特拉匹韦中间体及其盐的制备方法.pdf

本发明公开了特拉匹韦中间体及其盐的制备方法。该制备方法包括下述步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将吡嗪-2-甲酰氯和L-环己基甘氨酸反应，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐；反应液的pH值为9～10。该反应结束后，加入酸至溶液pH值为3～4，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸。吡嗪-2-甲酰氯的制备方法包括：将吡嗪-2-甲酸与氯化亚砜或草酰氯进行酰化反应，即可。本发明的N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的制备方法两步即可完成，且总收率达到85%以上，与现有方法中的缩合剂相比，原料易得且价格低廉，在大规模生产时大大降低生产成本。

权利要求书
1.  一种N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐的制备方法，其包括下述 步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将吡嗪-2-甲酰氯和L-环己基甘氨酸反应， 即可；反应液的pH值为9～10。

2.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为无机碱和/ 或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和碳 酸氢钠中的一种或多种；所述的有机碱为三乙胺和/或二乙胺；所述的碱与所 述的L-环己基甘氨酸的摩尔比为（1:1）～（1:1.2）。

3.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的吡嗪-2-甲酰氯 与所述的L-环己基甘氨酸的摩尔比为（1:1）～（1.2:1）；所述的反应的温度 为10～30℃。

4.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙 醚、四氢呋喃、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或多种，所述的有机溶剂与所 述的L-环己基甘氨酸的体积质量比为8～10ml/g。

5.  如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-(吡嗪-2-基 羰基)-L-环己基甘氨酸盐的制备方法包括下述步骤：0～5℃条件下，将吡嗪-2- 甲酰氯与有机溶剂的混合溶液滴加到L-环己基甘氨酸与碱的水溶液的混合 溶液中，10～30℃反应即可；所述的L-环己基甘氨酸与碱的水溶液的混合溶 液的pH值为9～10。

6.  如权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的吡 嗪-2-甲酰氯由下述方法制得：将吡嗪-2-甲酸与氯化亚砜或草酰氯进行酰化 反应，即可得到吡嗪-2-甲酰氯；再按权利要求1～5中任一项所述的制备方法 制备N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐即可；


7.  如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的吡嗪-2-甲酸与 所述的氯化亚砜或草酰氯的摩尔比为（1:5）～（1:10）。

8.  如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当吡嗪-2-甲酸与氯化 亚砜进行酰化反应时，所述的吡嗪-2-甲酰氯的制备方法包括下列步骤： 10～30℃条件下，将氯化亚砜滴加到吡嗪-2-甲酸中，滴加DMF作为催化剂， 70～80℃回流反应，即可；当吡嗪-2-甲酸与草酰氯进行酰化反应时，所述的 吡嗪-2-甲酰氯的制备方法包括下列步骤：10～30℃条件下，将草酰氯滴加到 吡嗪-2-甲酸的二氯甲烷溶液中，滴加DMF作为催化剂，10～30℃反应，即 可。

9.  如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的酰化反应的时 间为3～10小时。

10.  一种N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的制备方法，其包括下述 步骤：如权利要求1～5中任一项所述的制备方法的反应结束后，加入酸至溶 液pH值为3～4，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸。

说明书特拉匹韦中间体及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及特拉匹韦中间体及其盐的制备方 法。
背景技术
特拉匹韦（Telaprevir）是由美国弗特克斯药品有限公司（VERTEX PHARMS）研发的新型丙型肝炎蛋白酶抑制剂，该药为口服片剂，与聚乙二 醇α干扰素和利巴韦林联用，可以有效地抑制HCV病毒（丙型肝炎病毒， hepatitis C virus）的复制，适用于丙肝I型患者。其化学名为 (1S,3aR,6aS)-2-[(2S)-2-（{(2S)-2-（环己基-2-[（吡嗪-2-羰基）氨基]-乙酰｝ 氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-N-[（3S）-1-（环丙基氨基）-1,2-二羰基-3-丙 基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢化-1-H-环戊[c]吡咯-1-甲酰胺。2011年5月23日FDA 批准上市，其商品名为Incivek。
特拉匹韦是由五个部分以酰胺键连接而成的四肽，专利WO2011103932 报道了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的合成方法。
专利WO2011103932中描述了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的合 成：L环己基甘氨酸酯化得到L-环己基甘氨酸甲酯，L-环己基甘氨酸甲酯在 缩合剂BOP（苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐）的作用 下与吡嗪-2-甲酸缩合，去保护后得到化合物1，该路线较繁琐，且卡特缩合 剂BOP的价格较高，其分解产物六甲基磷酸三酰胺（HMPA）为致癌物，难 以除去；它的类似物PyBop（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基）虽 不产生该分解产物，但价格更贵，使成本大大提高。

发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环 己基甘氨酸制备方法成本高、合成路线繁琐、易产生致癌物、会产生氧化副 反应的缺陷，提供了一种特拉匹韦中间体（即N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基 甘氨酸）及其盐的制备方法。本发明的制备方法成本低、合成路线简单、产 率高，适合工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐的制备方法， 其包括下述步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将吡嗪-2-甲酰氯和L-环己基 甘氨酸反应，即可；反应液的pH值为9～10。
本发明中，所述的碱较佳地为无机碱和/或有机碱。所述的无机碱较佳地 为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和碳酸氢钠中的一种或多种； 所述的有机碱较佳地为三乙胺和/或二乙胺。所述的碱更佳地为氢氧化钠。所 述的碱与所述的L-环己基甘氨酸的摩尔比较佳地为（1:1）～（1:1.2）。
本发明中，所述的吡嗪-2-甲酰氯与所述的L-环己基甘氨酸的摩尔比较 佳地为（1:1）～（1.2:1）。
本发明中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂，较佳 地为乙醚、四氢呋喃、丙酮和1,4-二氧六环中的一种或多种，更佳地为1,4- 二氧六环。所述的有机溶剂与所述的L-环己基甘氨酸的体积质量比较佳地为 8～10ml/g。
本发明中，所述的反应的温度较佳地为10～30℃。所述的反应的进程可 通过本领域常规手段（如TLC或HPLC）进行监测，一般以L-环己基甘氨 酸消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为2～4小时。
本发明中，所述的N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐的制备方法优 选包括下述步骤：0～5℃条件下，将吡嗪-2-甲酰氯与有机溶剂的混合溶液滴 加到L-环己基甘氨酸与碱的水溶液的混合溶液中，10～30℃反应即可；所述 的L-环己基甘氨酸与碱的水溶液的混合溶液的pH值为9～10。
本发明还提供了一种N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的制备方法， 其包括下述步骤：上述N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸盐的制备方法的 反应结束后，加入酸至溶液pH值为3～4，即可得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环 己基甘氨酸。

其中，所述的酸较佳地为盐酸。
本发明中，所述的吡嗪-2-甲酰氯可由下述方法制得：将吡嗪-2-甲酸与 氯化亚砜或草酰氯进行酰化反应，即可；

其中，所述的吡嗪-2-甲酸与所述的氯化亚砜或草酰氯的摩尔比较佳地为 （1:5）～（1:10）。
其中，当吡嗪-2-甲酸与氯化亚砜进行酰化反应时，所述的吡嗪-2-甲酰 氯的制备方法优选下列步骤：室温条件下，将氯化亚砜滴加到吡嗪-2-甲酸中， 滴加DMF作为催化剂，70～80℃回流反应，即可。
其中，当吡嗪-2-甲酸与草酰氯进行酰化反应时，所述的吡嗪-2-甲酰氯 的制备方法优选下列步骤：室温条件下，将草酰氯滴加到吡嗪-2-甲酸的二氯 甲烷溶液中，滴加DMF作为催化剂，10～30℃反应，即可。
其中，所述的酰化反应的进程可通过本领域常规手段（如TLC或HPLC） 进行监测，一般以吡嗪-2-甲酸消失时作为反应的终点，所述的酰化反应的时 间较佳地为3～10小时。
本发明中，室温一般是指10～30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
（1）本发明的N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨酸的制备方法两步即可 完成，且总收率达到85%以上，高于现有技术中（WO2011103932）报道的 82%的总收率。
（2）本发明所用的试剂均为常规试剂，通常认为将2-吡嗪酸做成酰氯 会产生副反应，纯化困难，本发明成功的解决了这个问题，与现有方法中的 缩合剂相比，原料易得且价格低廉，在大规模生产时大大降低生产成本。
（3）本发明不使用卡特缩合剂，不产生致癌的副产物HMPA，后处理 简单，适合工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温一般是指10～30℃。
实施例1
室温下，将氯化亚砜（29mL，0.4mol）滴加到吡嗪-2-甲酸（5g，0.04mol） 中，滴加1滴DMF作为催化剂，在78℃下回流反应3h。减压浓缩后用1,4- 二氧六环溶解，制得吡嗪-2-甲酰氯溶液，备用。
实施例2
室温下，将氯化亚砜（14.5mL，0.2mol）滴加到吡嗪-2-甲酸（5g，0.04mol） 中，滴加1滴DMF作为催化剂，在78℃下回流反应3h。减压浓缩后用1,4- 二氧六环溶解，制得吡嗪-2-甲酰氯溶液，备用。
实施例3
室温下，将草酰氯（50.8g，0.4mol）缓慢滴加到吡嗪-2-甲酸（5g，0.04mol) 的50mL二氯甲烷溶液中，滴加1滴DMF催化。滴加完毕缓慢升至室温， 搅拌过夜，无水硫酸镁干燥，旋干制得吡嗪-2-甲酰氯。溶于1,4-二氧六环溶 液，备用。
实施例4
室温下，将草酰氯（25.4g，0.2mol）缓慢滴加到吡嗪-2-甲酸（5g，0.04mol) 的50mL二氯甲烷溶液中，滴加1滴DMF催化。滴加完毕缓慢升至室温， 搅拌过夜，无水硫酸镁干燥，旋干制得吡嗪-2-甲酰氯。溶于1,4-二氧六环溶 液，备用。
实施例5
0～5℃条件下，将L-环己基甘氨酸（5.02g，0.032mol）溶于2mol/L的氢 氧化钠溶液（19.2mL）中，控制pH=9-10，缓慢滴加实施例1中制得的吡嗪 -2-甲酰氯溶液，滴加完毕后，继续在室温下搅拌2.5h。TLC检测反应完毕， 浓盐酸调pH=3-4，有大量固体析出，继续搅拌0.5h。用二氯甲烷溶液反复 萃取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、活性炭脱色、浓缩得到淡黄色固体 7.24g，两步总收率85.9%。旋光：[α]5D=+53.3°(c=1.06，CHCl3)。MS(m/z)： 264.11(M+H)+，527.21(2M+H)+，549(2M+Na)+。
实施例6
0-5℃条件下，将L-环己基甘氨酸（5.02g，0.032mol）溶于2mol/L的氢 氧化钠溶液（17.6mL）中，控制pH=9-10，缓慢滴加实施例1中制得的吡嗪 -2-甲酰氯溶液，滴加完毕后，继续在室温下搅拌2.5h。TLC检测反应完毕， 浓盐酸调pH=3-4，有大量固体析出，继续搅拌0.5h。用二氯甲烷溶液反复 萃取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、活性炭脱色、浓缩得到淡黄色固体。
实施例7
0-5℃条件下，将L-环己基甘氨酸（5.02g，0.032mol）溶于2mol/L的氢 氧化钠溶液（19.2mL）中，控制pH=9-10，缓慢滴加实施例2中制得的吡嗪 -2-甲酰氯溶液，滴加完毕后，继续在室温下搅拌2.5h。TLC检测反应完毕， 浓盐酸调pH=3-4，有大量固体析出，继续搅拌0.5h。用二氯甲烷溶液反复 萃取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、活性炭脱色、浓缩得到淡黄色固体。
实施例8
0-5℃条件下将L-环己基甘氨酸（5.02g，0.032mol）溶于2mol/L的氢氧 化钠溶液（17.6mL）中，控制pH=9-10，缓慢滴加实施例2中制得的吡嗪-2- 甲酰氯溶液，滴加完毕后，继续在室温下搅拌2.5h。TLC检测反应完毕，浓 盐酸调pH=3-4，有大量固体析出，继续搅拌0.5h。用二氯甲烷溶液反复萃 取，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、活性炭脱色、浓缩得到淡黄色固体。
对比实施例1
按照专利WO2011103932的方法制备N-(吡嗪-2-基羰基)-L-环己基甘氨 酸
化合物4的制备：四口瓶中加入150ml无水甲醇，控制温度为-10℃， 缓慢滴加71.4g（600mmol）SOCl2，并滴加4滴DMF催化；滴加完毕后， 加入23.58g（150mmol）L-环己基甘氨酸，加热回流4h。将得到的粗品用5% 的碳酸钠溶液反复萃取，得到24.36g油状物，收率92.5%。MS(m/z)： 172.14(M+H)+，343.28(2M+H)+。
化合物2的制备：四口瓶中加入5.43g2-吡嗪酸，6.81g L-环己基甘氨酸 甲酯，200mL二氯甲烷，得到白色的混悬液，通氮气保护，随后加入19.37g BOP，滴加15mL三乙胺调节溶液的pH=7，室温下反应6h。将得到的橙黄 色溶液用二氯甲烷溶液和10%的碳酸钠溶液反复萃取，合并有机相，无水硫 酸镁干燥。通过硅胶色谱柱纯化所得的残余物（洗脱剂为环己烷：乙酸乙酯 =2：1和0.5%的三乙胺的混合溶液）得到10.34g白色固体2，收率93.4%。 MS(m/z)：300.11(M+Na)+，577.21(2M+Na)+。
化合物1的制备：四口瓶内加入8.31g（2,75mL）四氢呋喃，降温至0℃， 加入1mol/L的氢氧化钠溶液36mL，得到乳白色的混悬液，缓慢滴加甲醇至 上述溶液，直到溶液澄清，共滴加甲醇15mL，室温下搅拌3h，旋蒸去掉有 机层，将水层用1mol/L的KHSO4调节pH=3.5，用乙酸乙酯提取，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，得到白色固体7.65g，收率96%。MS(m/z)： 264.11(M+Na)+，527.21(2M+H)+。