新颖的 ( 杂环 / 四氢吡啶 )-( 哌嗪基 )-1- 烷酮和 ( 杂环 / 二氢吡咯烷 )-( 哌嗪基 )-1- 烷酮衍生物及其作为 p75 抑制 剂的用途 技术领域 本发明涉及 ( 杂环 - 四氢吡啶 )( 哌嗪基 )-1- 烷酮和 ( 杂环 - 二氢吡咯烷 )( 哌 嗪基 )-1- 烷酮衍生物、 它们的制备方法和它们的治疗用途。
本发明化合物对 p75NTR 神经营养蛋白受体具有亲和力。
背景技术 神经营养蛋白属于生物学作用尤其在于细胞存活和分化的蛋白质家族。
p75NTR 受体 ( 即所有神经营养蛋白的受体 ) 是肿瘤坏死因子 (TNF) 受体家族中的 跨膜糖蛋白 (W.J.Friedman 和 L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131-142)。p75NTR 受 体在几种细胞类型中表达且几种生物学功能归因于 p75NTR 受体 ： 首先， 调节神经营养蛋白
对酪氨酸激酶 (trk) 受体的亲和力 ； 其次， 在不存在 trk 的情况下通过凋亡来诱导细胞死亡 信号。另外， 神经营养蛋白前体 ( 即前神经营养蛋白 ) 能以高的亲和力与 p75NTR 结合且被 认为是神经元和某些细胞系中 p75NTR 依赖性凋亡的强效诱导物。
在中枢神经系统中， 多项研究表明凋亡参与几种病理， 例如肌萎缩性侧索硬化、 多 NTR 发性硬化、 阿尔茨海默病、 帕金森病、 亨廷顿病和朊病毒病。 还已知 p75 在多种类型的神经 变性疾病例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化 (ALS) 中过表达 (Longo F.M. 等人 ,Curr. Alzheimer Res.2007;4:503-506 和 Lowry K.S. 等 人 ,Amyotroph.Lateral.Scler.Othe r.Motor.Neuron.Disord.2001;2:127-34)。
一些研究结果暗示 p75NTR 可能在通过缺血后凋亡而导致神经元死亡的机制中发挥 主导作用 (P.P.Roux 等人 ,J.Neurosci.,1999,19,6887-6896)。
一 些 研 究 结 果 (V.Della-Bianca 等 人 ,J.Biol.Chem.,2001,276:38929-33 和 S.Rabizadeh 等 人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703-10706) 支 持 以 下 假 说 ： p75NTR 在传染性朊病毒蛋白所诱导的神经元死亡 ( 传播性海绵状脑病 ) 或 β- 淀粉样蛋白 所诱导的神经元死亡 ( 阿尔茨海默病 ) 中发挥重要作用。
p75NTR 受体还与 Nogo 受体相关且参与这些髓磷脂蛋白对轴突生长的抑制作用的 信号传导。 因此， p75NTR 受体在神经元可塑性调节和神经元 - 神经胶质相互作用中发挥主要 作用， 因此代表用于促进神经再生的可选治疗靶标。
除神经系统和神经变性疾病外， 还已暗示 p75NTR 可能在心血管疾病例如动脉粥样 硬化和心肌缺血中发挥作用 (M.L.Bochaton-Pialat 等人 ,Am.J.Pathol.,1995,146,1-6 和 H.Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。最近的研究表明 p75NTR 和神经营养蛋白的表 达及广泛的凋亡在动脉粥样硬化损伤中是增加的。
几 项 研 究 还 暗 示 p75NTR 是 炎 性 介 质 (Rihl M. 等 人 ,Ann.Rheum. Dis.2005:64(11):1542-9、 Raychaudhuri S.P. 等人 ,Prog.Brain.Res.2004;146:433-7 和 Tokuoka S. 等人 ,Br.J.Pharmacol.2001,134:1580-1586)。p75NTR 还被描述为在炎性疼痛中发挥重要作用。具体地， 据信神经损伤选择性地 NTR 使神经性疼痛诱导中涉及的 p75 的表达和轴突运输得以增加。另外， 据信能够在体内 NTR 阻断所述受体活性的 p75 特异性抗体或反义寡脱氧核苷酸的使用能够在大鼠中逆转 L5 脊神经损伤后诱导的神经性疼痛 ( 由热和冷诱导的痛觉增敏和机械性异常疼痛 )(Obata K. 等人 ,J.Neurosci.2006;26:11974-11986)。抗 p75NTR 中和抗体在很大程度上降低通 过将佐剂注射到小鼠足弓中而诱导的炎性疼痛且还在小鼠坐骨神经压伤模型中降低疼 痛 (Watanabe T. 等人 ,J.Neurosci.Res.2008;86:3566-357 和 Fukui Y. 等人 ,J Orthop Res.2010;28(3):279-83)。
还已知 p75NTR 在慢性胰腺炎中表达及参与外分泌和内分泌胰腺的凋亡 (Zhu Z. 等 人 ,Dig.Dis.Sci.2003;48(4):717-25)。
其它报道还已描述 p75NTR 在肝纤维化发展中的重要性 (Kendall T.J. 等人 ,Hepat ology.2009;49(3):901-10)。
p75NTR 还在肿瘤生物学中发挥关键作用。
已知多种化合物与 trkA/NGF/p75NTR 系统相互作用或具有 NGF( 神经生长因子 ) 型 活性。因此， 专利申请 WO 00/59893 描述了取代的嘧啶衍生物， 其具有 NGF 型活性和 / 或提 高 NGF 对 PC12 细胞的活性。 发明内容
本发明一个主题为式 (I) 化合物 ：
其中 n 表示 1 或 2 ； m 表示 0 或 1 ； A 表示式 (Y) 稠合杂环基团 ：
且 B 表示氢原子 ； 或 A 表示氢原子且 B 表示式 (Y) 稠合杂环基团 ：式 Y 稠合杂环可通过任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接且其中 U 促成 ：
含有一个或两个氮原子的芳族或饱和 6 元环， 所述环可取代有一个或两个卤素原 子、 一个或两个 (C1-C4) 烷基、 一个或两个 (C1-C4) 烷氧基或一个或两个全氟代烷基 ； 或
含有氮原子、 氧原子或硫原子的芳族或饱和 5 元环， 所述环可取代有一个或两个 (C1-C4) 烷基 ；
X 和 X1 表示 CH 或 N ；
R 和 R1 位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、 卤素原子、 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 全氟代烷基、 三氟甲氧基、 氰基、 COOH、 -COO 烷基、 CONR3R4 或 NHCOR3 ；
-W- 为选自以下的含氮杂环基团 ：
1-2 表示 1 或 2 ； 1-3 表示 1、 2或3； R2 表示下式基团 ：其中 R5 和 R6 位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、 卤素原子、 (C1-C4) 烷基、 (C1-C4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氰基、 COOH、 -COO 烷基、 -COO 环烷基、 -SO 烷基、 -SO2 烷基、 CONR3R4、 NR3R4 或 NHCOR3 ；
或基团 R5 和 R6 中的一个也可表示选自以下的杂环基团 ：
Z 表示氧原子或硫原子 ；
R3 和 R4 表示氢或 C1-C6 烷基。
式 (I) 化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此， 它们可按对映异构体或非 对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物 ( 包括外消旋混合 物 ) 构成本发明一部分。
式 (I) 化合物可按碱或酸加成盐形式存在。这样的加成盐构成本发明一部分。
这些盐可用药用酸制备， 但其它酸的可例如用于纯化或分离式 (I) 化合物的盐也 构成本发明一部分。
在本发明上下文中使用以下定义 ：
- 卤素原子 ： 氟、 氯、 溴或碘 ；
- 烷基 ： 直链、 支链或环状的饱和脂族基团。可提及的实例包括 (C1-C4) 烷基， 其 可表示甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙基或环丁基 ；
- 氟代烷基 ： 其中一个或多个氢原子已被氟原子代替的烷基 ；
- 全氟代烷基 ： 其中所有氢原子已被氟原子代替的烷基， 例如三氟甲基 ；
- 烷氧基 ： -O- 烷基， 其中所述烷基如上所定义 ；
- 全氟代烷氧基 ： 其中所有氢原子已被氟原子代替的烷氧基， 例如三氟甲氧基 ；
- 环烷基 ： 环状烷基。可提及的实例包括环丙基、 甲基环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基等。
在作为本发明主题的式 (I) 化合物中， 另一组化合物由以下式 (I) 化合物构成， 其 中
n 表示 1 或 2 ； 和/或
m 表示 0 或 1 ； 和/或
A 表示式 (Y) 稠合杂环基团 ：
且 B 表示氢原子 ； 或 A 表示氢原子且 B 表示式 (Y) 稠合杂环基团 ：式 Y 稠合杂环可通过苯环上任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接 ；
U 促成 ：
含有一个或两个氮原子的芳族或饱和 6 元环， 所述环可取代有一个或两个卤素原 子、 一个或两个 (C1-C4) 烷基、 一个或两个 (C1-C4) 烷氧基或一个或两个全氟代烷基 ； 或
含有氮原子、 氧原子或硫原子的芳族或饱和 5 元环， 所述环可取代有一个或两个 (C1-C4) 烷基 ； 和/或
X 和 X1 表示 CH 或 N ； 和/或
R 和 R1 位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、 卤素原子、 (C1-C4) 烷基或 -COO 烷基 ； 和/或
-W- 为选自以下的含氮杂环基团 ：
或可选择地 ：
和/或 R2 表示下式基团 ： 和/或 R5 和 R6 位于任意可用的位置上且独立表示卤素原子、 三氟甲基、 -COOH、 -COO 烷基17
CN 102656162 A说明书6/45 页或 -COO 环烷基 ； 或
基团 R5 和 R6 中的一个也可表示选自以下的杂环基团 ：
和/或Z 表示氧原子或硫原子 ； 和/或
R3 和 R4 表示氢或甲基。
在作为本发明主题的式 (I) 化合物中， 可尤其提及以下化合物， 其呈碱形式或酸 加成盐形式 ：
- 化合物 1 ： 1-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(3,5- 二 甲基 -2,3,5,6- 四氢 -[1,2’ ] 联吡嗪 -4- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 2 ： 1-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(8-( 嘧 啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 3 ： 1-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(8-( 嘧 啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 4： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 5： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,5R)-2,5- 二甲基 -2,3,5,6- 四氢 -[1,2’ ] 联吡嗪 -4- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 6： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,5R)-2,5- 二甲基 -2,3,5,6- 四氢 -[1,2’ ] 联吡嗪 -4- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 7： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 8： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 9： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2R,5S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 10 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 11 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 丙基苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 12 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[5-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 13 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -6- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡
啶 -1- 基 )-2-[(2R,5S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 14 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2R,5S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 15 ： 1-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-(8-( 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 16 ： 1-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 17 ： 4-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化 合 物 18 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 19 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-( 喹啉 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 20 ： 1-(4-( 喹啉 -8- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[4-(5- 三氟 甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 21 ： 1-[4-(2,3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 22 ： 2-[8-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-3,8- 二 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 23 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 氟 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 24 ： 1-[4-(2， 3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[8-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 25 ： 2-[8-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-3,8- 二 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-1-(4-( 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 26 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 氟 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 27 ： 2-[8-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-3,8- 二 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ]-1-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 28 ： 1-[4-(6- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[8-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 29 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -3- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 30 ： 4-{2-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 -2- 氧代乙 基 }-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化合物 31 ： 4-[2-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化合物 32 ： 4-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；- 化合物 33 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[4-(5- 三 氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 34 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 35 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 36 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 37 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 38 ： 2-[(2S,6R)-4-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2,6- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 39 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(6- 三 氟 甲 基 吡 啶 -3- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 40 ： 2-((2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1-[4-(2- 甲 基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 41 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 42 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 43 ： 4-[2-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化合物 44 ： 1-[4-(2,3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[(2S,6R)-4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 45 ： 1-[4-(2,3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 46 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 47 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 48 ： 5-{(3S,5R)-4-[2-(4- 苯 并 [b] 噻 吩 -4- 基 -3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲酸 ；
- 化 合 物 49 ： 4-{2-[4-(2,3- 二 氢 苯 并 [1,4] 二 氧 杂 环 己 烯 -6- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-1-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化 合 物 50 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 51 ： 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 52 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 53 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 54 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 55 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 56 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化 合 物 57 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化 合 物 58 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 59 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化合物 60 ： 4-[2-(4-( 苯并呋喃 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化 合 物 61 ： 6-((3S,5R)-3,5- 二 甲 基 -4-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 } 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 62 ： 6-((3S,5R)-3,5- 二 甲 基 -4-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 } 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化 合 物 63 ： 1-(5-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 64 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸乙酯 ；
- 化合物 65 ： 6-{3-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化合物 66 ： 7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 乙酰基 }-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 ；
- 化合物 67 ： 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 乙酰基 }-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 68 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 丙基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 69 ： 6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 70 ： 6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 71 ： 6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；- 化 合 物 72 ： 2-[(2S,6R)-2， 6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(7- 氟苯并呋喃 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 73 ： 1-[4-(2,3- 二 甲 基 苯 并 呋 喃 -6- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 74 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-(4-( 喹啉 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 75 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-(2,3,5,6- 四氢 -[1,2’ ] 联吡嗪 -4- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 76 ： 6-{3-[2- 氧 代 -2-(4-( 噻 吩 并 [3,2-c] 吡 啶 -4- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 77 ： 6-(3-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化合物 78 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(4-( 吡 啶 -3- 基 )-[1,4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 79 ： 6-{3-[2- 氧 代 -2-(4-( 噻 吩 并 [3,2-c] 吡 啶 -4- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化 合 物 80 ： 6-(3-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化合物 81 ： 6-{3-[2-(3-( 苯并呋喃 -7- 基 )-2,5- 二氢吡咯 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化合物 82 ： 6-{3-[2-(3-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-2,5- 二氢吡咯 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ；
- 化 合 物 83 ： 4-[2-(3-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-2,5- 二 氢 吡 咯 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化合物 84 ： 6-{3-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-2,3- 二氢吡咯 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化 合 物 85 ： 6-{3-[2-(5-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,4- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化合物 86 ： 6-{3-[2-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -7- 基 )-2,3- 二氢吡咯 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 ；
- 化合物 87 ： 6-(3-{2-[4-(2,3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 甲酯 ；
- 化 合 物 88 ： 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 嘧啶 -5- 甲酸 ；
- 化 合 物 89 ： 3-(6-{3-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 基 )-4H-[1,2,4] 噁二唑 -5- 酮 ；
- 化 合 物 90 ： 3-(6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 基 )-4H-[1,2,4] 噁二唑 -5- 酮 ；
- 化 合 物 91 ： 6-(3-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈 ；
- 化 合 物 92 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(3- 氯 -5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙 酮；
- 化合物 93 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-(8-( 吡 啶 -3- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 94 ： 6-{3-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲腈 ；
- 化合物 95 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[5-(5- 三 氟甲基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 96 ： 6-(3-{2-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2- 氧代乙基 }-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸环丁酯 ； - 化 合 物 97 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 98 ： 1-[4-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-(4-( 喹 啉 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 99 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[4-(7- 氯 喹啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 100 ： 2-[(2S,6R)-4-(5- 氟 嘧 啶 -2- 基 )-2,6- 二 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 101 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 102 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-((2R,5S)-2,5- 二甲基 -2,3,5,6- 四氢 -[1,2’ ] 联吡嗪 -4- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 103 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 104 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[8-(6- 三氟甲基吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 105 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-(4-( 喹啉 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 106 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(7- 氯喹啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 107 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 108 ： 2-[4-(6- 氯 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-[4-(1H- 吲 哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 109 ： 1-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ]-2-[4-(5- 三 氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 110 ： 2-((2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-( 喹 啉 -2- 基 )- 哌 嗪 -1- 基 )-1-[4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 111 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-(4-( 吡啶 -3- 基 )-[1,4] 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 112 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(5,6- 二氯吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 113 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[4-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 114 ： 1-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-(4-( 喹啉 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化 合 物 115 ： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[5-(6- 三氟甲基哒嗪 -3- 基 )-2,5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 116 ： 1-[4-(2- 甲 基 苯 并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[4-(6- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 117 ： 2-[4-(7- 氯喹啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-1-[4-(2- 甲基苯并 [b] 噻 吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ] 乙酮 ；
- 化合物 118 ： 4-[2- 氧代 -2-(4-( 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ) 乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化 合 物 119 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙 酮；
- 化 合 物 120 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-{(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-[5-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌 嗪 -1- 基 } 乙酮 ；
- 化 合 物 121 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-(4-( 喹啉 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 ；
- 化合物 122 ： 4-[2- 氧代 -2-(4-( 喹啉 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙 基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮 ；
- 化合物 123 ： 1-(4-( 喹啉 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 三氟 甲基吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮 ；
- 化 合 物 124 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-{8-[5-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 } 乙酮 ；
- 化 合 物 125 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-4-(5- 甲磺酰基吡啶 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 乙酮。
在下文中， 术语 “保护基 Pg” 是指这样的基团， 其首先可在合成期间保护反应性官 能团例如羟基或氨基， 然后可在合成结束时再生完整的所述反应性官能团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见 Protective Groups in Organic Synthesis,Green 等人 , 第 二版 (John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
根据本发明， 通式 (I) 化合物可按照以下方法来制备。
方案 1
更具体地， 制备通式 (I) 化合物 ( 其中 A、 B、 m、 n、 W 和 R2 如上所定义 ) 的方法包 括使式 (II) 化合物与通式 (III) 化合物反应，
式 (II) 化合物为 ：
其中 A、 B、 m 和 n 如通式 (I) 中所定义且 Hal 表示卤素原子例如氯， 通式 (III) 化合物为 ： H-W-R2 (III)其中 W 和 R2 如通式 (I) 中所定义，
所述反应根据本领域技术人员已知的方法例如在碱存在下在溶剂中进行 ( 参见 WO 03/104225)。因此， 可提及的碱包括有机碱例如三乙胺、 N,N- 二异丙基胺、 二异丙基乙 基胺 (DPEA) 或 N- 甲基吗啉或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、 碳酸钠或碳酸氢钠且 在存在或不存在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠的情况下。所述反应在溶剂例如乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N- 甲基吡咯烷酮、 甲苯或丙 -2- 醇中且在室温至溶剂回流温度 进行。术语 “室温” 是指 5 至 25℃。例如， 所述反应可在碳酸氢钠和碘化钠存在下在溶剂例 如 DMF 中进行。这些反应也可在微波反应器中进行。
在由此得到的通式 (I) 产物中， R、 R1、 R3、 R4、 R5 和 R7 可通过本领域技术人员常 用的处理方法来修饰， 例如对酯基进行水解以得到羧基或对氰基进行水解以得到四唑基。
通常， 通式 (I) 化合物的酸加成盐可通过加入合适的酸 ( 例如盐酸、 氢溴酸或草 酸 ) 来得到。
任选呈盐形式的式 (III) 化合物可由相应的式 (VIII) 化合物来制备 ：
Pg-W-R2
(VIII)
其中 W 和 R2 如式 (I) 中所定义且 Pg 表示针对 W 中氮原子的保护基。优选地， Pg 为苄基且脱保护根据本领域技术人员公知的标准方法来进行， 例如用 Pd/C 进行催化氢化， 或用氯甲酸酯进行处理， 然后在酸性介质中水解。
式 (VIII) 化合物可由式 (VI) 化合物和式 (VII) 化合物来制备 ：
式 (VI) 化合物为 ：
Pg-W-H
(VI)
式 (VII) 化合物为 ：
Hal-R2
(VII)
其中 Pg、 W 和 R2 如上所定义且 Hal 表示卤素原子 ( 优选为氯 )。该反应通常在与 由式 (II) 化合物和式 (III) 化合物来制备式 (I) 化合物的反应相同的条件下进行。
可选择地， 式 (VIII) 化合物可通过 Buchwald 偶联方法在以下条件下来制备 ： 在合 适选择的钯催化剂和合适选择的膦存在下， 使用惰性溶剂例如甲苯或二甲苯作为溶剂， 在 室温至 110℃。
在由此得到的通式 (VIII) 化合物中， R7 和 R8 可通过本领域技术人员常用的处理 方法来修饰， 例如由氰基开始来合成噁二唑基， 或如以下方案所述， 形成硼酸酯中间体且进 行苏楚基偶联。
方案 2
在以上方案 2 中， L 表示离去基例如碘、 溴或三氟甲磺酸酯基， R7 表示如通式 (I) 中所描述的杂环基团， R8 如通式 (I) 中所定义且 B 为硼原子。
上述反应的实例参见实验部分。
任选呈盐形式的式 (III) 化合物， 当 W 表示氧代哌嗪时， 为商购的或描述在文献中 或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法由相应的式 (VIII) 化合物来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
式 (II) 化合物可如下得到 ： 使相应的式 (IV) 化合物 ( 任选呈酸加成盐形式 ) 与 式 (V) 化合物反应，
式 (IV) 化合物为 ：
其中 A、 B 和 m 如通式 (I) 中所定义， 式 (V) 化合物为 ：其中 Hal 和 n 如式 (II) 中所定义且 Hal’ 表示可与 Hal 相同或不同的卤素原子。 优选地， Hal’ 表示氯原子。
该反应通常在以下条件下进行 ： 在碱 ( 例如三乙胺、 N,N- 二异丙基乙胺或 N- 甲基 吗啉 ) 存在下， 在溶剂 ( 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷或这些溶剂的混合 物 ) 中， 在 0℃至室温。式 (V) 化合物通常为商购的。
任选地， 本发明方法包括对所得到的所需产物进行分离的后续步骤。
若没有描述制备式 (IV)、 (V)、 (VI) 和 (VII) 产物和反应物的方法， 则其为商购的 或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
可选择地， 式 (I) 化合物可根据以下方法来制备 ：
方案 3更具体地， 制备其中 A、 B、 R2、 m 和 n 如上所定义的通式 (I) 化合物的方法包括式 (XIV) 化合物与通式 (IV) 化合物反应 ：
式 (XIV) 化合物为 ：
其中 R2、 W 和 n 如通式 (I) 中所定义， 通式 (IV) 化合物为 ：其中 A、 B 和 m 如通式 (I) 中所定义，
所述反应根据本领域技术人员已知的方法例如在以下条件下进行 ： 在溶剂例如二 氯甲烷、 DMF 或 THF 中， 在碱例如吡啶、 三乙胺、 N,N- 二异丙基胺或二异丙基乙基胺 (DPEA) 和偶联剂例如 BOP、 DBU 或 DCC 存在下。所述反应在室温至溶剂回流温度进行。术语 “室温”
是指 5 至 25℃。例如， 所述反应可在碳酸氢钠和碘化钠存在下在溶剂例如 DMF 中进行。这 些反应也可在微波反应器中进行。
在由此得到的通式 (I) 化合物中， R、 R1、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 可通过本领域技 术人员常用的处理方法来修饰， 例如对酯基进行水解以得到羧基或对氰基进行水解以得到 四唑基。
通常， 通式 (I) 化合物的酸加成盐可通过加入合适的酸 ( 例如盐酸、 氢溴酸或草 酸 ) 来得到。
式 (XIV) 化合物可如下由式 (XIII) 化合物得到 ：
其中 R2、 W 和 n 如通式 (I) 中所定义且 Q 表示能够形成酯的残基例如甲基、 乙基或苄基， 根据本领域技术人员公知的方法对酯键进行水解， 例如在酸性或碱性含水介质中 进行处理， 或可选择地， 在极性溶剂例如醇或 THF 中在氢气气流下进行还原。
式 (XIII) 化合物可由式 (III) 化合物 ( 任选呈酸加成盐形式 ) 和式 (XII) 化合 物来得到，
式 (III) 化合物为 ：
H-W-R2
(III)
其中 R2 和 W 如通式 (I) 中所定义，
式 (XII) 化合物为 ：
其中 Q 表示能够形成酯的残基 ( 例如甲基、 乙基或苄基 )， Hal 表示卤素原子 ( 优 选为氯原子 ) 且 n 如通式 (I) 中所定义。
该反应通常在以下条件下进行 ： 在碱 ( 例如三乙胺、 N,N- 二异丙基乙胺或 N- 甲基 吗啉 ) 存在下， 在溶剂 ( 例如二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷或这些溶剂的混合 物 ) 中， 在 0℃至室温。式 (XII) 化合物通常为商购的。
任选呈盐形式的式 (III) 化合物可由相应的式 (VIII) 化合物来制备，
式 (VIII) 化合物为 ：
Pg-W-R2
(VIII)
其中 W 和 R2 如式 (I) 中所定义且 Pg 表示针对 W 中氮原子的保护基。优选地， Pg 为苄基且脱保护根据本领域技术人员已知的标准方法来进行， 例如用 Pd/C 进行催化氢化， 或用氯甲酸酯进行处理， 然后在酸性介质中水解。
式 (VIII) 化合物可由式 (VI) 化合物和式 (VII) 化合物来制备 ：
式 (VI) 化合物为 ：
Pg-W-H
(VI)
式 (VII) 为 ：
Hal-R2
(VII)
其中 Pg、 W 和 R2 如上所定义且 Hal 表示卤素原子 ( 优选为氯 )。该反应通常在与 由式 (II) 化合物和式 (III) 化合物来制备式 (I) 化合物的反应相同的条件下进行。
可选择地， 式 (VIII) 化合物可通过 Buchwald 偶联方法在以下条件下来制备 ： 在合 适选择的钯催化剂和合适选择的膦存在下， 使用惰性溶剂例如甲苯或二甲苯作为溶剂， 在 室温至 110℃。
在由此得到的通式 (VIII) 化合物中， R7 和 R8 可通过本领域技术人员常用的处理 方法来修饰， 例如由氰基开始来合成噁二唑基， 或可选择地， 如以上方案 2 所述来进行苏楚 基偶联。
任选呈盐形式的式 (III) 化合物， 当 W 表示氧代哌嗪时， 为商购的或描述在文献中 或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法由相应的式 (VII) 化合物来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
任选地， 本发明方法包括对所得到的所需产物进行分离的后续步骤。
若没有描述制备式 (IV)、 (VI)、 (VII) 和 (XII) 产物和反应物的方法， 则其为商购 的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
根据本发明另一个方面， 本发明主题还为任选呈酸加成盐形式的式 (II) 化合物 ：
其中 A、 B、 n 和 m 如通式 (I) 中所定义且 Hal 表示卤素原子 ( 优选为氯 )。这些化 合物可用作合成式 (I) 化合物的中间体。
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。 这些实施例是非限制性的且仅用于 说明本发明。实施例化合物的编号参见下表中给出的那些编号， 所述表格示出了本发明一 些化合物的化学结构和物理性质。
物理化学测量如下进行 ：
熔点使用 Buchi B540 仪器来测量。
质子核磁共振 (1H NMR) 谱在以下条件下记录 ：
a)500MHz， Bruker 仪器， 配备有 Avance III 控制台 ；
b)400MHz， Bruker 仪器， 配备有 Avance I 控制台。
化学位移以相对于 TMS 频率的 ppm 给出。谱图在以下温度条件下记录 ：
温度 A ： 40℃
温度 B ： 30℃
用于表征信号的缩写如下 ： s= 单峰， bs= 宽单峰， m= 多重峰， bm= 宽多重峰， d= 二 重峰， bd= 宽二重峰， t= 三重峰， q= 四重峰。
*= 由于受到水宽峰的干扰而不可积分。
**= 由于受到 NMR 溶剂峰的干扰而不可积分。
2×s= 两个部分重叠的单峰。
2×bs= 两个部分重叠的宽单峰。
2×m= 两个部分重叠的多重峰。
化合物通过联用的 HPLC-UV-MS( 液相色谱 -UV 检测和质谱检测 ) 来分析。
所使用的仪器由配备有 Thermo 二极管阵列检测器的 Thermo Surveyor 色谱系统 和 Thermo Deca XPMax 离子阱质谱仪构成。
分析条件如下 ：
HPLC 条件
根据化合物而使用不同的 HPLC 条件 ：
方法 A
洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.005%+CH3CN 5%
洗脱剂 B ： CH3CN
梯度 ：
时间 ( 分钟 ) 0 17 22 23 30
31 %B 5 90 90 5 5柱温 ： 30℃ 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ ＝ 220nm 方法 B 洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.005% 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：CN 102656162 A说明书%B 5 90 90 5 520/45 页时间 ( 分钟 ) 0 22 29 30 40
时间 ( 分钟 ) 0 25 30 32 40
时间 ( 分钟 ) 0柱温 ： 未控制 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ=220nm 方法 C 洗脱剂 A ： AcONH4 5mM(pH 6.5) 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：%B 5 90 90 5 5柱温 ： 未控制 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ=220nm 方法 D 洗脱剂 A ： AcONH4 5mM(pH 6.5) 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：%B 532CN 102656162 A说17 22 23 30明书90 90 5 521/45 页
柱温 ： 未控制 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ=220nm 方法 E 洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.01% 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 18 20 21 25 %B 10 95 95 10 10
时间 ( 分钟 ) 0 18 %B 10 60柱温 ： 40℃ 流速 ： 0.5ml/min 检测 ： λ ＝ 220nm 方法 F 洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.005% 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：33CN 102656162 A说20 21 25明书60 10 1022/45 页
柱温 ： 未控制 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ=220nm 方法 G 洗脱剂 A ： AcONH4 5mM(pH 6.5) 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 25 %B 40 40
柱温 ： 未控制 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ=220nm 方法 H 洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.05% 洗脱剂 B ： CH3CN+TFA 0.035% 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 22 29 30 40 %B 10 90 90 10 10
柱温 ： 40℃ 流速 ： 0.3ml/min 检测 ： λ ＝ 220nm方法 I 洗脱剂 A ： H2O+TFA 0.01% 洗脱剂 B ： CH3CN 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 10 15 16 20 %B 2 95 95 2 2柱温 ： 40℃
流速 ： 0.5ml/min
检测 ： λ ＝ 220nm
所使用的柱为 C18 柱 ( 粒度为 2 至 5μm 且优选为 3.5μm)。
质谱条件
质谱以正离子或负离子电喷雾 (ESI) 模式来记录以观察由于所分析的化合物发 生质子化而形成的离子 (MH+ 或 MH-) 或由于与其它阳离子例如 Na+、 K+ 等形成加合物而形成 的离子。
薄层色谱在 Merck Silica Gel 60 硅胶 TLC 板上进行。用于快速柱色谱的硅胶购 自 Biotage 或 Supelco。
所使用的所有溶剂为 “试剂级” 纯或 “HPLC 级” 纯。
制备 1
(3R,5S)-3,5- 二甲基 -1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
将 0.8g 2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 ( 式 (VII) 化合物 )、 0.5g 顺式 -2,6- 二甲基 哌嗪 ( 式 (VI) 化合物 )、 0.67g 碳酸钾和 0.3g NaI 置于 8ml DMF 中。 使反应在 CEMdiscover 微波仪中在 160℃进行 30 分钟。然后将混合物倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯萃 取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 1.1g 油状物， 其对应于标题化合物。
制备 2
(3R,5S)-2,5- 二甲基 -1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用反式 -2,5- 二甲基哌嗪代替顺式 -2,6- 二 甲基哌嗪， 得到呈油状物形式的标题化合物。
制备 3
2-[8-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛烷盐酸盐
将 1.44g 2- 氯 -5- 氟嘧啶 ( 式 (VII) 化合物 )、 2.2g 1- 苄基 -3,8- 二氮杂二环
[3.2.1] 辛烷 ( 式 (VI) 化合物 )、 1.7g 碳酸钾和 0.73g NaI 置于 27ml N- 甲基吡咯烷酮中。 将混合物在 110℃加热 5 小时。 然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取。 有机 相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 3.2g 油状物且该物质通过快速色谱 ( 柱 , 使用 95/5 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 1.4g 白色固体且溶解在 35ml 1,2- 二氯乙烷中。在 0℃加入 0.72ml 氯甲酸 (1- 氯乙基 ) 酯且将混合物在氮气气流 下在 0℃搅拌 10 分钟， 然后在 85℃搅拌 3 小时。蒸发掉溶剂且加入 35ml 甲醇。将混合物 在回流温度加热 30 分钟。蒸发掉溶剂且残余物用异丙醇处理。滤出所得到的白色固体且 分离到 900mg 标题化合物。m.p.=236-239℃。
制备 4
(3R,5S)-3,5- 二甲基 -1-(6- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
将 2.2g 2- 三氟甲基 -5- 溴吡啶 ( 式 (VII) 化合物 )、 1.1g 顺式 -2,6- 二甲基哌 嗪 ( 式 (VI) 化合物 )、 0.22g 乙酸钯、 0.28g 叔丁醇钠和 1.3g 三叔丁基膦置于 16ml 邻二甲 苯中。将混合物在 120℃加热 6 小时。所得到的混合物用硅藻土过滤且蒸发掉溶剂。分离 到 1.8g 油状物， 其对应于标题化合物。
制备 5 3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基吡啶 -3- 甲酸甲酯盐酸盐
将 0.42g 6- 氯吡啶 -3- 甲酸甲酯 ( 式 (VII) 化合物 )、 0.5g 1- 苄基 -3,8- 二氮 杂二环 [3.2.1] 辛烷 ( 式 (VI) 化合物 )、 0.4g 碳酸钾和 0.17g NaI 置于 7ml N- 甲基吡咯 烷酮中。将混合物在 110℃加热 7 小时。然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯 萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 1.1g 油状物且该物质通过快速色
谱(柱 , 使用 8/2 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 520mg 透明油状物。将上述步骤中得到的产物在 40℃在大气压下在 20ml 乙醇和 2ml 异丙醇 /HCl 中在 0.22g 10%Pd/C 存在下氢化 2 小时。 过滤所得到的混合物且真空蒸发， 分离到 440mg 呈白色 固体形式的标题化合物， 其对应于标题化合物。
制备 6
1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮盐酸盐
在圆底烧瓶中将 10g 2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶和 40.5ml N- 苄基乙二胺在 135℃ 加热 6 小时。将所得到的混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发 ； 由 此得到的粗产物通过快速色谱来纯化。将分离到的产物 ( 式 (VIII) 化合物 )(14g) 溶解在 200ml 2N HCl 溶液中。加入 30g 三聚乙二醛二水合物 (trimeric glyoxal dihydrate) 且 将混合物在室温搅拌 72 小时。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发 ； 由此得到的粗产物通过快速色谱来纯化。将分离到的产物 (10g) 溶解在 450ml 乙醇中， 然 后加入 15ml 用 HCl 饱和的异丙醇溶液和 3g 10%Pd/C。使该混合物在氢气气流下在 40℃反 应 4 小时。过滤所得到的混合物且真空蒸发， 得到 3g 标题化合物。m.p.=205-207℃。
制备 7
2- 氯 -1-(2- 苯基 -6,7- 二氢 -4H- 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙酮
步骤 a) 制备 1-( 叔丁氧基羰基 )-4-( 苯并 (b) 噻吩 -7- 基 )-4- 羟基哌啶 ：
将 45g 7- 溴苯并噻吩溶解在 135ml THF 中且将由此得到的溶液在氮气下在圆底 烧瓶中滴加到 5.13g 镁于 10ml THF 中的混悬液中。加入催化量的碘且将混合物在回流温度加热 3 小时。将所得到的混合物冷却至室温且加入 36g1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 酮 于 80ml THF 中的溶液。 将该混合物在室温搅拌 3 小时且加入饱和氯化铵水溶液。 所得到的 混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发 ； 由此得到的粗产物通过快速色谱 ( 使用 95/5 己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 47.5g 白色固体， 其熔点为 130-131℃。
步骤 b) 制备 4-( 苯并 (b) 噻吩 -7- 基 )-4- 羟基哌啶盐酸盐 ：
将来自步骤 a) 的 40g 产物溶解在 650ml 乙酸乙酯中。缓慢加入 88ml37%HCl 且将 混合物在室温搅拌 30 分钟。蒸发掉溶剂且残余物用丙酮处理。过滤所得到的混合物， 得到 34g 白色固体， 其熔点为 232-233℃。
步骤 c) 制备 4-( 苯并 (b) 噻吩 -7- 基 )-1,2,3,6- 四氢吡啶盐酸盐 ：
将来自步骤 b) 的 34g 产物溶解在 437ml 乙酸中。加入 20ml 96% 硫酸且将混合物 在 60℃加热 2 小时。将所得到的混合物倒入水 / 冰混合物中且用 40% 氢氧化钠溶液使 pH 为碱性。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发， 得到 30g 呈油状物形 式的产物。在异丙醇中使用用 HCl 饱和的异丙醇溶液来形成盐酸盐。滤出产物， 得到 25.8g 白色固体， 其熔点为 226-227℃。
步骤 d) 制备 2- 氯 -1-(2- 苯基 -6,7- 二氢 -4H- 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 基 ) 乙 酮：
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将来自步骤 c) 的 2.8g 产物混悬在 50ml 二氯 甲烷中。加入 2.8ml 三乙胺且将混合物冷却至 0℃。在 0℃滴加 1.5ml 氯乙酰氯即通式 (V) 化合物 ( 其中 Hal=Hal’ =Cl 且 n ＝ 1)。使混合物反应 1 小时 30 分钟且倒入水中。所得到 的混合物用二氯甲烷萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 4.1g 油状物且 该物质通过快速色谱 ( 柱 , 使用 9/1 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分 离到 1.1mg 呈透明油状物形式的标题化合物。
制备 8
1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氯乙酮
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用 7- 溴苯并呋喃代替 7- 溴苯并噻吩， 得到标 题化合物。
制备 9
1-(5-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氯乙酮
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用 7- 溴苯并呋喃代替 7- 溴苯并噻吩且使用 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -3- 酮代替 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 酮， 得到标题化合物。
制备 10
5-[1-(2- 氯乙酰基 )-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ]- 苯并 [b] 噻吩 -3- 甲酸甲酯
步骤 a) 制备 4-(2- 甲氧基羰基苯并 [b] 噻吩 -5- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 甲 酸叔丁酯 ：
在氮气气流下在圆底烧瓶中将 1.1g 4-(4,4,5,5- 四甲基 [1,3,2] 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 甲酸叔丁酯 ( 纯度为 70%)、 0.7g 5- 溴苯并 [b] 噻 吩 -2- 甲酸甲酯、 0.15g PalladiumTetrakis(PdP(Ph3)4)、 5.5ml 2M 碳酸钠溶液和 0.42g 氯 化锂置于 30ml DME 中。将混合物在回流温度加热 3 小时。蒸发掉溶剂且将残余物溶解在 35ml 乙酸乙酯中。该溶液用 2M 碳酸钠溶液洗涤。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 1.6g 油状物且该物质通过快速色谱 (柱 , 使用 98/2 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 0.45g 黄色固体。
步骤 b) 制备 5-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯盐酸盐 ：
将来自步骤 a) 的 0.45g 产物溶解在 25ml 乙酸乙酯中。缓慢加入 50ml 用 HCl 饱 和的乙酸乙酯溶液且将混合物在室温搅拌 3 小时。蒸发掉溶剂且残余物用丙酮处理。过滤 该混合物， 得到 0.35g 白色固体。
步 骤 c) 制 备 5-[1-(2- 氯 乙 酰 基 )-1,2,3,6- 四 氢 吡 啶 -4- 基 ] 苯 并 [b] 噻 吩 -3- 甲酸甲酯
通过进行制备 7 步骤 d) 中描述的方法， 但使用步骤 b) 的产物代替制备 7 步骤 c) 的产物， 得到 0.4g 呈透明油状物形式的标题化合物。
制备 11
2- 氯 -1-(4-( 喹啉 -8- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙酮
通过进行制备 10 中描述的方法， 但使用 8- 溴喹啉代替 5- 溴苯并 [b] 噻吩 -2- 甲 酸甲酯， 得到标题化合物。
制备 12 2- 氯 -1-[4-(2,3- 二 氢 苯 并 [1,4] 二 氧 杂 环 己 烯 -6- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ] 乙酮
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用 6- 溴苯并二噁烷代替 7- 溴苯并噻吩， 得到 标题化合物。
制备 13
1-(3-( 苯并呋喃 -7- 基 )-2,5- 二氢吡咯 -1- 基 )-2- 氯乙酮
通过进行制备 7 中描述的方法， 但使用 1-( 叔丁氧基羰基 ) 吡咯烷 -3- 酮代替 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 酮且使用 7- 溴苯并呋喃代替 7- 溴苯并噻吩， 得到化合物。
制备 14
6-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用 6- 氯吡啶 -3- 甲酸甲酯代替 2- 三氟甲 基 -5- 溴吡啶， 得到呈透明油状物形式的标题化合物。
制备 15
3-[6-(3,8- 二 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-4H-[1,2,4] 噁 二 唑 -5- 酮盐酸盐
步骤 a)6-(3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈盐酸盐
通过进行制备 3 中描述的方法， 但使用 6- 氯吡啶 -3- 甲腈代替 2- 氯 -5- 氟嘧啶， 得到呈白色固体形式的标题化合物。
步骤 b)8-(5- 氰基吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸叔丁酯
将来自步骤 a) 的 7g 产物溶解在 83ml DMF 中。加入 11.7ml 三乙胺。在 0℃加入 6.7g(BOC)2O( 一缩二碳酸二叔丁酯 ) 且将混合物在室温搅拌 1 小时。真空蒸发所得到的混 合物。残余物用水洗涤且用乙酸乙酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离
到 12g 油状物且该物质通过快速色谱 ( 自动化38柱 , 所使用的洗脱剂梯度为 8/2 环己烷 / 乙酸乙酯至 100% 乙酸乙酯 ) 来纯化。分离到 7.6g 呈白色固体形式的标题化合物。CN 102656162 A
说明书27/45 页步骤 c)8-[5-(N- 羟基甲脒基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸叔丁酯 将步骤 b) 的产物 (7.6g) 溶解在 75ml 乙醇中且加入 3.36g 羟胺盐酸盐于 38ml 水 中的溶液， 然后加入 5g 碳酸钠。将混合物在 90℃搅拌 4 小时。将所得到的混合物冷却且过 滤。得到 8g 呈白色固体形式的标题化合物。
步骤 d)8-[5-(5- 氧代 -4,5- 二氢 [1,2,4] 噁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3,8- 二 氮杂二环 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸叔丁酯
在氮气气流下将来自步骤 c) 的 1g 化合物置于圆底烧瓶中且加入 10mlDMF 和 0.3ml 吡啶。在 0℃加入 0.23ml 氯甲酸甲酯且将混合物在室温搅拌 3 小时。所得到的混合 物用水洗涤且用乙酸乙酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。加入 30ml 甲苯且 将所得到的混合物回流搅拌 4 小时。蒸发掉溶剂， 得到 0.8g 标题化合物。
步骤 e)3-[6-(3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4H-[1,2,4] 噁 二唑 -5- 酮盐酸盐
将产物溶解在 20ml 乙酸乙酯中， 加入用 HCl 饱和的乙酸乙酯溶液且将混合物在室 温搅拌 2 小时。蒸发掉溶剂且残余物用异丙醇处理。过滤该混合物， 得到 0.65g 呈黄色固 体形式的标题化合物。
制备 16 [(2R,6S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸 步骤 a)[(2R,6S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸乙酯
将 3.6g 制备 1 的产物、 100ml THF、 1.9ml 溴乙酸乙酯和 4.7ml 三乙胺置于配备有 磁力搅拌器的圆底烧瓶中。使混合物在 80℃反应 7 小时。蒸发掉溶剂， 残余物用乙醚洗涤 柱 , 所使用的洗脱剂梯度为 8/2 环己烷 / 乙且过滤。滤液通过快速色谱 ( 自动化酸乙酯至 7/3 乙酸乙酯 / 甲醇 ) 来纯化。分离到 2.5g 呈固体形式的标题化合物。
步骤 b)[(2R,6S)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸
将来自上述步骤的 2.5g 产物溶解在 22ml 乙醇中， 然后加入 5ml40%NaOH 水溶液。 使混合物在 70℃反应 3 小时。使用 1N HCl 溶液将 pH 调整至 6。所得到的混合物用乙酸乙 酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 1.6g 呈白色固体形式的标题化合 物。
制备 17
2-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 喹啉盐酸盐
通过进行制备 10 中描述的方法， 但使用三氟甲磺酸喹啉 -2- 基酯代替 5- 溴苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯， 得到呈白色固体形式的化合物。
制备 18
(3S,5R)-3,5- 二甲基 -1-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
步骤 a)(3S,5R)-3,5- 二甲基 -1-(5- 碘 - 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
通过进行制备 1 中描述的方法， 但使用 2- 氟 -5- 碘吡啶代替 2- 氯 -5-( 三氟甲 基 ) 吡啶， 得到呈油状物形式的标题化合物。
步骤 b)(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 碘 - 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯在氮气气流下在 0℃将来自步骤 a) 的 0.35g 化合物、 0.26g(Boc)2O 和 0.46ml 三 乙胺置于 5ml DMF 中。将混合物在 140℃加热 4 小时。蒸发掉溶剂。分离到 0.49g 粗产物。 柱 , 使用乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 0.43g 呈残余物通过快速色谱 (浅黄色油状物形式的标题化合物。
步骤 c)(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
在氮气气流下在圆底烧瓶中将来自步骤 b) 的 0.43g 化合物、 0.29g 联硼酸二频哪 醇酯、 0.026g PdCl2(dppf)2· CH2Cl2 和 0.31g 乙酸钾置于 10ml DMSO 中。 将混合物在 85℃加 热 2 小时。将所得到的混合物倒入饱和 NaCl 水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 0.32g 油状物且该物质通过快速色谱 ( 柱 , 使用 9/1 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 0.28g 黄色固体。
步骤 d)(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 叔丁酯
在氮气气流下在圆底烧瓶中将来自步骤 c) 的 0.28g 化合物、 0.092g 2- 溴噻唑、 0.032g PalladiumTetrakis(PdP(Ph3)4) 和 0.094g 碳酸氢钠置于 20ml DME 和 3ml 水中。 将 混合物在回流温度加热 7 小时。将所得到的混合物倒入饱和 NaCl 水溶液中且用乙酸乙酯 萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 0.36g 油状物且该物质通过快速色 谱( 状物。
柱 , 使用 9/1 环己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 0.2g 黄色油 步骤 e)(3S,5R)-3,5- 二甲基 -1-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪三氟乙酸盐 在 0℃将来自步骤 d) 的化合物 (0.2g) 缓慢溶解在 5ml 三氟乙酸中。然后将混合 物在室温搅拌 2 小时。真空蒸发掉三氟乙酸， 得到 0.15g 呈米色固体形式的标题化合物。
制备 19
[3- 氧代 -4-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸
步骤 a)[3- 氧代 -4-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸苄酯
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将 1.12g 1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -2- 酮、 40ml THF 和 0.87ml 溴乙酸苄酯置于 1.5ml 三乙胺中。使混合物在氮气气流下在
室温反应过夜。蒸发掉溶剂且残余物通过快速色谱 (柱 , 使用 1/1 己烷 / 乙酸乙酯作为洗脱剂 ) 来纯化。分离到 2.9g 呈白色固体形式的标题化合物。
步骤 b)[3- 氧代 -4-(3- 三氟甲基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酸
将来自上述步骤的 1g 产物溶解在 150ml 乙醇中， 然后加入 0.15g10%Pd/C。 使混合 物在氢气气流下在 40℃反应 4 小时。过滤所得到的混合物且真空蒸发， 得到 0.74g 呈白色 固体形式的标题化合物。
实施例 1
化 合 物 34 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮
使 0.18g 制备 8 中得到的化合物 ( 式 (II) 化合物 )、 0.17g 制备 1 得到的化合物( 式 (III) 化合物 )、 0.1g 碳酸钾和 0.04g NaI 一起在 3ml DMF 中反应。使用 CEMdiscover 微波仪使反应在 160℃进行 30 分钟。 将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。 有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 0.36g 油状物。其通过快速柱色谱 ( 使用 柱且用 6/4 环己烷 / 乙酸乙酯混合物洗脱 ) 来纯化。分离到 0.180g 浅黄色固体且用乙醚结晶。滤 出固体， 得到 0.08g 呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:138-139℃。NMR( 仪器 b).δ(pp m,DMSO-d6):1.06(m,6H);2.56-2.79(m,4H);3.19(m,*),3.73(m,4H);4.18(m,3H);4.31(m, 1H);6.57(m,1H);6.95(d,J=9.2Hz,1H);6.99(d,J=1.8Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(d,J=7.2H z,1H);7.76(dd,J=9.2 和 2.2Hz,1H);8.01(d,J=1.7Hz,1H);8.39(bs,1H)。
实施例 2
化 合 物 1： 1-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮及 其草酸盐
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 7 的化合物代替制备 8 的化合物， 得 到标题化合物。 将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液， 得到呈白色固体形式的草酸盐。 M.p.:60-61℃。NMR:( 仪器 b).δ(ppm,DMSO-d6):1.17(m,6H),2.60+2.68(2×m,2H);2.97( m,*);3.36(m,*);3.76(m,*);4.00(m,*);4.14-4.43(m,*);6.30(bs,1H);7.03(d,J=9.0Hz, 1H);7.32(d,J=7.1Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.51(d,J=5.3Hz,1H);7.77(d,J=5.5Hz,1 H);7.83(m,2H);8.43(bs,1H)。 实施例 3
化 合 物 14 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2R,5S)-2,5- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮及 其草酸盐
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 2 的化合物代替制备 1 的化合物且 使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化合物， 得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草 酸的丙酮溶液， 得到呈白色固体形式的草酸盐。M.p.:130-131℃。NMR( 仪器 b).δ(ppm,DM SO-d6):1.02(m,3H);1.15-1.32(m,3H);2.64(m,2H);2.78(m,1H);2.92(m,1H);2.90(m,1H) ;3.26(m,*);3.34-3.67(m,*);3.66-3.99(m,*);4.07-4.54(m,*);4.64(m,*);6.58(m,1H); 6.90(m,1H);6.98(d,J=1.9Hz,1H);7.20-7.33(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(m,1H);8 .00(d,J=1.8Hz,1H);8.39(m,1H)。
实施例 4
化 合 物 69 ： 6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯
使 0.47g 制备 7 中得到的化合物 ( 式 (II) 化合物 )、 0.45g 制备 5 中得到的化合物 ( 式 (III) 化合物 )、 0.57ml 二异丙基乙基胺和 18ml DMF 一起反应。将混合物在 100℃加 热 3 小时。将其倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用 Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分 离到 0.58g 固体物质。其通过快速柱色谱 ( 用 1/1 己烷 / 乙酸乙酯混合物洗脱 ) 来纯化。 分离到 0.24g 标题化合物。其用乙醚处理且过滤， 得到 0.21g 白色固体。M.p.:153-154℃。 NMR( 仪器 a).δ(ppm,DMSO-d6):1.87(m,2H),1.98(m,2H);2.40(m,2H);2.56(m,1H);2.71(m ,3H);3.17+3.20(2×s,2H);3.69-3.88(m,5H);4.16(s,1H);4.42(s,1H);4.67(bs,2H);6.2
9+6.32(2×m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7.2Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.50(d,J=54H z,1H);7.77(d,J=5.3Hz,1H);7.82(d,J=7.5Hz,1H);7.93(d,J=8.7Hz,1H);8.64(bs,1H)。
实施例 5
化合物 36 ： 1-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[8-(5- 氟 嘧啶 -2- 基 )-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ] 乙酮
通过进行实施例 4 中描述的方法， 但使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化合 物且使用制备 4 的化合物代替制备 5 的化合物， 得到呈白色固体形式的标题化合物。 M.p.:174-175℃。NMR( 仪器 a).δ(ppm,DMSO-d6):1.71-2.03(m,4H);2.39(m,2H);2.57-2. 80(m,4H);3.16+3.19(2×s,2H);3.73+3.82(2×m,2H);4.17(bs,1H);4.42(bs,1H);4.60(m ,2H);6.56+6.59(2×m,1H);6.98(d,J=2.3Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(dd,J=7.35 和 1.8Hz, 1H);8.01(d,J=2.1Hz,1H);8.44(m,2H)。
实施例 6
化 合 物 71 ： 6-{3-[2-(4-( 苯 并 [b] 噻 吩 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 甲酸
将 0.147g 实施例 4 的化合物溶解在 2ml 3N HCl 水溶液中。将混合物在回流温度 加热 2 小时。加入 2ml 3N HCl 水溶液。将混合物在回流温度加热 1 小时。所得到的混合 物用乙醚洗涤。用 NaHCO3 溶液将 pH 调整至 6 且所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有 机相且蒸发， 得到 200mg 油状物。该物质用乙醚处理且过滤， 得到 0.015g 浅黄色固体， 其对 应于标题化合物。M.p.:121-122℃。NMR( 仪器 b).δ(ppm,DMSO-d6):1.75-2.06(m,4H);2. 41(m,2H);2.56(m,**);2.70(m,3H);3.12-3.33(m,*);3.68-3.90(m,2H);4.16(bs,1H);4.4 2(bs,1H);4.66(bs,2H);6.29(m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7Hz,1H);7.42(dd → t,J=~8Hz ,1H);7.50(d,J=5.6Hz,1H);7.77(d,J=5.4Hz,1H);7.82(d,J=8Hz,1H);7.91(m,1H);8.63(bs ,1H);11.72-12.49(bs,1H)。
实施例 7
化合物 32 ： 4-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代乙 基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
通过进行实施例 4 中描述的方法， 但使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化合 物且使用制备 6 的化合物代替制备 5 的化合物， 得到呈白色固体形式的标题化合物。 M.p.:151-152℃。NMR( 仪器 a).δ(ppm,DMSO-d6):2.64(m,0.9H);2.73(m,1.1H);2.99(m,2 H);3.51(s,3H);3.77(m,2H);3.98(m,2H);4.22(s,1.1H);4.33(s,0.9H);6.57(bs,1H);6.9 8(d,J=2.2Hz,1H);7.22-7.34(m,2H);7.58(bd,J=7.5Hz,1H);7.99(bs,1H);8.22(m,2H);8. 84(m,1H)。
实施例 8
化合物 20 ： 1-(4-( 喹啉 -8- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2-[4-(5- 三氟甲 基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮及其草酸盐
通过进行实施例 4 中描述的方法， 但使用制备 11 的化合物代替制备 7 的化合物且 使用 (5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪代替制备 5 的化合物， 得到标题化合物。将其溶解在 丙酮中且加入草酸的丙酮溶液， 得到呈无定形米色固体形式的草酸盐。NMR( 仪器 b).δ(pp m,DMSO-d6):2.77+2.87(2×m,2H);3.02(m,4H);3.53-3.98(m,*);4.22(m,2H);5.96(m,1H);7.03(d,J=9.1Hz,1H);7.50-7.65(m,3H);7.86(dd,J=9.0 和 2.1Hz,1H);7.92(m,1H);8.38 (dd,J=8.2 和 1.8Hz,1H);8.46(bs,1H);8.90(m,1H)。
实施例 9
化合物 45 ： 1-[4-(2,3- 二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯 -6- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ]-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 12 的化合物代替制备 7 的化合物， 得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:200-201℃。NMR( 仪器 a).δ(ppm,DMSO-d6):1. 05(m,6H);2.39+2.50(2×m,**);2.60(m,2H);3.21-3.32(m,*);3.56-3.73(m,4H);3.77(m, 2H);4.05+4.18(2×m,2H);4.24(s,4H);6.05(m,1H);6.82(d,J=8.4Hz,1H);6.89-6.96(m,2 H);7.39(dd,J=8.8 和 2.6Hz,1H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
实施例 10
化 合 物 63 ： 1-(5-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酮
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 9 的化合物代替制备 7 的化合物， 得 到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:129-130℃。NMR( 仪器 a).δ(ppm,DMSO-d6):1.06 (m,6H);2.33+2.44(2×m,2H);2.71(m,2H);3.19(m,*);3.68(m,2H);3.73(s,2H);4.17(m,2 H);4.47+4.58(2×bs,2H);6.63(bs,1H);6.94(m,1H);6.70(bs,1H);7.22-7.39(m,2H);7.5 9(d,J=7.4Hz,1H);7.75(bd,J=9.0Hz,1H);8.02(bs,1H);8.38(bs,1H)。
实施例 11
化 合 物 67 ： 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 乙酰基 }-1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯及其草酸盐
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 10 的化合物代替制备 7 的化合物， 得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液， 得到呈无定形米色固体形式 的草酸盐。NMR( 仪器 b).δ(ppm,DMSO-d6):1.15(m,6H);2.58+2.68(2×m,2H);2.95(m,2H) ;3.35(m,2H);3.74(m,*);3.82-4.08(m,*);4.12-4.40(m,*);6.31(m,1H);7.03(d,J=9.0Hz ,1H);7.70(m,1H);7.83(bd,J=9.1Hz,1H);8.01-8.11(m,2H);8.20(bs,1H);8.43(bs,1H)。
实施例 12
化 合 物 83 ： 4-[2-(3-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-2,5- 二 氢 吡 咯 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
通过进行实施例 4 中描述的方法， 但使用制备 13 的化合物代替制备 7 的化合 物且使用制备 6 的化合物代替制备 5 的化合物， 得到呈白色固体形式的标题化合物。 M.p.184-186℃。NMR( 仪器 b).δ(ppm,DMSO-d6):2.89-3.12(m,4H);3.45-3.59(m,4H);3.8 0-4.02(m,4H);4.74+4.83(2×s,2H);7.51(m,3H);8.20(m,2H),8.37(m,2H);8.65-8.88(m, 2H)。
实施例 13
化合物 89 ： 3-(6-{3-[2-(4-( 苯并呋喃 -7- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧 代乙基 ]-3,8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -8- 基 } 吡啶 -3- 基 )-4H-[1,2,4] 噁二唑 -5- 酮
通 过 进 行 实 施 例 4 中 描 述 的 方 法， 但使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化 合 物 且 使 用 制 备 15 的 化 合 物 代 替 制 备 5 的 化 合 物， 得 到 呈 白 色 固 体 形 式 的 化 合 物。M.p.:230-232℃。NMR:( 温度 B).δ(ppm,DMSO-d6):1.76-2.04(m,4H),2.41(m,2H),2.56-2 .81(m,4H),3.17+3.21(2×s,2H),3.73(m,1H),3.81(m,1H),4.17(m,1H),4.42(m,1H),4.64 (m,2H),6.56(m,0.5H),6.61(m,0.5H),6.89(m,1H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),7.24-7.32(m,2H ),7.58(dd,J=7.3 和 1.4Hz,1H),7.82(m,1H),8.02(m,1H),8.48(m,1H),12.69(bs,1H)。
实施例 14
化 合 物 51 ： 6-{(3R,5S)-4-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化合物且 使用制备 14 的化合物代替制备 1 的化合物， 得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草 酸的丙酮溶液， 得到呈无定形白色固体形式的草酸盐。NMR:( 仪器 b, 温度 A).δ(ppm,DMSO -d6):1.19(m,6H),2.67+2.76(2×m,2H),3.04(m,**),3.43(m,**),3.58-4.58(m,**),6.58 (m,1H),6.88-7.12(m,2H),7.28(m,2H),7.59(m,1H),7.90-8.12(m,2H),8.68(m,1H)。
实施例 15
化 合 物 57 ： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 } 吡啶 -3- 甲酸 通过进行实施例 6 中描述的方法， 但使用实施例 13 的化合物代替实施例 4 的化合 物， 得到呈油状物形式的标题化合物。其用乙醚处理且过滤， 得到浅黄色固体， 其对应于标 题化合物。M.p.:272-274℃。NMR:( 温度 B).δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H),2.55-2.76(m, 4H),3.17(m,2H),3.72(m,4H),4.18(m,3H),3.41(s,1H),6.57(m,1H),6.81(d,J=9.0Hz,1H) ,7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.0 2(s,1H),8.62(m,1H)。
实施例 16
化合物 118 ： 4-[2- 氧代 -2-(4-( 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 ) 乙基 ]-1-(5- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -2- 酮
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将 0.11g 制备 19 的化合物混悬在 13ml 二氯 甲烷中。加入 0.1g4-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶、 0.19ml 三乙胺和 0.15g BOP。 使混合物在室温反应 1 小时。 然后将其倒入水中且用二氯甲烷萃取。 有机相用
Na2SO4 干燥， 过滤且真空蒸发。分离到 0.22g 油状物。其通过快速柱色谱 ( 使用 柱且用乙酸乙酯洗脱 ) 来纯化。分离到 0.7g 白色固体。M.p.:145-148℃。NMR:( 仪器 a, 温 度 B).δ(ppm,DMSO-d6):2.69(m,0.9H),2.79(m,1.1H),3.00(m,2H),3.51(m,4H),3.77(m ,2H),3.97(m,2H),4.25(m,1.1H),4.35(m,0.9H),6.34+6.37(2×m,1H),7.75(m,1H),7.84+ 7.88(2×m,1H),7.97(m,1H),8.22(m,2H),8.40(m,1H),8.84(m,1H)。
实施例 17
化 合 物 119 ： 1-(4-( 苯 并 呋 喃 -7- 基 )-3,6- 二 氢 -2H- 吡 啶 -1- 基 )-2-[(2S,6R)-2,6- 二甲基 -4-(5-( 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙 酮草酸盐
通过进行实施例 1 中描述的方法， 但使用制备 8 的化合物代替制备 7 的化合物且 使用制备 18 的化合物代替制备 1 的化合物， 得到呈游离碱形式的标题化合物。将其溶解在 丙酮中， 然后加入草酸的丙酮溶液。得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:140-145℃。NMR:( 仪器 a, 温度 B).δ(ppm,DMSO-d6):1.21(m,6H),2.67(m,*),2.77(m,*),2.91-3.95(m ,*),4.04-4.47(m,*),6.59(m,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.05(m,1H),7.27(m,1H),7.32(m ,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.68(bd,J=3.2Hz,1H),7.86(bd,J=3.2Hz,1H),8.03(bd,1H),8 .08(m,1H),8.71(bs,1H)
实施例 18
化 合 物 121 ： 2-[(2S,6R)-2,6- 二 甲 基 -4-(5- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1-(4-( 喹啉 -2- 基 )-3,6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 基 ) 乙酮
通过进行实施例 16 中描述的方法， 但使用制备 16 的化合物代替制备 19 的化合物 且使用制备 17 的化合物代替 4-(1,2,3,6- 四氢吡啶 -4- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶， 得到呈 白色固体形式的标题化合物。M.p.:94-95℃。NMR:( 仪器 a, 温度 B).δ(ppm,DMSO-d6):1. 06(m,6H),2.66-2.78(m,3H),2.85(m,1H),3.20(m,2H),3.66-3.79(m,4H),4.20(m,3H),4.3 5(m,1H),6.89(m,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),7.56(m,1H),7.72-7.79(m,2H),7.87(d,J=8.7 Hz,1H),7.92-7.99(m,2H),8.33(m,1H),8.39(m,1H)。
下表描述了通过使用和 / 或调整所述方法使用合适的试剂和原料而得到的实施 例：
对本发明化合物进行生物化学研究。 细胞培养 ：在涂覆有胶原的培养瓶 (Becton Dickinson,France) 中常规培养 SH-SY-5Y 株 ( 人 神经母细胞瘤 )， 其中培养基为 DMEM 培养基 (Dulbecco’ s Modified Eagle’ s Medium,Gibco BRL,France)， 其 含 有 FCS(5%)( 胎 牛 血 清 )(Boehringer Mannheim,Germany)、 丙酮酸钠 (1mM) 和谷氨酰胺 (4mM)。
对亲株 SK-N-BE( 人神经母细胞瘤 ) 和稳定表达人 p75zNTR 受体完整形式的克隆 Bep 75(SK-N-BE Bep 75) 进行常规培养， 其中培养基为 RPMI 培养基， 其含有 FCS(5%)、 丙酮 酸钠 (1mM) 和谷氨酰胺 (4mM)。对于 SK-N-BE Bep 75 细胞， 加入潮霉素 (200μl/20ml 培养 基 ) 作为选择剂。
对 p75NTR 受体独立于其配体的二聚化进行研究
以 SK-N-BE Bep 75 株的细胞混悬液对 p75NTR 受体的二聚化进行研究。将细胞置 于 96 孔板的各孔中 (2.5×104 个细胞 / 孔 ) 且保持 24 小时， 然后在存在或不存在本发明化 合物的情况下在 37℃预培养 1 小时。然后加入通过培养人肾源性 HEK293 细胞而得到的上 清液， 所述人肾源性 HEK293 细胞在转染 48 小时后表达且分泌与碱性磷酸酶偶联的可溶性 NTR p75 受体 ( 所述受体的细胞外部分 )， 其中碱性磷酸酶的最终浓度为 10nM。所述可溶性受 体与存在于 SK-N-BE Bep 75 细胞上的受体的特异性结合如下定量 ： 在所述上清液存在下 将细胞在 37℃培养 1 小时， 然后对碱性磷酸酶的酶活性进行测量。过滤且将滤膜转移到 24 孔板中后， 通过加入 CDP-Star 化学发光底物 ( 现成的 ,Roche) 来确定碱性磷酸酶的活性。 本发明化合物对 p75NTR 受体二聚化的 50% 抑制浓度 (IC50) 是低的且范围为 10-6 至 10-11M。
式 (I) 化合物在该试验中显示出活性， 其 IC50 值为 10-6 至 10-11M。
例如， 化合物 1、 14、 34 和 36 分别显示出 0.08nM、 1.09nM、 0.94nM 和 20nM 的 IC50 值。
对细胞凋亡进行测量
将细胞 ( 人神经母细胞瘤株 SH-SY-5Y 和 SK-N-BE Bep 75) 置于直径为 35mm 的培 养皿 (Biocoat collagenI) 中 (105 个细胞 / 孔 ) 且保持 24 小时， 其中培养基为含有 5%FCS 的合适培养基。然后除去培养基， 细胞用 PBS(Dulbecco’ s 磷酸缓冲盐水 ) 淋洗， 然后在存 在或不存在本发明化合物的情况下加入含有 5%FCS 的新鲜培养基或含有 NGF( 浓度为 10ng/ ml) 或 β- 淀粉样肽 (Aβ1-40)( 浓度为 10μM) 的培养基。在处理 SH-SY-5Y 株后 48 小时 和在处理 SK-N-BE Bep75 株后 24 小时， 通过对与 DNA 片段相关的细胞质组蛋白进行定量来 测量细胞凋亡的水平 ( 细胞死亡检测 ELISA,Boehringer Mannheim,Germany)。 将细胞凋亡 5 的水平表达为寡核小体的量 /10 个细胞。每个值对应于分布在三次独立实验中的 9 个实 验点的平均值。
式 (I) 化合物在该试验中显示出活性， 其 IC50 值为 10-6 至 10-11M。
例如， 化合物 19、 14 和 34 分别显示出 1.07nM、 1.33nM 和 3.39nM 的 IC50 值。 NTR
因此， 本发明化合物与 p75 受体的结合表现为首先在生物化学水平上抑制由神 经营养蛋白诱导的或独立于所述配体的受体二聚化且其次在细胞水平上抑制由 p75NTR 受体 介导的促凋亡作用。
因此， 根据本发明一个主题， 式 (I) 化合物对 p75NTR 受体独立于其配体的二聚化显 示出非常有利的抑制活性。
因此， 本发明化合物可用于制备药物， 特别是用于预防或治疗涉及 p75NTR 受体的任 何病理 ( 更具体是下述那些病理 ) 的药物。本发明化合物也可用于预防或治疗涉及 p75NTR 受体的任何病理 ( 更具体是下述那 些病理 )。
因此， 根据本发明另一个方面， 本发明主题为包含式 (I) 化合物或其与药用酸的 加成盐的药物。
因此， 本发明化合物可在人类或动物中用于治疗或预防各种 p75NTR 依赖性疾病， 例如中枢和外周神经变性疾病例如老年性痴呆、 癫痫、 阿尔茨海默病、 帕金森病、 亨廷顿舞 蹈病、 唐氏综合征、 朊病毒病、 健忘症、 精神分裂症、 抑郁症、 双相性精神障碍 ； 肌萎缩性侧索 硬化、 多发性硬化 ； 心血管疾病， 例如缺血后心脏损伤、 心肌病、 心肌梗塞、 心力衰竭、 心脏缺 血、 脑梗塞 ； 外周神经病 ( 糖尿病性、 创伤性或医源性 ) ； 眼神经损伤和视网膜损伤 ( 视网膜 色素变性、 青光眼 ) ； 视网膜缺血 ； 黄斑变性 ； 脊髓创伤和颅脑创伤 ； 动脉粥样硬化 ； 狭窄 ； 伤口愈合障碍 ； 脱发。
本发明化合物也可用于治疗胰腺炎和肝纤维化。
本发明化合物也可用于治疗癌症例如肺癌、 甲状腺癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 小肠癌、 结肠直肠癌和乳腺癌及可用于治疗肿瘤、 转移和白血病。
本发明化合物也可用于治疗呼吸系统疾病例如肺炎、 变态反应、 哮喘和慢性阻塞 性肺病。
本发明化合物也可用于治疗皮肤疼痛 ( 皮肤疼痛、 皮下组织疼痛和相关器官疼 痛 )、 躯体疼痛、 内脏疼痛 ( 循环系统、 呼吸系统、 胃肠系统或泌尿生殖系统 ) 和神经疼痛。
本发明化合物也可用于治疗慢性神经性和炎性疼痛及可用于治疗自身免疫性疾 病例如类风湿关节炎。
本发明化合物也可用于治疗疾病例如强直性脊柱炎、 牛皮癣性关节炎或斑块状银 屑病。
本发明化合物也可用于治疗骨折及可用于治疗或预防骨病例如骨质疏松。
根据本发明另一个方面， 本发明涉及药物组合物， 其包含作为活性成分的本发明 化合物。 这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐和 至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和所需给药方法， 所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常规赋形 剂。
在用于口服给药、 舌下给药、 皮下给药、 肌内给药、 静脉内给药、 表面给药、 局部给 药、 气管内给药、 鼻内给药、 经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中， 上述式 (I) 活性 成分或其盐可按单位给药形式 ( 与标准药物赋形剂的混合物 ) 来给药于人类和动物以治疗 或预防上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服给药形式 ( 例如片剂、 软胶囊剂或硬胶囊剂、 粉末 剂、 颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂 )、 舌下给药形式、 含服给药形式、 气管内给药形式、 眼内 给药形式、 鼻内给药形式、 吸入给药形式、 局部给药形式、 胃肠外给药形式 ( 例如经皮给药 形式、 皮下给药形式、 肌内给药形式或静脉内给药形式 )、 直肠给药形式和植入剂。 就局部给 药而言， 本发明化合物可用在乳膏剂、 凝胶剂、 软膏剂或洗剂中。
例如， 呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分 ：
活性成分的每日给药剂量可为 0.01 至 100mg/kg( 以一剂或多剂摄入 ) 且优选为 0.02 至 50mg/kg。通常， 本发明化合物的每日剂量应该是所述化合物能够产生治疗作用的 最低有效剂量。
较高剂量或较低剂量就具体情况而言可能是合适的 ； 这样的剂量在本发明范围 内。根据常规实践， 适于每位患者的剂量由医生根据给药方法和所述患者的体重和响应来 确定。
根据本发明另一个方面， 本发明还涉及治疗上述病理的方法， 所述方法包括向患 者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。
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