺中，然后加入732mg无水碳酸钾。将由此获得的混合物在氩气和65℃下搅拌15分钟，然后加入876.5mg无水碘化钾和2.47g 3-氯-3-甲基-1-丁炔。在5小时结束时，将该反应混合物在130℃下加热2小时，以使炔丙基醚发生重排。然后，将该反应混合物用50ml水稀释并用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机相用水、然后用1M氢氧化钾溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度1-5％丙酮/环己烷)，可分离得到326mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝345(M+H)+
实施例2：6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将1.324g碳酸钠加入溶解于50ml无水丙酮中的411.6mg实施例1的化合物中。在搅拌下将该混合物在氩气氛和0℃下保持15分钟，然后在添加852mg甲基碘后，将该反应混合物加热回流2小时。冷却后，通过添加40ml甲醇和50ml水将过量甲基碘破坏。蒸馏除去甲醇并用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相。将合并的有机相用10％NaOH水溶液、然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度0.5-5％丙酮/环己烷)，可分离得到374.2mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝358(M+H)+
实施例3：6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将604.3mg实施例2的化合物在40ml无水丙酮中的溶液逐渐加入保持在氩气氛和0℃下的61mg氢化钠在10ml丙酮中的悬液中。将由此获得的混合物在0℃下保持30分钟，然后加入1.2g甲基碘。将该反应混合物加热回流6小时。冷却后，通过添加40ml甲醇和50ml水将过量甲基碘破坏。蒸馏除去甲醇并用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相。将合并的有机相用10％NaOH水溶液、然后用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度1-10％丙酮/环己烷)，可分离得到469.5mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝372(M+H)+
实施例4：(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将0.4859g实施例3的化合物、溶解于1.05ml 2-甲基-2-丙醇中的四氧化锇(2.5％)和96.7mg一水合4-甲基吗啉N-氧化物的混合物溶解于40ml叔-BuOH∶THF∶H2O(10∶3∶1)混合物中。在搅拌下将该反应混合物在室温下保持4天，然后加入饱和NaHSO3溶液(30ml)。搅拌1小时后，将该反应混合物用二氯甲烷(4×25m1)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度1-15％丙酮/环己烷)，可分离得到452.7mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝406(M+H)+
实施例5：(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将61mg实施例4的化合物和1mg DMAP加入(在冰浴中)预先冷却的无水吡啶(4ml)和乙酸酐(0.4ml)的混合物中。在搅拌下将该反应混合物在室温下保持3天，避光。然后，将该反应混合物倾入10ml冰冷的H2O中，将形成的沉淀滤出，用H2O(2×5ml)洗涤，然后在五氧化二磷真空下干燥。自二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1，v/v)的混合物中结晶出62.4mg期望产物，为细白色棱晶。
熔点：161-162℃。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝477(M+H)+
实施例6：(±)-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-15，15c-二氢-4H-苯并[a][1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8(3aH)-二酮
将230.5mg N，N′-羰基二咪唑加入109.4mg实施例4的化合物在5ml 2-丁酮的溶液中。将该反应混合物在回流下保持3小时，然后在冷却后用5％的Na2CO3水溶液(7ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以梯度1-7％丙酮/二氯甲烷)，可分离得到65.7mg期望产物。
质谱(DIC/NH3)：m/z＝432(M+H)+
实施例7：二甲基氨基甲酸(±)-顺式-1-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
在-10℃下，将0.123mmol实施例4的化合物在4ml无水四氢呋喃中的溶液加入经己烷洗涤的0.698mmol氢化钾中。在-10℃下滴加0.327mmolN，N-二甲基氨基甲酰氯后，在室温下搅拌3小时30分钟。添加50ml乙酸乙酯和10ml饱和NaHCO3溶液后，将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发，得到期望产物。
实施例8：4-甲基苯磺酸(±)-顺式-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]-氧基}-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-1-基酯
该化合物根据实施例7的程序获得，但使用甲苯磺酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯。
实施例9：(±)-顺式-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸
向0.5mmol实施例4的化合物在3ml无水吡啶中的溶液中加入1.1当量的琥珀酸酐和1mg二甲基氨基吡啶。在暗处于室温下搅拌2天，然后在-15℃下加入25ml乙酸酐并搅拌1.5小时，之后在减压下浓缩。经硅胶层析(二氯甲烷/乙酸：99/1)，可分离得到期望产物。
实施例10：(±)-顺式-5-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸
该化合物根据实施例9的程序获得，但使用戊二酸酐代替琥珀酸酐。
实施例11：[叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(±)-顺式-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将0.6mmol二环己基碳二亚胺缓慢加入处于0℃下的0.5mmol实施例4的化合物和0.5mmol 2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将该反应混合物在0℃下保持5小时，然后在室温下保持16小时。过滤并在减压下蒸发后，将残余物溶解于2ml无水吡啶中；加入2ml乙酸酐，并将该混合物于室温下和暗处搅拌48小时。将该反应混合物在减压下浓缩后，对残余物进行硅胶层析(二氯甲烷)，可分离得到期望产物。
实施例12：氨基乙酸(±)-顺式-1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a ]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将0.14μl碘代三甲基硅烷加入处于室温下的0.1mmol实施例11的化合物在1ml氯仿中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在减压下蒸发至干。经硅胶层析(二氯甲烷/甲醇：85/15)，可分离得到期望产物。
实施例13：2-丁酰基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-酮
将0.81mmol丁酰氯和0.673mmol AlCl3在2ml无水二氯甲烷中的混合物分小批量加入处于0℃下的2ml二氯甲烷中的0.135mmol实施例3的产物中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入10％HCl溶液中。将有机相常规处理并在减压下蒸发后，对残余物进行硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)，可分离得到期望产物。
实施例14：丁酸(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将2当量丁酰氯加入0.74mmol实施例4的化合物在7ml无水吡啶中的溶液中，所述溶液中存在4-二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌72小时，然后加入5当量丁酰氯，并继续搅拌72小时；然后蒸发至干。经硅胶层析可分离得到期望产物。
实施例15：丁酸6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-7，14-二氢-3H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将4滴10％HCl溶液加入0.29mmol实施例14的化合物在6ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3天，然后干燥并在减压下浓缩。对残余物进行硅胶层析(二氯甲烷/甲醇)，可分离得到期望产物。
实施例16：2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3-二氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-1，7(14H)-二酮
在30分钟内将1.28g KMnO4在15ml水中的悬液滴加至0.5g实施例3的产物溶解于25ml丙酮中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌8小时，然后在萃取和常规处理后。对残余物进行硅胶层析(二氯甲烷/甲醇：98∶2)，分离得到期望产物。
实施例17：乙酸6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1，7-二氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例14的程序获得，但从实施例16的化合物开始，并且使用乙酸酐代替丁酰氯。
实施例18：3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例1的程序获得，但使用制备4的化合物代替制备2的化合物。
实施例19：3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例2的程序获得，但使用实施例18的化合物代替实施例2的化合物。
实施例20：(±)-顺式-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-1，2，3，14-四氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例4的程序获得，但使用实施例19的化合物代替实施例3的化合物。
实施例21：乙酸(±)-顺式-1-(乙酰氧基)-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例5的程序获得，但使用实施例20的化合物代替实施例4的化合物。
实施例22：乙酸1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将2.2mmol乙酸酐加入冷却至0℃的2mmol实施例4的化合物在5ml无水吡啶中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时后，将其在减压下浓缩。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以二氯甲烷/甲醇：99/1)，可分离得到期望产物。
实施例23：苯甲酸1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例9的程序获得，但使用苯甲酸酐代替琥珀酸酐。
实施例24：丙酸1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例22的程序获得，但使用丙酸酐代替乙酸酐。
实施例25：丙酸6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-1-(丙酰氧基)-2，3，7，14-四氯-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例5的程序获得，但使用丙酸酐代替乙酸酐。
实施例26：4-戊烯酸1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例14的程序获得，但使用戊烯酸酐代替丁酰氯。
实施例27：4-戊烯酸6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-1-(4-戊烯酰氧基)-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例14的程序获得，但使用戊烯酸酐代替丁酰氯。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以二氯甲烷/甲醇：99/1至98/2)，可分离得到期望产物。
实施例28：4-戊烯酸1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例9的程序获得，但使用戊烯酸酐代替琥珀酸酐。
实施例29：3-甲基丁酸6-甲氧基-3，3，14-三甲基-1-[(3-甲基丁酰基)氧基]-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例5的程序获得，但使用异戊酰氯代替乙酸酐。
实施例30：4-{[1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-4-氧代丁酸
该化合物根据实施例9的程序获得，但使用过量的琥珀酸酐。经硅胶层析(二氯甲烷，继之以二氯甲烷/甲醇：99/1)，可分离得到期望产物。
实施例31：5-({[1-[(4-羧基丁酰基)氧基]-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基]氧基}-5-氧代戊酸
该化合物根据实施例9的程序获得，但使用过量的戊二酸酐代替琥珀酸酐。
实施例32：二乙基氨基甲酸1-{[二乙基氨基)羰基]氧基}-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
该化合物根据实施例7的程序获得，但使用N，N-二乙基氨基甲酰氯代替N，N-二甲基氨基甲酰氯。
实施例33：6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将4ml N，N-二甲基乙二胺加入0.15g实施例3的产物中。在使该反应混合物在70℃和惰性气氛下反应5天后，将其在减压下蒸发。对所得残余物进行硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯：80/20)，可分离得到期望产物。
熔点：油。
实施例34：6-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该程序如实施例33所述进行，但使用N，N-二乙基丙二胺作为试剂。
熔点：油。
实施例35：(2E)-3-苯基-2-丙烯酸1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将1.33mmol肉桂酰氯加入预先冷却的0.30mmol实施例4的化合物在4ml吡啶中的溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌90分钟后，将其在减压下蒸发。经硅胶层析(环己烷，继之以环己烷/丙酮：94/6至90/10)，可分离得到期望产物。
实施例36：(2E)-3-苯基-2-丙烯酸1-(乙酰氧基)-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7-氧代-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
将31mmol乙酸酐加入预先冷却的0.18mmol实施例35的化合物在3ml吡啶中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3天后，将其在减压下蒸发。经硅胶层析(环己烷/丙酮：94/6)，可分离得到期望产物。
实施例37：6-甲氧基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
将300mg实施例1的化合物在15ml无水二甲基甲酰胺中的溶液滴加至预先冷却至0℃的125mg氢化钠在10ml无水二甲基甲酰胺中的悬液中。将该反应混合物在0℃下保持15分钟，在室温下保持30分钟，然后加入0.57ml硫酸二甲酯。17小时后，将该反应混合物倾入150ml冰冷的水中并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下蒸发至干。经硅胶层析(环己烷，继之以梯度5-20％丙酮/环己烷)，可分离得到期望产物。
质谱(ESI)：m/z＝358(M+H)+
实施例38：二甲基氨基甲酸(±)-顺式-1-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-2-基酯
在-10℃下，将0.124mmol实施例4的化合物在8ml无水四氢呋喃中的溶液加入经己烷洗涤的1.24mmol氢化钾中。在-10℃下滴加0.49mmolN，N-二甲基氨基甲酰氯后，在室温下搅拌20小时。添加25ml乙酸乙酯和10ml饱和NaHCO3溶液后，将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。经硅胶层析(二氯甲烷/丙酮：80/20)，可分离得到期望产物。
质谱(ESI)：m/z＝477(M+H)+
实施例39：10-溴-6-羟基-3，3-二甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例1的程序获得，但使用制备5的化合物代替制备2的化合物。
质谱(ESI+)：m/z＝422(M+H)+
实施例40：10-溴-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例3的程序获得，但使用实施例39的化合物代替实施例2的化合物。
质谱(ESI+)：m/z＝450(M+H)+
实施例41：10-溴-6-羟基-3，3，14-三甲基-3，14-二氢-7H-苯并[a]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮
该化合物根据实施例2的程序获得，但使用实施例39的化合物代替实施例1的化合物。
本发明组合物的药理学研究
实施例42：体外细胞毒活性
使用下列四种细胞系：
-鼠白血病：L1210，
-人表皮样癌：KB-3-1，
-人结肠癌：HT29，
-人前列腺癌：LNCap。
将细胞在含有10％胎牛血清、2mM谷胺酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes的pH7.4的RPMI 1640完全培养基中培养。将细胞分布于微量培养板上，并使其暴露于细胞毒性化合物。然后将该细胞培养2天(L1210)或4天(人细胞系)。然后通过比色检查法、即Microculture四唑鎓检查法(Cancer Res.1987，47，939-942)对存活细胞的数量进行定量。
结果以IC50(将经处理的细胞的增殖抑制50％的细胞毒性剂的浓度)表示。例如，实施例5和6的化合物对L1210的IC50分别为0.73μM和0.06μM，对KB-3-1的IC50分别为0.14μM和0.015μM。实施例5的化合物对HT29的IC50为1.18μM，对LNCap的IC50为0.57μM。
实施例43：体内活性
对C38结肠腺癌的抗癌活性
在第0天将重约30mg的C38结肠腺癌的肿瘤片段植于B6D2F1小鼠(Iffa Credo，法国)的皮下。在肿瘤生长之后，将小鼠分成对照组(18只动物)和治疗组(6或7只动物)，它们的肿瘤尺寸均一。在第12天和22天以最大耐受剂量(MTD)、MTD/2和MTD/4通过静脉内途径两次对动物施以本发明产物。
每周对肿瘤测量两次，肿瘤体积根据下式计算：体积(mm3)＝长度(mm)×幅宽(mm2)/2。
抗肿瘤活性表示为％T/C：

V0和Vt分别为肿瘤的初始体积和在测定时间t时的体积。
最佳剂量是给出最低T/C值、无细胞毒活性(早死或重量降低大于20％)的剂量。
例如，实施例5的化合物在4mg/kg的最佳剂量下表现出95％的肿瘤生长抑制(T/C＝5％)，而山油柑碱在100mg/kg的最佳剂量下的T/C为27％，从而证明其强大的治疗潜能。
实施例44：药物组合物：注射液
实施例6的化合物 ………………………………………………10mg
用于注射制剂的蒸馏水…………………………………………25mg

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式(I)化合物，其中：X和Y代表选自如下的基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基、三卤代烷基和NRaRb，其中Ra和Rb如说明书所定义；R1代表氢原子或烷基；R2代表选自如下的基团：氢原子、烷基、ORa、NRaRb、OTaORa、NRaTaNRaRb、NRaC(O)TaH、OC(O)TaH、OTaNRaRb、NRaTaORa、NRaTaCO2Ra和NRaC(O)TaNRaRb，其中Ra、R。

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