《一种帕博赛布的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种帕博赛布的制备方法.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410745818.6 (22)申请日 2014.12.08 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人 新发药业有限公司 地址 257513 山东省东营市垦利县黄店村 (72)发明人 戚聿新 王成威 陈军 鞠立柱 李新发 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 杨磊 (54) 发明名称 一种帕博赛布的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种帕博赛布的制备方法。该方 法是利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂进行 N- 乙酰 乙酰化反应得到 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( )，N,N。
2、- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 在碱 性试剂存在下分子内缩合得到 N- 环戊基 -3- 乙 酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮()，N-环 戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ()和甲酰化试剂反应制备N-环戊基-3-乙 酰 基 -4- 甲 基 -5- 甲 酰 基 -6- 氯 -2- 吡 啶 酮 ()，N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰 基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( ) 和 N-(5-(4- 叔丁氧 基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )-2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐 ()成嘧啶环反应，再碱性条件下水解制得帕博 赛布。本发明使用原料易得，流程短，操。
3、作简便，工 艺安全环保。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 104478874 A (43)申请公布日 2015.04.01 CN 104478874 A 1/2 页 2 1.一种帕博赛布的制备方法，包括步骤如下 ： (1) 环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂 A 中，在无机铵盐催化剂作用下进行 N- 乙酰乙酰 化反应得到 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) ； 所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮 ； 所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲。
4、醚、二氯甲烷或 1,2- 二氯乙烷，优选四氢呋喃或 1,2- 二氯乙烷 ； (2) 使 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 于溶剂 B 中，在碱性试剂存在下通过分子 内缩合得到 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )， 所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂 B 为四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、甲基叔 丁醚、环戊基甲醚、N,N- 二甲基甲酰胺或 N,N- 二甲基乙酰胺 ； (3)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮()于溶剂C中，与甲酰化 试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到 N- 环戊基 -3- 。
5、乙酰基 -4- 甲 基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( ) ； 所述甲酰化试剂为三氯氧磷 -DMF、固体光气 -DMF 或氯化亚砜 -DMF ； 所述溶剂 C 为二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、N,N- 二甲基甲酰胺之一或其组合，其中优选 1,2- 二氯乙烷或 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 上述反应采用程序升温方式进行 ：-10 10，反应时间 2-4 小时，30 40，反应时 间 2-4 小时，60 80，反应时间 1-2 小时 ； (4)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()于溶剂D中， 在缚酸剂存在下，和 N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1-。
6、 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐 ( ) 权 利 要 求 书CN 104478874 A 2/2 页 3 嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布 ( ) ； 所述溶剂 D 为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇 ；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙 醇溶液。 2.如权利要求 1 所述的帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中所述无机铵盐催 化剂为氯化铵、硝酸铵或硫酸铵。 3.如权利要求 1 所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中所述环戊胺与乙酰 乙酰化试剂的摩尔比为 1 ：(2.0-3.0)，所述溶剂 A 和环戊胺的质量比为 (4-12):1 ；所述催 化剂用。
7、量占环戊胺质量的 2-10 wt。 4.如权利要求 1 所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤 (1) 中所述乙酰乙酰化反 应温度为 -10 40，反应时间为 2-12 小时 ；优选 10 30，反应时间为 5-8 小时。 5.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述溶剂B和 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的质量比为 (4-12):1 ；所述碱性试剂与 N,N- 二 ( 乙 酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的质量比为 5 -15。 6.如权利要求 1 所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤 (2) 中所述分子内缩合反 应温度为 -10 30，反应时间为 。
8、2-12 小时 ；优选 0 20，反应时间为 3-6 小时。 7.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述溶剂C与N-环 戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( ) 的质量比为 (4-12):1 ； 所述甲酰化试剂为三氯氧磷 -DMF，所述三氯氧磷 ：DMF ：N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲 基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( ) 的摩尔比 (2.0-3.5) ：(2.5-4.5):1。 8.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述N-环戊 基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2-。
9、 吡啶酮 ( )、N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六 氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐 ( ) 和缚酸剂的摩尔比为 1 ：(0.5-1.0) ：(2.0-4.0)。 9.如权利要求 1 所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤 (4) 中所述嘧啶环化反应 温度为 10 100，反应时间 2-10 小时 ；优选 40 80，反应时间 4-6 小时。 10.如权利要求1所述帕博赛布的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述水解的碱性条 件是由氢氧化钠水溶液提供，pH 9-12 ；所述水解反应温度为 0 30，反应时间为 2-12 小时。 权 利 要 求 书CN 104478874 A 1/。
10、9 页 4 一种帕博赛布的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种帕博赛布的制备方法，属于医药生物化工领域。 背景技术 0002 帕博赛布 (Palbociclib) 是辉瑞公司新近开发的一种口服靶向制剂，用于选择性 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，主 要用于绝经后妇女晚期雌激素受体 (ER) 阳性 / 人表皮生长因子受体 2(HER2) 阴性乳腺 癌的治疗，临床研究数据表明，相比于标准治疗药物来曲唑 (Letrozole)，Palbociclib 和 Letrozole 联合用药疗效优势明显，并有望作为 ER+/HER2- 晚期。
11、乳腺癌的一线疗法，为转移 性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。 0003 帕博赛布的 CAS 号为 571190-30-2，化学名称为 :6- 乙酰基 -8- 环戊基 -5- 甲 基 -2-5-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 氨基 -8H- 吡啶并 2,3-D 嘧啶 -7- 酮，结构式如 下： 0004 0005 帕博赛布的制备现集中于以下的两条合成路线，WO2003062236、WO2010039997 和 WO2012068381 均采用合成路线 1，合成路线 1 如下 ： 0006 说 明 书CN 104478874 A 2/9 页 5 0007 0008 以上合成路线 1 使。
12、用 2- 甲硫基 -4 氯 -5- 乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨 化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格式反应、氧化反应 5 步反应得到 5- 乙酰 4- 环戊胺 基 -2- 甲硫基嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率 较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物 (J) 进行嘧啶的亲核取代 反应，收率非常低 28-35，使得合成成本大大提高。利用 Stille 偶联引入乙酰基，收率达 到了 80，但是需要使用昂贵的 Pd 作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并 不便宜的试剂。总收率 9.49 ( 相对于 2- 甲硫基 -4 氯 -5-。
13、 羧酸乙酯嘧啶 )，收率较低且 步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。 0009 WO2008032157 与 WO2014128588 对帕博赛布的合成方法进行了改进，见合成路线 2，合成路线 2 使用 2,4 二氯 -5- 溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺氨化引入环戊胺基，两次 说 明 书CN 104478874 A 3/9 页 6 运用 heck 反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基 丁基醚，与氨基保护基 Boc 可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分 离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异 丙基氯化镁，收率。
14、提高到 92-93。WO2014128588 报道总收率提高到 43.55 ( 以 2，4- 二 氯 -5- 溴嘧啶计 )。 0010 0011 0012 以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸 钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。 发明内容 0013 针对现有技术的不足，本发明提供一种流程短、高收率、安全环保的帕博赛布的制 备方法。 0014 本发明技术方案如下 ： 说 明 书CN 104478874 A 4/9 页 7 0015 一种帕博赛布的制备方法，包括步骤如下 ： 0016 (1) 环戊胺与乙酰乙酰化试剂在溶剂 A 中，在无机铵盐催。
15、化剂作用下进行 N- 乙酰 乙酰化反应得到 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) ； 0017 0018 所述乙酰乙酰化试剂为乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯或双乙烯酮 ；所述溶剂 A 为 四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚二氯甲烷或 1,2- 二氯乙烷，优选四 氢呋喃或 1,2- 二氯乙烷 ； 0019 (2) 使 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 于溶剂 B 中，在碱性试剂存在下通过 分子内缩合得到 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )， 0020 0021 所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，所述溶剂 B 为。
16、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、甲 基叔丁醚、环戊基甲醚、N,N- 二甲基甲酰胺或 N,N- 二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃 ； 0022 (3)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮()于溶剂C中， 与甲酰化试剂进行氯化甲酰化反应，用氢氧化钠水溶液中和，萃取得到 N- 环戊基 -3- 乙酰 基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( ) ； 0023 0024 所述甲酰化试剂为三氯氧磷 -DMF、固体光气 -DMF 或氯化亚砜 -DMF，所述 DMF 为 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 0025 所述溶剂C为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺之一或。
17、其组合，其中优 选 1,2- 二氯乙烷或 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 0026 上述反应采用程序升温方式进行 ：-10 10，反应时间 2-4 小时，30 40，反 说 明 书CN 104478874 A 5/9 页 8 应时间 2-4 小时，60 80，反应时间 1-2 小时 ； 0027 (4)使N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()于溶 剂 D 中，在缚酸剂存在下，和 N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸 盐 ( ) 嘧啶环化反应，然后，在碱性条件下水解反应制得帕博赛布 ( ) ； 0028 0029 所述溶剂 D 。
18、为甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇 ；所述缚酸剂为甲醇钠甲醇溶液或乙醇 钠乙醇溶液。 0030 根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下 ： 0031 优选的，步骤 (1) 中 ：所述环戊胺与乙酰乙酰化试剂的摩尔比为 1 ：(2.0-3.0)，进 一步优选 1 ：(2.0-2.5) ；所述溶剂 A 和环戊胺的质量比为 (4-12):1 ；优选 (5-8) ：1 ； 0032 所述无机铵盐催化剂为氯化铵、硝酸铵或硫酸铵 ；所述催化剂用量占环戊胺质量 的 2-10 wt. ； 0033 所述乙酰乙酰化反应温度为-1040，反应时间为2-12小时 ；进一步优选10 30，反应时间为 5-8 。
19、小时。 0034 优选的，步骤 (2) 中 ：所述溶剂 B 和 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的质量 比为 (4-12):1 ；进一步优选 (5-8) ：1 ； 0035 所述碱性试剂为哌啶、吡啶或喹啉，进一步优选哌啶或哌啶-吡啶摩尔比1:1的混 合； 0036 所述碱性试剂与 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的质量比为 5 -15 ； 0037 所述分子内缩合反应温度为 -10 30，反应时间为 2-12 小时 ；进一步优选 0 20，反应时间为 3-6 小时 ； 0038 优选的，步骤(3)中 ：所述溶剂C与N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-6-羟基-。
20、2-吡 啶酮 ( ) 的质量比为 (4-12):1 ；进一步优选 (5-8) ：1 ； 0039 所述甲酰化试剂为三氯氧磷-DMF，所述三氯氧磷：DMF：N-环戊基-3-乙酰 基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( ) 的摩尔比 (2.0-3.5) ：(2.5-4.5):1 ； 0040 优选的，步骤(4)中 ：所述N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡 啶酮 ( ) 和 N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐 ( ) 和缚 酸剂的摩尔比为 1 ：(0.5-1.0) ：(2.0-4.0)，进一步优选 1 ：(0.6-0。
21、.8) ：(2.2-3.0) ； 0041 所述嘧啶环化反应温度为 10 100，反应时间 2-10 小时；进一步优选 40 80，反应时间 4-6 小时 ； 0042 所述水解的碱性条件是由氢氧化钠水溶液提供，pH 9-12 ；氢氧化钠水溶液质量 浓度为 5-40，进一步优选氢氧化钠水溶液质量浓度为 10-30 ； 0043 所述水解反应温度为 0 30，反应时间为 2-12 小时。 说 明 书CN 104478874 A 6/9 页 9 0044 步骤 (4) 中所述溶剂 D 优选甲醇 ；所述缚酸剂优选甲醇钠甲醇溶液。 0045 根据本发明优选的，步骤(3)中：所述甲酰化试剂为固体光气-D。
22、MF或氯化亚 砜-DMF时，其用量的质量比为固体光气:DMF1:(1.2-1.5)，氯化亚砜:DMF1:(1-1.2)。 0046 根据本发明所述的方法，结合现有技术，对各步骤的中间产物及终产物进行后处 理。优选的各步骤的中间产物及终产物的后处理如下 ： 0047 步骤 (1)N- 乙酰乙酰化反应完成后，减压回收溶剂 A，冷却至 20，加入水、甲苯， 碳酸钠，搅拌分层，水层用甲苯萃取 2 次，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到淡黄色粘稠液体 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( )。 0048 步骤 (2) 分子内缩合反应完成后，加入乙酸，减压回收溶剂 B，冷却至 20，加入 水、甲苯，搅。
23、拌分层，水层用甲苯萃取 2 次，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到黄色粘稠液体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )。 0049 步骤 (3) 氯甲酰化反应完成后，冷却至 20，将反应液倒至冰水中，用氢氧化钠 水溶液中和 pH 值为 3-4，搅拌分层，水层用 1，2- 二氯乙烷萃取 3 次，合并有机层，饱和氯 化钠水溶液洗涤 2 次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收 1,2- 二氯乙烷，得 到粘稠液体，再用异丙醇重结晶得到类白色固体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰 基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )。 0050 步。
24、骤 (4) 水解完成后，过滤，异丙醇重结晶，得到白色固体帕博赛布 ( )。 0051 下面以环戊胺和乙酰乙酸乙酯试剂反应为例，说明本发明的反应路线 ： 0052 0053 本发明的技术特点和优益效果 ： 0054 本发明利用环戊胺和乙酰乙酰化试剂为起始原料，依次经过 N- 乙酰乙酰化反 应、分子内缩合反应和氯甲酰化反应 ( 利用甲酰化试剂如三氯氧磷 -DMF，在羟基的相邻 说 明 书CN 104478874 A 7/9 页 10 位置，引入甲酰基，同时羟基被取代为氯 ) 制备 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰 基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )，然后再和 N-(5-。
25、(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )-2- 吡啶 基 ) 胍硫酸盐 ( ) 嘧啶环化、再水解脱除氮原子相连的 BOC 保护剂制得帕博赛布 ( )。 本发明使用的原料廉价易得，由环戊胺经四步反应得到帕博赛布，流程短，操作简便，收率 高。本发明工艺安全环保，易于操作，有利于工业化生产，有利于帕博赛布的成本降低和推 广应用。 具体实施方式 0055 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。 0056 实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“”均为质量百分比，特别 说明的除外。 0057 实施例 1 ：N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的制备 0058 向。
26、 500 毫升烧瓶中依次加入 250 克四氢呋喃，42.6 克 (0.5 摩尔 ) 环戊胺，2.5 克 氯化铵，143.2 克 (1.1 摩尔 ) 乙酰乙酸乙酯，20 至 25保温反应 6 小时。40以下减压回 收四氢呋喃，冷却至 20，加入 200 克水，300 克甲苯，10 克碳酸钠，搅拌 30 分钟后分层，水 层用甲苯萃取 2 次，每次甲苯 50 克，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到 123.5 克淡黄色粘稠 液体 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( )，收率 97.6，气相纯度 98.6。 0059 实施例 2 ：N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的制备 006。
27、0 以 127.5 克 (1.1 摩尔 ) 乙酰乙酸甲酯代替实施例 1 的 143.2 克 (1.1 摩尔 ) 乙酰 乙酸乙酯，以3.0克硫酸铵代替实施例1的2.5克氯化铵，其余同实施例1，得到124.6克淡 黄色粘稠液体 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( )，收率 98.4，气相纯度 98.5。 0061 实施例 3 ：N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 的制备 0062 向 500 毫升烧瓶中依次加入 250 克 1,2- 二氯乙烷，42.6 克 (0.5 摩尔 ) 环戊胺， 2.5 克氯化铵，通入 92.5 克双乙烯酮，15 至 20保温反应 6 小时。40以下。
28、减压回收四氢 呋喃，冷却至 20，加入 200 克水，300 克甲苯，10 克碳酸钠，搅拌 30 分钟后分层，水层用甲 苯萃取2次(共用甲苯100克)，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯，得到118.6克淡黄色粘稠液体 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( )，收率 93.7，气相纯度 98.9。 0063 实施例 4 ：N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( ) 的制备 0064 向 500 毫升烧瓶中依次加入 150 克四氢呋喃，4.0 克哌啶，冷却至 10，保持内 温 10 15之间滴加实施例 3 制备的 50.5 克 (0.2 摩尔 )N,N- 二 。
29、( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 和 200 克四氢呋喃混合溶液，约 2 小时滴毕，此后 15 20保温反应 4 小时。 0065 加入 4 克乙酸，40以下减压回收四氢呋喃，冷却至 20，加入 100 克水，200 克甲 苯，搅拌 30 分钟后分层，水层用甲苯萃取 2 次，每次甲苯 50 克，合并甲苯层，蒸馏回收甲苯， 得到 45.5 克黄色粘稠液体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )，直接 用于制备 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )。 0066 实施例 5 ：N- 环戊基 -3- 。
30、乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( ) 的制备 0067 用 4.0 克哌啶和 4.0 克吡啶混合物代替实施例 4 的，4.0 克哌啶，其余同实施例 4， 得到 43.6 克黄色粘稠液体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )。直 接用于制备 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )。 说 明 书CN 104478874 A 8/9 页 11 0068 实施例6：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()的 制备 0069 向配有搅拌、温度计、回流冷凝管。
31、和滴加漏斗的 500 毫升干燥烧瓶中加入 23.5 克 实施例 4 得到的 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )，160 克 1,2- 二 氯乙烷，23.0 克 N,N- 二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至 -10，保持内温 0 5之间滴 加 40.0 克三氯氧磷，约 1 小时滴毕，此后 -5 至 5搅拌反应 3 小时，30 35搅拌反应 3 小时，70 75搅拌反应 2 小时。冷却至 20，将反应液倒至 400 克冰水中，用 30氢氧 化钠水溶液中和 pH 值为 3-4，搅拌 30 分钟后分层，水层用 1，2- 二氯乙烷萃取 3 次，每次 50 克，。
32、合并有机层，50 克饱和氯化钠水溶液洗涤 2 次，有机层用 20 克无水硫酸钠干燥 4 小时， 过滤，滤液蒸馏回收 1,2- 二氯乙烷，得到 25.3 克浅棕色粘稠液体，用 75 克异丙醇重结晶得 到类白色固体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )21.6 克， 收率 74.3 ( 以 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 计 )，液相纯度 98.3。 0070 实施例7：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()的 制备 0071 向配有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴加漏斗的 500 毫升干燥烧瓶中。
33、加入 23.5 克 实施例 5 得到的 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟基 -2- 吡啶酮 ( )，150 克 N,N- 二 甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至零下 10 度，保持内温 0 度至 5 度之间滴加 40.0 克三氯氧 磷，约 1 小时滴毕，此后 -5 0搅拌反应 3 小时，30 至 35搅拌反应 3 小时，70 75 搅拌反应 2 小时。冷却至 20，将反应液倒至 400 克冰水中，用 30氢氧化钠水溶液中和 pH 值为 3-4，加入 200 克二氯甲烷，搅拌 30 分钟后分层，水层用二氯甲烷萃取 3 次，每次 50 克，合并有机层，50 克饱和氯化钠水溶液洗涤。
34、 2 次，有机层用 20 克无水硫酸钠干燥 4 小时， 过滤，滤液蒸馏回收二氯甲烷，得到 19.2 克浅棕色粘稠液体，用 70 克异丙醇重结晶得到类 白色固体 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )17.4 克，收率 57.2 ( 以 N,N- 二 ( 乙酰乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 计 )，液相纯度 99.1。 0072 实施例8：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()的 制备 0073 向配有搅拌、温度计、回流冷凝管(接有氢氧化钠水溶液尾气吸收装置)和滴加漏 斗的 500 毫升干燥烧瓶中加入 10 克实施。
35、例 4 得到的 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟 基 -2- 吡啶酮 ( )，70 克 1,2- 二氯乙烷，15.5 克 N,N- 二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至 零下10度，保持内温05之间滴加12.5克固体光气和70克1,2-二氯乙烷的溶液，约1 小时滴毕，此后 0 5搅拌反应 3 小时，30 35搅拌反应 3 小时，70 75搅拌反应 2 小时。冷却至 20，将反应液倒至 200 克冰水中，用 30氢氧化钠水溶液中和 pH 值为 3-4， 搅拌 30 分钟后分层，水层用 1，2- 二氯乙烷萃取 3 次，每次 50 克，合并有机层，50 克饱和氯 化钠水溶液洗涤2次。
36、，有机层用10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯 乙烷，得到11.9克浅棕色粘稠液体，用45克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙 酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )9.1 克，收率 73.5 ( 以 N,N- 二 ( 乙酰 乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 计 )，液相纯度 98.5。 0074 实施例9：N-环戊基-3-乙酰基-4-甲基-5-甲酰基-6-氯-2-吡啶酮()的 制备 说 明 书CN 104478874 A 9/9 页 12 0075 向配有搅拌、温度计、回流冷凝管(接有氢氧化钠水溶液尾气吸收装置)和滴加漏 斗的 500。
37、 毫升干燥烧瓶中加入 10 克实施例 5 得到的 N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -6- 羟 基 -2- 吡啶酮 ( )，70 克 1,2- 二氯乙烷，15.0 克 N,N- 二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冷却至 零下10度，保持内温0度至5度之间滴加15.0克氯化亚砜和30克1,2-二氯乙烷溶液，约1 小时滴毕，此后-5至5搅拌反应3小时，3035搅拌反应3小时，7275搅拌反应2 小时。冷却至 20，将反应液倒至 200 克冰水中，用 30氢氧化钠水溶液中和 pH 值为 3-4， 搅拌 30 分钟后分层，水层用 1，2- 二氯乙烷萃取 3 次，每次 50 克，合并有机层，50 克饱。
38、和氯 化钠水溶液洗涤2次，有机层用10克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液蒸馏回收1,2-二氯 乙烷，得到12.3克浅棕色粘稠液体，用45克异丙醇重结晶得到类白色固体N-环戊基-3-乙 酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6- 氯 -2- 吡啶酮 ( )8.9 克，收率 68.9 ( 以 N,N- 二 ( 乙酰 乙酰基 ) 环戊胺 ( ) 计 )，液相纯度 99.0。 0076 实施例 10 ：N-(5-(4-N- 叔丁氧基羰基 -1-N- 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐 ()的制备 0077 1000毫升四口烧瓶，接搅拌、温度计、尾气吸收装置(次氯酸钠水溶液吸收尾 气 )，加入 4。
39、50 克水，97.5 克 (0.35 摩尔 )S- 甲基异硫脲硫酸盐，139 克 (0.5 摩尔 )2- 氨 基-5-(4-N-叔丁氧基羰基-1-N-基)吡啶，20至25保温反应6小时。40以下减压浓缩 至粘稠，异丙醇重结晶得到 160.1 克 N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍硫酸盐，收率 86.5。 0078 实施例 11 ：帕博赛布 ( ) 的制备 0079 向接有搅拌、温度计和滴液漏斗的 250 毫升四口烧瓶中，加入 100 克甲醇，实施例 9 制备的 5.6 克 (20 毫摩尔 )N- 环戊基 -3- 乙酰基 -4- 甲基 -5- 甲酰基 -6。
40、- 氯 -2- 吡啶酮 ( )，实施例 10 制备的 10.0 克 N-(5-(4- 叔丁氧基羰基 -1- 六氢吡嗪基 )2- 吡啶基 ) 胍 硫酸盐 (V)，20 克 28甲醇钠甲醇溶液，60 至 65搅拌反应 5 小时，冷却至 20，加入 20 克 10氢氧化钠水溶液，20搅拌 3 小时水解反应，过滤，100 克异丙醇重结晶，得到 7.5 克 白色固体帕博赛布 ( )，收率 83.8，液相纯度 99.7。产品分析数据如下 ： 0080 LC-MS(ESI)m/Z:448(M+1)。 0081 1 H NMR( 频率 400MHz，溶剂氘代重水 ) ：1.7( 多重峰，2H)，2.0-2.1( 多重峰， 6H),2.4( 单峰，3H),2.5( 单峰，3H),2.7( 宽峰，2H)，3.5-3.6( 多重峰，8H),5.7-5.8( 多重 峰，1H),7.5( 双重峰，1H),7.8( 双重峰，1H)，8.1( 多重峰，1H),9.1( 单峰，1H)。 说 明 书CN 104478874 A 。