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HIV整合酶抑制剂：环状嘧啶酮类化合物
本申请要求2004年5月12日提交的美国临时申请60/570,348的权益。
背景技术
人类免疫缺乏病毒(HIV)被鉴定为引起获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原，AIDS为致命的疾病，其特征在于破坏免疫系统及使其无法抵抗致命的机会性感染。最近统计(UNAIDS：Report on the Global HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)显示全球多达3千3百万人感染此病毒。除了已被感染的人数众多以外，该病毒持续扩散。1998年中接近6百万人感染。同年，约二百五十万人的死亡与HIV及AIDS有关。
现在有许多抗病毒药物可用于对抗该感染。基于所对抗的病毒蛋白质及作用模式，将这些药物分成三类。特别地，沙奎那韦(saquinavir)、印地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)及安泼那韦(amprenavir)是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。叠氮胸苷(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他宾(zalcitabine)及阿巴卡韦(abacavir)为核苷反转录酶抑制剂，其可作为底物仿真物以终止病毒cDNA合成。奈韦拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)及依法韦仑(efavirenz)为非核苷反转录酶抑制剂，其经由非竞争机制抑制病毒cDNA的合成。当单独使用时，这些药物可有效地抑制病毒复制。然而，该效果仅为暂时性的，因为病毒很快地对所有这些已知药物发展出抗药性。现在，已证实在一些病患中，组合疗法在减少病毒及抑制抗药性的出现是非常有效的。在美国，组合疗法广泛使用的，与HIV有关的的死亡人数下降(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。
不幸地，并非所有患者都对组合疗法有反应，且组合疗法对多数患者都失败了。事实上，组合疗法对于约30-50％患者最终都是失败的。大部分情况中，治疗失败是因为病毒出现抗药性。病毒抗药性是因为在感染期间高病毒突变率下HIV-1快速反转(turnover)所引起的。在这些情况下，由药物效力不足所引起的不完全病毒抑制、复杂药物治疗(regiment)所引起的不良顺从性(compliance)以及暴露所受到的内在药理障碍为抗药性的出现提供了良好的环境。近来发现有更多干扰，表明既使当血浆病毒浓度(viral plasma level)降低至低于可检测的浓度以下(＜50 copies/ml)时，低水平的复制仍旧持续进行(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。显然地，需要新型的抗病毒药剂，优选靶向其它病毒酶以降低抗药性及进一步抑制病毒复制。
HIV表达三种酶：反转录酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。此三种酶为治疗AIDS及HIV感染的目标。HIV整合酶催化病毒cDNA嵌入宿主细胞基因，这是病毒生命周期中的关键步骤。HIV整合酶抑制剂属于二酮酸类化合物，其预防病毒整合作用及抑制细胞中的HIV-1复制氧代。(Hazuda et al.Science 2000，287，646)。近来，临床研究使用HIV整合酶抑制剂来治疗AIDS及HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
发明内容
本发明包括一系列嘧啶酮类化合物，其可抑制HIV整合酶，因而可预防病毒整合至人类DNA。此作用使该化合物可用于治疗HIV感染及AIDS。本发明还包括用于制备嘧啶酮类化合物的中间体。此外，还包括用于治疗被HIV感染者的药物组合物及方法。
本发明的一方面涉及式I化合物，

其中
R¹是C_1-6(Ar¹)烷基；
R²是氢、C_1-6烷基、或OR⁶；
R³是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤烷氧基、CON(R⁶)(R⁶)、SOR⁷、SO₂R⁷、SO₂N(R⁶)(R⁶)、或Ar²；
R⁴是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷基、或C_1-6卤烷氧基；
R⁵是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷基、或C_1-6卤烷氧基；
R⁶是氢或C_1-6烷基；
R⁷是C_1-6烷基；
R⁸及R⁹一起为CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、
CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、
CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、OCH₂CH₂、CH₂OCH₂、
OCH₂CH₂CH₂、CH₂OCH₂CH₂、OCH₂CH₂CH₂CH₂、
CH₂OCH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂OCH₂CH₂、
OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂、
CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂、N(R⁶)CH₂CH₂、CH₂N(R⁶)CH₂、
N(R⁶)CH₂CH₂CH₂、CH₂N(R⁶)CH₂CH₂、
N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂、
CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂、N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、
CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂CH₂、或CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂CH₂；
Ar¹是
Ar²是四唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、或二氧代噻嗪基(dioxothiazinyl)，且被选自如下0-2个取代基取代：氨基、氧代、卤素、氰基、及C_1-6烷基；及
X-Y-Z是C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂、C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂CH₂、C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂CH₂CH₂、C(R⁸)(R⁹)OCH₂、
C(R⁸)(R⁹)OCH₂CH₂、或C(R⁸)(R⁹)OCH₂CH₂CH₂；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中X-Y-Z是C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂、C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂CH₂、或
C(R⁸)(R⁹)CH₂CH₂CH₂CH₂。
本发明另一方法涉及如下结构的式I化合物。

本发明另一方面涉及式I化合物，其中X-Y-Z是C(R⁸)(R⁹)OCH₂、C(R⁸)(R⁹)OCH₂CH₂、或
C(R⁸)(R⁹)OCH₂CH₂CH₂。
本发明另一方法涉及如下结构的式I化合物。

本发明另一方面涉及式I化合物，其中R⁸及R⁹一起为CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂、CH₂OCH₂CH₂、CH₂CH₂OCH₂CH₂、CH₂N(R⁶)CH₂CH₂、或CH₂CH₂N(R⁶)CH₂CH₂。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R¹是(Ar¹)甲基。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R²是氢。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R³是氟、氯、甲基、CON(R⁶)(R⁶)、或Ar²。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R⁴是氢、氟、氯、或甲基。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R⁵是氢。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中Ar¹是

关于式I化合物，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及R⁹一起、及X-Y-Z的任何范围可独立地与其它任何取代基的任何范围组合。
本发明的另一方面涉及式II化合物，

其中
R^6a是氢、C_1-6烷基、C_1-6(Ar¹)烷基、ArC_1-6-、C-(C＝C)n-C、C_1-6-O-C_1-6-O-C_1-6、C_1-6-O-C_1-6-Ar、C(Ar)_2-3、CO(C_1-6)_1-3、或COAr；以及
P是氢、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烯丙基、苄基、芴甲基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、芴甲氧基羰基、三(C_1-6烷基)甲硅烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、或C_1-6烷氧基羰基、ArC_1-6、C-(C＝C)n-C、C_1-6-O-C_1-6-O-C_1-6、C_1-6-O-C_1-6-Ar、CO(C_1-6)_1-3、COAr、或C(Ar)_2-3；
本发明另一方面硅关于式II化合物，其中R^6a是氢、C_1-6烷基、或C_1-6(Ar¹)烷基；及P是氢、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烯丙基、苄基、芴甲基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、芴甲氧基羰基、三(C_1-6烷基)甲硅烷基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、或C_1-6烷氧基羰基。
本发明的一些化合物为：
N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[3-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-(苯基甲基)-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氯苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(3-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(2，5-二氯苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[环丁烷-1，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，8’(4’H)-吡咯并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，7’，8’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(6’H)-[4H]吡啶并[1，2-a]嘧啶]-2’-甲酰胺；
N-(苯基甲基)-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
6’，7’-二氢-3’-羟基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氯苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
6’，7’-二氢-3’-羟基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(2-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[(2-(二甲基氨基)磺酰基)-4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[5-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[3-(4-氟苯基)丙基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-N-[[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-N-[[2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，5，6’，7’-四氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲硫基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-2，3，5，6，6’，7’-六氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[4H-吡喃-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[2-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂]-2’-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-氟苯基]甲基]-7’，8’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，10’(4’H)-[6H]嘧啶并[2，1-c][1，4]氧氮杂]-2’-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[哌啶-4，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环戊烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基]-4，5，6’，7’-四氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[呋喃-3(2H)，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；及
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-6’，7’-二氢-3’-羟基-4’-氧代-螺[环丁烷-1，9’(4’H)-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪]-2’-甲酰胺；
以及这些化合物的盐及溶剂化物。
“烷基”、“烷氧基”“卤烷基”及其它烃类的相关术语及经取代的烃取代基包括直链及支链异构体构型。如“C_1-6(R)烷基”指经取代基R取代的具有1至6个碳的直链或支链烷基。“卤烷基”及表示卤代取代基的相关术语包括所有取代形式的卤代(从单卤代烷基至全卤代烷基)。“芳基”指芳族环系统，包括碳环及杂环系统。一些取代基为二价的，例如，X-Y-Z。不对称的二价取代基以其任意构型连接至母体分子。
“二氧代噻嗪基”系指

本发明包括该化合物的所有药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐类中的抗衡离子对该化合物的生理活性或毒性没有显著贡献，且所述盐用作该化合物的药理等同物。这些盐类可根据常用有机技术使用市售试剂加以制备。一些阴离子性盐类的形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、巴莫酸盐(pamoate)、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、及欣娜甫盐(xinofoate)。一些阳离子盐的形式包括铵、铝、N，N-双苄基乙撑二胺(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、甲葡胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、缓血酸胺、及锌。
本发明亦包括该化合物所有溶剂化物的形式，特别是水合物。溶剂化物中的溶剂对该化合物的生理活性或毒性没有显著贡献，且所述盐用作该化合物的药理等同物。溶剂化物可以化学剂量形成或者可从另外加入的溶剂形成或者由二者的组合而形成。一种溶剂化物的形式为水合物，一些水合物的形式包括单水合物、半水合物及二水合物。
本发明包括该化合物的所有互变异构体形式。一对互变异构体的实例如下所示。

一些本发明化合物以立体异构体的形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构体形式，包括对映异构体及非对映异构体。对映异构体的实例如下所示。制备及分离立体异构体的方法是本领域中已知的。

合成方法
本发明化合物可用本领域中已知的各种方法加以制备，包括如下方案及特定实施方式部分中所示。在以下方案中所示变量(例如，X、n及P)与权利要求书中的变量及说明书其它部分出现的变量是独立的，不应混淆。在以下方案中的变量仅示例如何制备本发明化合物。“X”及“n”包括可包含醚或氨基官能基的亚烷基间隔基。“P”可包括适当保护基。起始物质可用本领域中已知方法加以制备。


生物方法
为了评估对抗HIV-整合酶的体外活性，将5pmol经生物素标记的底物(substrate)DNA结合至100μg抗生物素蛋白链菌素(Streptavidin)涂覆的PVT SPA珠粒(Amersham Pharmacia Biotech)。重组整合酶用该珠粒在37℃下培养90分钟。未结合的酶经由冲洗该复合物而被除去，接着加入抑制剂及0.1 fmol经P33标记的目标DNA。通过加入EDTA而终止反应，得到的最终浓度为10mM。样品在TopCountNXT(Packard)中计数，CPM用作整合作用的测量手段。反应条件描述于Engelman，A.and Craigie，R.J.Virol.1995，69，5908中。底物及目标DNA的序列描述于Nucleic Acid Research 1994，22，1121。使用此分析方法，发现本发明化合物的IC₅₀值低于0.1μM(见表1)。
表1HIV整合酶抑制作用

    实例    IC₅₀    1    A    2    A    3    A    4    A    5    A    6    A    7    A    8    B    9    A    10    A    11    A    12    A    13    A    14    A    15    A    16    A    17    A    18    A    19    B    20    A    21    A    22    B    23    B
    实例    IC₅₀    24    B    25    B    26    B    27    A    28    A    29    A    30    B    31    B    32    A    33    A    34    A    35    B    36    A    37    A    38    A    39    A    40    A    41    A    42    A    43    B    44    A    45    A    46    B    47    B    48    A    49    A    50    A    51    A    52    A    53    A    54    A    55    A    56    B    57    A    58    B    59    A    60    A    61    B    62    A    63    B    64    B    65    A    66    A    67    A    68    B    69    A
    实例    IC₅₀    70    A    71    B    72    A    73    A    74    B    75    B    76    A    77    A    78    A    79    A    80    A    81    A    82    A    83    B    84    A    85    A    86    B    87    A    88    B    89    A    90    B    91    A
活性.A：0.001-0.01μM；B：0.01-0.1μM.
药物组合物及使用方法
本发明化合物可抑制HIV整合酶。已知HIV整合酶抑制剂可避免病毒整合(viral integration)及抑制HIV-1在细胞中复制(Hazuda et al.Science 2000，287，646)。近来，HIV整合酶抑制剂已经在临床研究中用于治疗AIDS及HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
因此，本发明另一方面涉及一种治疗患者HIV感染的方法，其包括给药治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
本发明另一方面涉及一种治疗患者HIV感染的方法，其包括给药治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，及治疗有效量的至少一种其它用于治疗AIDS或HIV感染的药剂。一些适当药剂为核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV病毒融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂、及HIV整合酶抑制剂。
本发明本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
“组合(combination)”、“共给药”、“同时(concurrent)”及描述给药式I化合物与至少一种抗HIV药剂的类似术语是指所述组份为组合抗逆转录病毒疗法或高度活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的一部份，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。
“治疗有效”系指对患者提供有意义的效用所需的药剂用量，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。通常，治疗的目标为抑制病毒负载、修复、及免疫作用的保存、改善生活品质、及降低HIV相关发病率及死亡率。
“患者”系指受到HIV病毒感染及适合加以治疗的人，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“用药法(regimen)”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”及相关术语如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样使用。
本发明化合物通常作为包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载体的药物组合物，及可包含常规赋形剂。治疗有效量是指对患者提供有意义效用所需的用量。药学上可接受的载体为具有可接受安全作用的常规载剂。所述组合物包括所有常用固体及液体剂型，包括胶囊、片剂、锭剂及粉末，以及液态悬浮液、糖浆、酏剂及溶液。所述组合物使用常用配方技术制备，常规赋形剂(如黏合剂及湿润剂)及载剂(如水及醇)通常用于所述组合物。
固体组合物通常配制成剂量单位，且优选单位剂量的组合物提供约1至1000mg活性成分。一些剂量的实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及1000mg。通常，其它抗逆转录病毒药剂的单位范围(unit range)类似于临床上所使用的那些药剂。典型地为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常为剂量单位的范围。一般，液体组合物的单位剂量范围为1-100mg/mL。一些剂量的实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及100mg/mL。一般，其它抗逆转录病毒的单位范围系类似于临床上所使用的那些药剂。典型地为1-100mg/mL。
本发明包括所有已知给药方式。优选口服及非肠道给药方法。一般，给药法类似于临床上所用其它抗逆转录病毒药剂。典型地，日剂量为1-100mg/kg体重。一般，口服需要更多化合物，而非肠道给药则需要较少化合物。特定给药法则需要医生使用合理的医疗判断加以决定。
本发明亦包括以组合疗法提供本发明化合物的方法。亦即，本发明化合物可与用于治疗AIDS及HIV感染的其它药剂一起使用。一些这类药剂包括HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷反转录酶抑制剂、HIV非核苷反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽或成熟抑制剂、免疫调节剂、及抗感染剂。在这些组合疗法中，在与其它药剂组合使用的情况下，本发明化合物日剂量通常为1-100mg/kg体重。通常以治疗用量提供其他药剂。特定服药疗法则需要医生使用合理的医疗判断加以决定。
表2示例用于治疗AIDS及HIV感染的一些药剂，其适合用于此疗法。
表2
抗病毒剂
药物名称制造商症状097(非核苷反转录酶抑制剂)Hoechst/BayerHIV感染，AIDS，ARCAmprenavir141W94GW141(蛋白酶抑制剂)Glaxo WellcomeHIV感染，AIDS，ARC阿巴卡韦(abacavir)(1592U89)GW1592(RT抑制剂)Glaxo WellcomeHIV感染，AIDS，ARC乙酰吗喃(Acemannan)Carrington Labs(Irving，TX)ARC阿昔洛维(Acyclovir)Burroughs WellcomeHIV感染，AIDS，ARC，结合有AZTAD-439Tanox BiosystemsHIV感染，AIDS，ARCAD-519Tanox BiosystemsHIV感染，AIDS，ARC阿德福韦二匹伏酯(Adefovir dipivoxil)AL-721Gilead SciencesEthigen(Los Angeles，CA)HIV感染，ARC，PGL HIV阳性反应，AIDSα干扰素HIV结合w/齐多夫定(Retrovir)Glaxo WellcomeKaposi氏肉瘤
药物名称制造商症状安沙霉素(Ansamycin)LM427Adria Laboratories(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)ARC中和pH不稳定α异常干扰素的抗体Advanced BiotherapyConcepts(Rockville，MD)AIDS，ARCAR177Aronex PharmHIV感染，AIDS，ARCβ-氟-ddANat′l Cancer InstituteAIDS-相关疾病BMS-232623(CGP-73547)(蛋白酶抑制剂)Bristol-Myers Squibb/NovartisHIV感染，AIDS，ARC BMS-234475(CGP-61755)(蛋白酶抑制剂)Bristol-Myers Squibb/NovartisHIV感染，AIDS，ARCCI-1012Wamer-LambertHIV-1感染西多福韦(Cidofovir)Gilead ScienceCMV视网膜炎疱疹，乳头状瘤病毒凝胶多糖硫酸盐(Curdlan sulfate)AJI Pharma USAHIV感染巨细胞病毒免疫球蛋白MedImmuneCMV视网膜炎赛每维(Cytovene)Syntex视力恶化更昔洛韦(Ganciclovir)CMV末稍，CMV视网膜炎Delaviridine(RT抑制剂)Pharmacia-UpjohnHIV感染，AIDS，ARC硫酸葡聚糖Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.(Osaka，Japan)AIDS，ARC，HIV无症状HIV阳性反应
ddC双脱氧胞苷Hoffman-La RocheHIV感染，AIDS，ARCddI双脱氧肌苷Bristol-Myers SquibbHIV感染，AIDS，ARC；结合有AZT/d4TDMP-450(蛋白酶抑制剂)AVID(Camden，NJ)HIV感染，AIDS，ARC药物名称制造商症状浓法韦仑(Efavirenz)(DMP266)(-)6-氯-4-(S)-环丙基乙炔基-4(S)-三氟-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-DuPont MerckHIV感染，AIDS，ARC
苯并噁嗪-2-酮(非核苷RT抑制剂)EL10Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)HIV感染泛昔洛韦(Famciclovir)Smith Kline带状疱疹，单纯疱疹FTC(反转录酶抑制剂)Emory UniversityHIV感染，AIDS，ARCGS840(反转录酶抑制剂)GileadHIV感染，AIDS，ARCHBY097(非核苷反转录酶抑制剂)Hoechst MarionRousselHIV感染，AIDS，ARC金丝桃素(Hypericin)VIMRx Pharm.HIV感染，AIDS，ARC重组人类干扰素βTriton Biosciences(Almeda，CA)AIDS，Kaposi氏肉瘤，ARC干扰素α-n3Interferon SciencesARC，AIDS印地那韦(indinavir)MerckHIV感染，AIDS，ARC，无症状HIV阳性反应，结合有AZT/ddI/ddCISIS2922ISIS PharmaceuticalsCMV视网膜炎KNI-272Nat′l Cancer InstituteHIV-相关疾病拉米夫定(Lamivudine)，3TC(反转录酶抑制剂)Glaxo WellcomeHIV感染，AIDS，ARC，结合有AZT洛布卡韦(Lobucavir)Bristol-Myers SquibbCMV感染那非那韦(nelfinavir)AgouronPharmaceuticalsHIV感染，AIDS，ARC
(蛋白酶抑制剂)内维拉平(nevirapine)(RT抑制剂)BoeheringerIngleheimHIV感染，AIDS，ARCNovaprenNovaferon Labs，Inc.(Akron，OH)HIV抑制剂药物名称制造商症状多肽引(peptide T)八肽序列Peninsula Labs(Belmont，CA)AIDS膦甲酸三钠(trisodium phosphonoformate)Astra Pharm.Products，Inc.CMV视网膜炎，HIV感染，其它CMV感染PNU-140690(蛋白酶抑制剂)Pharmacia UpjohnHIV感染，AIDS，ARC丙丁酚(probucol)VyrexHIV感染，AIDSRBC-CD4Sheffield Med.Tech(Houston，TX)HIV感染，AIDS，ARC利妥那维亚(ritonavir)(蛋白酶抑制剂)AbbottHIV感染，AIDS，ARC沙奎那韦(saquinavir)(蛋白酶抑制剂)Hoffmann-LaRocheHIV感染，AIDS，ARC司他夫定(stavudine)；d4T双去氢脱氧胸苷Bristol-Myers SquibbHIV感染，AIDS，ARC代昔洛维(Valaciclovir)Glaxo WellcomeGenital HSV&CMV感染利巴韦林(Virazole Ribavirin)Viratek/ICN(Costa Mesa，CA)无症状HIV阳性反应，LAS，ARCVX-478VertexHIV感染，AIDS，
ARC扎西他宾(zalcitabine)Hoffmann-LaRocheHIV感染，AIDS，ARC，结合有AZT齐多夫定(zidovudine)；AZTGlaxo WellcomeHIV感染，AIDS，ARC，Kaposi氏肉瘤，并结合其它治疗替诺福韦反丁烯二酸盐(Tenofovirdisoproxil fumaratesalt)(Viread)(反转录酶抑制剂)GileadHIV感染，AIDSCombivir(反转录酶抑制剂)GSKHIV感染，AIDS琥珀酸阿巴卡韦(abacavir succinate)(或Ziagen)(反转录酶抑制剂)GSKHIV感染，AIDSReyataz(atazanavir)Bristol-Myers SquibbHIV感染，AIDSFuzeon(Enfuvirtide，T-20)Roche/TrimerisHIV感染，AIDS，病毒融合抑制剂三协唯(Trizivir)HIV感染，AIDSKaletraAbbottHIV感染，AIDS，ARC
免疫调节剂
药物名称制造商症状AS-101Wyeth-AyerstAIDS溴匹立明(Bropirimine)Pharmacia Upjohn后期AIDS乙酰吗喃Carrington Labs，Inc.(Irving，TX)AIDS，ARCCL246，738American CyanamidLederle LabsAIDS，Kaposi氏肉瘤EL10Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)HIV感染FP-21399Fuki ImmunoPharm阻断HIV与CD4+细胞融合γ干扰素GenentechARC，结合有TNF(肿瘤坏死因子)粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor)Genetics Institute SandozAIDS粒细胞巨噬细胞群落刺激因子Hoechst-RousselImmunexAIDS粒细胞巨噬细胞群落刺激因子Schering-PloughAIDS，结合有AZTHIV核粒免疫刺激剂Rorer血清反应阳性HIVIL-2白介素-2CetusAIDS，结合有AZTIL-2白介素-2Hoffman-LaRocheImmunexAIDS，ARC，HIV，结合有AZTIL-2白介素-2(aldeslukin)ChironAIDS，CD4细胞数增加静脉内免疫球蛋白Cutter Biological儿童AIDS，结合有AZT
(人类)(Berkeley，CA)IMREG-1Imreg(New Orleans，LA)AIDS，Kaposi氏肉瘤，ARC，PGLIMREG-2Imreg(New Orleans，LA)AIDS，Kaposi氏肉瘤，ARC，PGL药物名称制造商症状依木巯二硫代氨基甲酸二乙酯(Imuthiol Diethyl Dithio Carbamate)Merieux InstituteAIDS，ARCα-2干扰素Schering PloughKaposi氏肉瘤及AZT，AIDS甲硫-脑啡肽(Methionine-Enkephalin)TNI Pharmaceutical(Chicago，IL)AIDS，ARCMTP-PE胞壁酰三肽(Muramyl-Tripeptide)巨噬细胞群落刺激因子Ciba-Geigy Corp.AmgenKaposi氏肉瘤，AIDS，结合有AZTRemuneImmune ResponseCorp.免疫治疗rCD4重组可溶性人类CD4GenentechAIDS，ARCrCD4-IgG杂种(hybrids)AIDS，ARC重组可溶性人类CD4BiogenAIDS，ARC干扰素α2aHoffman-La Roche结合有AZTKaposi氏肉瘤，AIDS，ARCSK&F106528可溶性T4Smith KlineHIV感染胸腺喷丁(Thymopentin)Immunobiology ResearchInstitute(Annandale，NJ)HIV感染
肿瘤坏死因子；TNF GenentechARC，结合有γ干扰素
抗感染剂
药物名称制造商症状含伯氨喹(primaquine)的氯林霉素Pharmacia UpjohnPCP弗康唑(Fluconazole)Pfizer隐球菌性脑膜炎，念珠菌病锭剂制霉菌素锭剂Squibb Corp.预防口腔念珠菌病欧尼基依氟鸟氨酸(Ornidyl Eflornithine)Merrell DowPCPβ-羟乙磺酸戊氧苯脒(pentamidineIsethionate)(IM&IV)LyphoMed(Rosemont，IL)PCP治疗甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)抗菌剂甲氧苄胺嘧啶/磺胺(trimethoprim/sulfa)抗菌剂吡曲克辛(Piritrexim)Burroughs WellcomePCP治疗
药物名称制造商症状吸入用的β-羟乙磺酸戊双脒(Pentamidine isethionate forInhalation)Fisons CorporationPCP预防乙酰螺旋霉素Rhone-Poulenc diarrhea隐孢子虫病Janssen-Pharm.组织胞浆菌病；隐球菌性脑
内康唑(intraconazole)-R51211膜炎曲美沙特(Trimetrexate)Wamer-LambertPCP柔红霉素(Daunorubicin)NeXstar，SequusKaposi氏肉瘤重组人类红细胞生成素Ortho Pharm.CorpAZT治疗有关的严重贫血重组人类生长激素SeronoAIDS相关的消瘦，恶疾乙酸甲地孕酮(Megestrol Actate)Bristol-Myers Squibb与AIDS相关的厌食的治疗睾酮(Testosterone)Alza，Smith KlineAIDS相关的消瘦整体肠内营养(Total EnteralNutrition)Norwich EatonPharmaceuticalsAIDS相关的腹泻及吸收障碍
具体实施方式
中间体1

1-(3-氯丙基)环戊烷甲腈。在-78℃下，向环戊烷甲腈(1.04mL，10mmol)THF(20mL)搅拌溶液经由注射器加入LiHMDS(1M，在THF中，11mL)。30分钟后，一次加入1-氯-3-碘丙烷(1.6mL，15mmol)，及缓慢地温热至室温。20小时后，反应混合物以饱和氯化铵(1mL)终止反应，以EtOAc(100mL)稀释，加以干燥(MgSO₄)、过滤及浓缩，制得呈黄色油状物的中间体1，其未进一步纯化而直接用于下一步骤。
中间体2

历时5分钟，向得自前一步骤的中间体1及羟基胺盐酸盐(1.39g，20mmol)于1∶1 EtOH/水(30mL)中的搅拌混合物中加入碳酸钠(1.6g，15mmol)。然后，反应混合物搅拌升温至80℃，历时15小时，并浓缩至干燥。所得白色残余物再溶解在1∶1 EtOH/水(30mL)中，并加入乙炔二羧酸二乙酯(2.4mL，15mmol)。1小时后，反应混合物以水稀释(50mL)及以EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得棕色油。使用9∶1、4∶1及7∶1己烷/EtOAc混合物进行急骤层析，制得呈淡黄色油状物的中间体2(1.03g，30％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.34--4.11(4H，m)，3.50-3.46(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.31(1H，d，J＝16.2 Hz)，2.91(1H，d，J＝16.2 Hz)，2.23-2.13(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.74-1.69(2H，m)，1.62(2H，t，J＝5.9Hz)，1.54-1.48(2H，m)，1.34-1.23(8H，m)。C₁₇H₂₇N₂O₅的HRMS(M+H)计算值：339.1920；实验值：339.1923。
中间体3

将中间体2(1.0g，2.955mmol)的3，4-二氯甲苯(10mL)溶液在210℃下加热15小时。然后，反应混合物在真空下浓缩，残余物使用MeOH/水(含0.1％TFA)(梯度洗脱)通过制备性HPLC而加以纯化。含产物的级分加以合并及浓缩，制得深色糊状的中间体3(0.8639g，28.6％)。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.75(1H，br s)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，2.25-2.20(2H，m)，1.99-1.93(4H，m)，1.79-1.64(6H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C₁₅H₂₁N₂O₄的HRMS(M+H)计算值：293.1501；实验值：293.1513。
中间体4

四氢-2H-吡喃-4-甲腈。将四氢-4H-吡喃-4-酮(25g，250mmol)及甲苯磺酰基甲基氰化物(53.7g，275mmol)于乙二醇二甲基醚(1L)中的溶液冷却至0℃。历时30分钟，将叔丁醇钾(56g，500mmol)溶于叔丁醇(350mL)及乙二醇二甲基醚(1L)中的溶液逐滴加入。在室温下搅拌所得混合物3小时后，加入二乙基醚(1L)，有机相以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)及浓缩。残余物在39℃及1.7mmHg下蒸馏，制得为呈无色油状物的标题化合物(10.87g，39％产率)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.91-3.83(2H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.89-2.80(1H，m)，1.97-1.78(4H，m)。
中间体5

4-(3-氯丙基)-四氢-2H-吡喃-4-甲腈。历时10分钟，在-78℃下向1M的LiHMDS(25mL，25mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中逐滴加入中间体4(2.23g，20mmol)的THF(15mL)溶液。40分钟后，一次加入1-氯-3-碘丙烷(2.7mL，25mmol)，在-78℃下搅拌1小时及在室温下搅拌4小时。然后，反应混合物以醚(100mL)稀释，以水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得黄色油状物，其使用10-30％EtOAc/己烷进行快速柱层析而纯化，制得呈无色液体的中间体5(3.737g，99％)。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：3.97(2H，dd，J＝11.3，3.7Hz)，3.71(2H，td，J＝12.2，1.8Hz)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05-1.98(2H，m)，1.88(2H，dd，J＝13.4，1.8Hz)，1.77-1.74(2H，m)，1.65-1.59(2H，m)。
中间体6

中间体5(1.83g，9.75mmol)及NaI(3.0g，20mmol)的混合物在环境温度下搅拌1小时。向此反应混合物加入50％羟基胺水溶液(1mL，10.87mmol)，在环境温度下搅拌3天。向其中加入乙炔二羧酸二乙酯(1.6mL，10mmol)，及搅拌1小时。然后，反应混合物以EtOAc(100mL)稀释，以水(50mL)、盐水(10mL)洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得黄色油状物。使用10-50％EtOAc/己烷进行急骤层析，制得呈淡黄色由的预期中间体6(0.627g，18％)。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：.C₁₇H₂₇N₂O₅的HRMS(M+H)计算值：实验值。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.32-4.20(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，3.86(1H，td，J＝11.0，2.7Hz)，3.79-3.70(3H，m)，3.52-3.46(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.26(1H，d，J_AB＝16.2 Hz)，2.97(1H，d，J_AB＝16.2Hz)，2.06-1.89(4H，m)，1.66--1.66(2H，m)，1.60-1.53(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)。
中间体7

中间体6(1.0g，2.955mmol)的环己基苯(25mL)溶液在200℃下加热15小时。然后，反应混合物在真空中浓缩，残余物使用MeOH/水(含0.1％TFA)(梯度洗脱)通过制备性HPLC而纯化的。将包含产物的级分合并及浓缩，制得呈灰白色固体的中间体7(0.1263g，23％)。
¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.35(1H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.09--4.05(2H，m)，4.01-3.99(2H，m)，3.74-3.69(2H，m)，2.35-2.29(2H，m)，2.02-1.93(4H，m)，1.59-1.54(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz).C₁₅H₂₁N₂O₄的HRMS(M+H)计算值：309.1451；实验值：309.1463。
中间体8

(E)-2-{[1-(2-羟基乙氧基)环戊烷羧亚氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯((E)-2-{[1-(2-Hydroxyethoxy)cyclopentanecarboximidoyl]-aminooxy}but-2-enedioic acid diethyl ester)。环戊酮亚乙基缩酮(12.82g，100mmol)与ZnI₂(45mg，催化性)的搅拌混合物置于水浴中，及历时10分钟，经由注射管向其中加入三甲基甲硅烷基氰化物(13.35mL，100mmol)。16小时后，先后加入EtOH(100mL)及50％羟基胺水溶液(6.43mL，100mmol)，及在80℃下搅拌2小时。然后，反应混合物在冰-水浴中冷却，历时5分钟加入乙炔二羧酸二乙酯(16mL，100mmol)。然后，移除冷浴，在室温下搅拌4小时，及加以浓缩，制得呈深棕色油状物的中间体8，其未进一步纯化直接用于下一步骤。LRMS(M+H)对于C₁₆H₂₇N₂O₇的计算值：359.2；实验值：359.2。
中间体9

5-羟基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)四氢呋喃-3-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。粗中间体8(100mmol)的二甲苯(200mL)溶液在回流下加热24小时，加以冷却及浓缩。所得深残余物与0.5M Na₂CO₃(150mL)搅拌30分钟，及以EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机相以0.5M Na₂CO₃(50mL)再萃取，将EtOAc萃取液丢弃。合并水相小心地以浓HCl(20mL)酸化，及以CH₂Cl₂(4×50mL)萃取。合并CH₂Cl₂层加以干燥(Na₂SO₄/活性木炭)、过滤及浓缩，制得棕色固体，其以醚研磨，并进行过滤，制得呈淡棕色粉末的中间体9(11.81g，38％)。此物质约含15％杂质，其M+1＝295。C₁₄H₂₁N₂O₆的LRMS(M+H)计算值：313.32；实验值：313.27。
中间体10

在5℃下向粗中间体9(11.67g)的THF(100mL)搅拌溶液中先后加入MsCl(8.7mL，112.4mmol)及Et₃N(15.8mL，112.5mmol)。所得混浊反应混合物搅拌4小时，同时令其温热至室温。然后以EtOAc(200mL)稀释，以水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)，加以过滤及浓缩，制得粘稠黄色油状物。此油状物再溶解于无水EtOH(100mL)中并以K₂CO₃(4.15g，30mmol)搅拌。4小时后，粘稠浆液以EtOAc(150mL)稀释，及继续搅拌另1小时。然后，过滤及浓缩反应混合物，制得白色固体，以醚对其进行研磨，并进行过滤，制得呈白色松软固体的中间体10(8.284g，64％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，3.99(4H，s)，3.53(3H，s)，2.33--2.28(2H，m)，2.09-2.05(2H，m)，1.93-1.82(4H，m)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)。C₁₅H₂₁N₂O₇S的HRMS(M+H)计算值：373.1069；实验值：373.1053。
中间体11

向中间体10(0.6861g，1.84mmol)的THF(50mL)搅拌悬浮液中加入lM EtONa/EtOH(10mL)。1小时后，浓缩得到的黄色溶液，及以1M HCl水溶液(20mL)酸化，以CH₂Cl₂(3×35mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得呈棕色固体的中间体11(0.4668g，86％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.49(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.0 Hz)，4.03-3.97(4H，m)，2.28-2.22(2H，m)，2.06-2.01(2H，m)，1.93-1.81(4H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C₁₄H₁₉N₂O₅的HRMS(M+H)计算值：295.1294；实验值：295.1293。
中间体12

二氢呋喃-3(2H)-酮。3-羟基呋喃(24g，272mmol)及TEMPO(0.86g，5.5mmol)的CH₂Cl₂(175mL)溶液与KBr(7.141g，60mmol)的水溶液的混合物剧烈搅拌及在冰-水浴中冷却。藉由使用前立即溶解NaHCO₃(8.632g，102.75mmol)而将NaOCl(市售等级的漂白剂，600mL，806mmol)的pH调整至9.5。历时40分钟，加入此NaOCl溶液，同时将反应混合物的内部温度维持在0℃至5℃。2小时后，将微绿的黄色有机相分离出，以NaCl饱和水相，及用CH₂Cl₂(4×100mL)萃取。合并的有机相以10％HCl水溶液(1×300mL)(含KI(12g))及10％Na₂CO₃(2×150mL)洗涤。将有机层干燥(Ns₂SO₄)、过滤及浓缩，制得呈淡黄色液体的中间体12(15.79g，67％)，其未纯化直接使用。
¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.24(2H，t，J＝7.3Hz)，3.86(2H，s)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)。
中间体13

1，4，7-三氧杂螺[4.4]壬烷。将中间体12(15.79g，183.5mmol)、乙二醇(16.7mL，300mmol)及催化剂TsOH·H₂O(100mg)于苯(100mL)中的混合物使用Dean-Stark分水器在回流下加热。17小时后，将反应混合物冷却，以醚稀释(150mL)，以饱和Na₂CO₃及盐水(各50mL)洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得黄色液体。在减压下蒸馏，制得呈黄色液体的中间体13(19.13g，80％)。
¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94--3.90(4H，m)，3.68(2H，s)，2.09(2H，t，J＝7.0Hz)。
中间体14

(E)-2-{[3-(2-羟基-乙氧基)四氢呋喃-3-羧亚氨基]-氨基氧}丁-2-二烯二酸二乙酯。根据中间体8的步骤加以制备。产率：38％；粘稠黄色糊状物。1H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：5.78(1H，d，J＝7.6Hz)，5.59(1H，br s)，5.38(1H，s)，4.37-4.27(2H，m)，4.20-4.13(2H，m)，4.03-3.87(4H，m)，3.79-3.75(2H，m)，3.53-3.45(2H，m)，1.60(1H，br s)，1.38-1.23(6H，m)。C₁₅H₂₅N₂O₈的HRMS(M+H)计算值：361.1611；实验值：361.1620。
中间体15

根据中间体11的步骤加以制备。产率：29％；棕色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.63(1H，br s)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18-4.11(4H，m)，4.08-4.01(4H，m)，2.66-2.60(1H，m)，2.35-2.30(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz).C₁₃H₁₇N₂O₆的HRMS(M+H)计算值：297.1087；
实验值：297.1071。
中间体16

1，4，8-三氧杂-螺[4.5]癸烷。四氢-4-吡喃酮(10g，99.9mmol)、乙二醇(20mL，150mmol)及催化性甲苯磺酸的混合物在苯(120mL)中回流5小时。冷却至室温后，从烧瓶底部深色油状物倾析出苯层，及加以浓缩。将所得油状物溶解于二氯甲烷，及在分离用漏斗中搅拌。CH₂Cl₂层从不溶性油中倾析出。将CH₂Cl₂层浓缩，制得呈淡黄色油状物的中间体16(11.62g，81％产率)。¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ：3.91(4H，s)，3.71(4H，t，J＝5.5 Hz)，1.68(4H，t，J＝5.7Hz)。
中间体17

(E)-2-{[4-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃-4-羧亚氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯。根据中间体8的步骤加以制备。产率：60％；黄色油状物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.72(1H，d，J＝22.7Hz)，5.50(1H，bs)，5.29(1H，bs)，4.33-4.23(2H，m)，4.19-4.04(2H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.79-3.63(6H，m)，3.43-3.39(2H，m)，2.15-1.74(4H，m)，1.35-1.19(6H，m).C₁₆H₂₇N₂O₈的LCMS[M+H]⁺计算值：375.17；实验值：375.19。
中间体18

5-羟基-2-[4-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃-4-基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。中间体17(9.3g，25mmol)的二甲苯(150mL)溶液回流18小时。冷却至室温后，混合物与0.2M Na₂CO₃一起搅拌。水层以EtOAc洗涤，以浓盐酸酸化，及以CH₂Cl₂萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)及浓缩。所得残余物以醚研磨，制得呈棕色固体的中间体18(0.87g，10％产率)及不纯产物(2.36g)。C₁₄H₂₁N₂O₇的LCMS[M+H]⁺计算值：329.13；实验值：329.15。
中间体19

中间体18(0.86g，2.6mmol)的THF(10mL)溶液冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.613mL，7.9mmol)，接着缓慢地加入三乙胺(1.07mL，7.9mmol)。在以EtOAc稀释前，搅拌混合物4小时，同时使之逐渐温热至室温。混合物以水及盐水洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)及浓缩，制得深色油状物。将其溶解于EtOH(20mL)及THF(10mL)，加入碳酸钾(0.56g，4.04mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，以EtOAc(200mL)稀释，及经由过滤除去固体。将溶液浓缩，残余物以甲醇研磨。过滤，制得呈白色固体的中间体19(0.23g，23％)。¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ：4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03-3.98(4H，m)，3.88-3.82(2H，m)，3.74(2H，t，J＝11.2Hz)，3.50(3H，s)，2.44(2H，dt，J＝13.1，4.9Hz)，1.76(2H，d，J＝13.9Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)。C₁₅H₂₁N₂O₈S₃的LCMS[M+H]⁺计算值：389.10；实验值：389.13。
中间体20

1-羟基环丁烷甲腈。向含环丁酮(13.41g，191mmol))的烧瓶中加入一碱价磷酸钾(29.10g，214mmol)的水(50mL)溶液，接着加入氰化钠(10.39g，210mmol)的水(50mL)溶液，反应物搅拌16小时。反应以二乙醚处理(100mL)及搅拌30分钟。分离的水层以醚(2×100mL)洗涤，将合并的萃取液浓缩成油状物。将该油状物溶解于二氯甲烷，加以干燥(硫酸钠)、过滤及浓缩，制得琥珀色油状物(15.10g)，其含有约15％中间体20。中间体未进一步纯化或处理而直接使用。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.15(1H，br s)，2.60-2.68(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，1.89-2.03(2H，m).
中间体21

1-(2-氯乙氧基)环丁烷甲腈。在真空下用丙烷焰炬使氯化锌(36.03g，264mmol)熔化。将熔融锌冷却，以氮吹扫排空的烧瓶。将中间体2(15.10g)及2-氯乙醇(17.7g，218mmol)加至烧瓶中，在加热下(90℃)搅拌20小时。反应混合物以水(200mL)稀释，及以乙酸乙酯萃取(1×150mL，4×100mL)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤，及在真空浓缩。粗产物经由真空蒸馏(b.p.₁₂ 85℃)而纯化，制得呈透明液体的中间体21(5.00g，31.3mmol，16.4％，二步骤)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：3.75(2H，t，J＝5.5Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，2.52-2.61(2H，m)，2.31--2.43(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)。
中间体22

中间体21(2.64g，16.5mmol)的乙醇(10mL)溶液以50重量％羟基胺水溶液(3.34g，50mmol)处理，及在加热(60℃)下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，残余物自乙醇-水(1∶1，10mL)干燥两次，制得油性固体。其直接用于下一步骤。
上述油性固体在乙醇(5mL)及水(10mL)中的冷(0℃)溶液用乙炔二羧酸二乙酯(4.22g，25mml)的乙醇溶液处理。反应搅拌5分钟，然后温热至室温，及搅拌2小时。反应以水(50mL)稀释，及以乙酸酯(3×50mL)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)、过滤，及在真空中浓缩。粗物质用快速硅胶柱层析(用10％至35％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)部分地纯化。倒出产物级分及在真空中浓缩，制得呈黄色油状物的中间体22(2.58g，48％)，其直接用于下一步骤。LC/MS[M+H]⁺＝327.14
中间体23

中间体22(2.51g，7.7mmol)于1，2，4-三甲基苯(25mL)中的溶液在回流下加热(180℃)3小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，粗产物溶解于乙酸乙酯(75mL)，及以碳酸氢钠饱和水溶液萃取(4×75mL)。用6N盐酸使合并的萃取液的pH达到1-2，所得固体以乙酸乙酯萃取(4×50mL)。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)、过滤，及在真空中浓缩，制得呈棕色固体的中间体23(0.235g，5.2％，两步骤)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.54(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95-4.00(4H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.30(2H，ddd，J＝12.4，9.9，7.3Hz)，2.09-2.19(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz).LC/MS[M+H]⁺＝281.11。
制备中间体23的另一方法是从环丁酮制得。
中间体24

5，8-二氧杂-螺[3.4]辛烷。环丁酮(7.7g，0.11mol)、乙二醇(6.82g，0.11mol)及对甲苯磺酸单水合物(200mg，1mmol)的苯(200mL)溶液以Dean-Stark分水器回流加热14小时。冷却后，混合物先后以碳酸氢钠水溶液(饱和，15mL)、盐水洗涤，加以干燥(硫酸镁)、过滤及浓缩，制得9.37(82％)呈无色液体的中间体24。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δppm 3.87(4H，s，CH₂)，2.31(4H，t，J＝8Hz，CH₂)，1.67(2H，qt，J＝8Hz，CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δ：109.08(C)，63.87(CH₂)，35.58(CH₂)，11.42(CH₂)。
中间体25

2-{[1-(2-羟基乙氧基)环丁烷羧亚氨基]-氨基氧}丁-2-烯二酸二乙酯。于冷水浴(约10℃)中，向中间体24(5.70g，50mmol)及三甲基甲硅烷基氰化物(5.05g，50mmol)的混合物中加入催化量的ZnI₂(12mg)，混合物在室温搅拌5小时，制得10.7g呈流性油的1-(2-三甲基甲硅烷氧基乙氧基)环丁烷甲腈。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.75(2H，t，J＝5Hz，OCH₂)，3.55(2H，t，J＝5Hz，OCH₂)，2.51-2.56(2H，m，CH₂)，2.30-2.37(2H，m，CH₂)，1.91-1.98(2H，m，CH₂)，0.124(9H，s，SiCH₃)；¹³C NMR(CDCl₃，125.77Hz)δppm 120.43(CN)，72.05(C)，67.71(CH₂)，61.49(CH₂)，34.02(CH₂)，12.91(CH₂)，-0.29(CH₃).LC/MS m/z 142(M+H-SiMe₃)。
1-(2-三甲基甲硅烷氧基乙氧基)环丁烷甲腈(3.5g，16.4mmol)及50％羟基胺水溶液(1.08g，16.4mmol)的EtOH(16mL)溶液在油浴中搅拌及加热(80℃)2.5小时，然后冷却至室温。于冰浴中，向溶液中逐滴加入乙炔二羧酸二乙酯(2.93g，17.2mol)，混合物在室温下搅拌5小时。混合物在真空中浓缩，制得6.16g含中间体25的棕色粗制油状物。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：1.19-1.38(6H，m)1.72--1.86(2H，m)2.06-2.24(2H，m)2.29-2.49(2H，m)3.26-3.38(2H，m)3.65-3.76(2H，m)4.11-4.19(2H，m)4.24-4.38(2H，m)5.67(0.25 H，s)5.85(0.5H，s).C₁₅H₂₅N₂O₇的HRMS[M+H]计算值：345.1662，实验值345.1648。
中间体26

5-羟基-2-[1-(2-羟基-乙氧基)-环丁基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。粗中间体25(5.9g)于二甲苯(30mL)中的溶液在150-155℃下加热20小时。混合物在真空中浓缩，残余物再溶解于EtOAc(30mL)，以1M碳酸钠水溶液萃取(3×20mL)。藉由小心地加入浓盐酸而酸化水相萃取液，此混合物以CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得呈棕色油状物的中间体26(1.19g，24％，三步骤)。LC/MS m/z 299(M+H)。
中间体27

1-(甲基磺酰基)-5-(甲基磺酰氧基)-2-(1-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)环丁基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。中间体26(7.23g，25mmol)于无水四氢呋喃中的冷溶液(0℃)以逐滴加入的甲磺酰氯(Aldrich)处理。溶液温热至室温及搅拌4小时。反应在真空中浓缩，粗产物再溶解于乙酸乙酯(75mL)，及用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机溶液干燥(硫酸钠)，过滤以除去固体，及在真空中浓缩，制得呈棕色油状物的中间体27。其未进一步纯化，直接用于后续反应。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.38(2H，m)，3.93-4.00(1H，m)，3.66-3.67(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.44-3.46(3H，s)，3.05-3.07(3H，s)，2.74-2.82(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(M+H)：532.94。
中间体28

向上述所得中间体27于无水乙醇(50mL)及无水四氢呋喃(75mL)中的溶液加入无水碳酸钾(3.46g，25mmol)，搅拌反应物及加热(65℃)20小时。在真空中除去溶剂，粗产物溶解于水(150mL)及以乙酸乙酯萃取(2×100mL)。使用6.0N盐酸将水层酸化(pH～1-2)，所得固体以乙酸乙酯萃取(2×75mL)。将合并的萃取液干燥(硫酸钠)，过滤以除去固体，及浓缩，制得呈淡棕色固体的中间体28(4.30g，61％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：10.57(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，3.97(4H，s)，2.67-2.73(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.10-2.18(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2 Hz).¹³C NMR(126 MHz，CDCl₃)δ：169.56，157.68，150.41，148.19，125.24，79.09，62.63，58.52，42.66，34.72，14.18，13.87；LC/MS(M+H)：281.13。
中间体29

中间体29根据中间体24的步骤加以制备(50％产率)。¹H NMR(500MHz，C₆D₆)δ：3.49(4H，t，J＝5.5Hz)，2.23(4H，t，J＝8Hz)，1.63(2H，qt，J＝8Hz)，1.24(2H，qt，J＝5.5Hz)。
中间体30

中间体30根据中间体25的步骤加以制备(52％产率)。¹H NMR (500MHz，C₆D₆)δ：3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(2H，t，J＝6.1Hz)，2.06-2.12(2H，m)，1.87(2H，dq，J＝9.7，2.6 Hz)，1.68(2H，qt，J＝6.1Hz)，1.43-1.51(1H，m)，1.26-1.34(1H，m)，0.10(9H，s).LC/MS[M+H]⁺＝359.20。
中间体31

中间体31根据中间体26的步骤加以制备(69％产率)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.84(2H，t，J＝5.5Hz)，3.41(2H，t，J＝5.5Hz)，2.51-2.58(2H，m)，2.29-2.38(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.82-1.90(3H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0 Hz)，1.31-1.41(1H，m).LC/MS(ESI)[M+H]⁺＝313.05。
中间体32

中间体31(3.0g，9.6mmol)于四氢呋喃(25mL)中的冷溶液(0℃)先后以甲磺酰氯(3.30g，29mmol)及三乙胺(4.7mL，33.6mmol)处理，其中三乙胺是逐滴加入的。反应在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，混合物溶解于乙醇(50mL)及二甲基甲酰胺(25mL)。向浆液中加入碳酸钾(1.36g，9.7mmol)，反应在室温下搅拌16小时，之后加热(80℃)3小时。在真空中除去溶剂。粗产物以乙酸乙酯(50mL)稀释，以1N盐酸洗涤(2×50mL)，及先后以乙酸乙酯(2×25mL)及盐水(50mL)萃取。然后将溶液干燥(硫酸钠)，加以过滤及浓缩，制得呈棕色固体的中间体32(0.534g，19％)。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：10.64(1H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(2H，br)，3.91(2H，t，J＝5.0Hz)，2.81(2H，br)，2.36-2.44(2H，m)，1.87-1.97(1H，m)，1.82-1.86(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)。
中间体33及34

4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(33)及4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-氟苯甲腈(34)。向2，4-二氟苯甲腈(10g，72mmol)溶解于THF(20mL及DMF(40mL)得到的溶液中加入1，2，4-三唑钠衍生物(6.3g，70mmol)，混合物在90℃下搅拌3小时，加以过滤及浓缩。残余物吸附至硅胶，经由用0％-10％-30％EtOAc/己烷洗脱进行急骤层析而纯化，制得呈无色针状中间体33(2.46g，18％)及白色固体的中间体34(0.7455g，6％)。
中间体33：¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：8.89(1H，s)，8.19(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.24(1H，m)。C₉H₆N₄F的LCMS(M+H)计算值：189.05；实验值：189.13。
中间体34：¹H NMR(500 MHz，CDCl³)δ：8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，6.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，7.65-7.63(1H，m)。C₉H₆N₄F的LCMS(M+H)计算值：189.05；实验值：189.13。
中间体35

(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。腈33(2.46g，13.13mmol)溶于热乙醇(150mL)。加入HCl水溶液(15mL，1N)，接着加入10％Pd/C(200mg)。在H₂、55psi下搅拌混合物4小时，混合物经由硅藻土(celite)过滤及加以浓缩。残余物在EtOAc及水之间分配。将水相冻干，制得呈白色粉末的中间体35(2.96g，99％)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：9.51(1H，s)，8.63(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，4.20(2H，s).C₉H₁₀N₄F的LCMS(M+H)计算值：193.08；实验值：193.16。
中间体36

(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。根据中间体35的步骤使用中间体34制备中间体36(79％产率)。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ：9.25(1H，s)，8.46(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，4.17(2H，s)。C₉H₁₀N₄F的LCMS(M+H)计算值：193.08；实验值：193.16。
中间体37

4-氟-2-甲硫基-苄胺。将4-氟-2-(甲硫基)苯甲腈(制备方式描述于：Anthony，N.J.et al.PCT Appl.WO 02/30931，2002)(1.67g，0.1mol)溶于20mL THF中，在N₂中以10mL 2M BH₃.Me₂S处理。将其在60℃下加热2小时。停止加热，及小心地加入5mL MeOH，接着小心地加入4mL 6N HCl。然后，加入20mL H₂O及EtOAc，及分离各层。用1N NaOH使水层变成碱性，及以CH₂Cl₂萃取。将萃取液干燥(MgSO₄)，加以过滤，及在真空中浓缩及干燥，制得呈固体的中间体37(1.3g，76％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.20-7.31(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.4Hz)，6.75-6.86(1H，m)，3.86(2H，s)，2.47(3H，s).LC/MS(M+H)：172。
中间体38

N-叔丁氧基羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺。中间体37(5.1g，0.03mol)及3.3g三乙胺于100mL CH₂Cl₂中的搅拌溶液在N₂中逐份地加入二碳酸二叔丁酯(7.2g，0.033mol)对其进行处理，并在室温下搅拌30分钟。然后，用稀HCl和水洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO₄)、过滤及浓缩，制得8.1g(100％)呈透明油状物的中间体38。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.22-7.29(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝9.61，2.29Hz)6.75-6.83(1H，m)，4.93(1H，s)，4.31(2H，d，J＝5.49Hz)，2.47(3H，s)，1.44(9H，s)。LC/MS(M+H)：272。
中间体39

(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐。中间体38(8.1g，0.03mol)于100mL丙酮及50mL水中的溶液用过硫酸氢钾制剂(oxone)(18.5g，0.03mol)处理，及搅拌10分钟。然后，另外加入18.5g过硫酸氢钾制剂，混合物在60℃下温热1.5小时。将其冷却，浓缩以除去丙酮，及用CH₂Cl₂萃取。将其浓缩成油状物，溶解于20mL乙醇，及以10mL 6N HCl处理，及在60℃下温热2小时。除去溶剂，制得胶状物，将其自乙醇中结晶，而制得呈晶体的中间体39(2.0g)。用氢氧化铵使水层变成碱性，进一步以CH₂Cl₂萃取，及浓缩萃取液，制得胶状物，以存在乙醇中的HCl对其进行处理，另制得0.9g中间体39。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δ：8.54(3H，s)，7.89(1H，dd，J＝8.54，5.19Hz)，7.67-7.85(2H，m)4.40(2H，s)，3.41(3H，s)。LC/MS(M+H)＝204。
中间体40

5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺。在氮中，历时15分钟，向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)的THF(25mL)溶液中逐滴加入二甲胺的THF(2M，25mL，50mmol)溶液及搅拌混合物5分钟。将所形成不溶性物质过滤，及将滤液浓缩。残余物经由柱层析(SiO₂，5％Et₂O，于CH₂Cl₂中)纯化，制得呈透明油状物的中间体40(4.3g，90％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.57(3H，s)，2.82(3H，s)，2.82(3H，s)，7.12-7.18(1H，m)7.28(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)。LC/MC(M+H)：218。
中间体41

2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。中间体40(435mg，2.0mmol)及N-溴丁二酰亚胺(391mg，2.2mmol)于CCl₄(20mL)中的混合物在加热至80-90℃的油浴中在氮氛围中搅拌5分钟。向此混合物加入2，2’-偶氮双异丁腈(AIBN，100mg)，混合物在80-90℃下持续加热30分钟。冷却后，过滤不溶性沉淀物，将滤液浓缩，及用柱层析(SiO₂，CH₂Cl₂)纯化，制得中间体41(440mg，74％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.87(6H，s)，4.86(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)7.61-7.65(2H，m)。LC/MC(M+H)：296/298。
中间体42

2-叠氮甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。中间体41(880mg，2.97mmol)及叠氮化钠(200mg，3mmol)于DMF(4mL)中的混合物在氮氛围中搅拌并在55-60℃油浴中加热30分钟，在真空中除去溶剂。残余物在CH₂Cl₂及水间分配，有机相以水洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得呈黄色油状物的中间体42(670mg，87％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.84(6H，s)，4.78(2H，s)，7.29-7.34(1H，m)，7.59-7.64(2H，m)。
中间体43

2-(氨基甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐。至中间体42(660mg，2.6mmol)于THF(10mL)及水(2mL)中的溶液加入三苯基膦(740mg，2.8mmol)，混合物在氮氛围中搅拌1小时。在真空中蒸发THF，残余物及6N HCl(3mL)于MeOH(5mL)中的混合物在80℃油浴中加热20小时。用CH₂Cl₂洗涤此混合物，水相以稀NH₄OH碱化，及用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得油状的游离胺43(210mg，35％)。
¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.84(6H，s)，4.10(2H，s)，7.23-7.29(1H，m)，7.53-7.60(2H，m)；LC/MS(M+H)：233。
或者，中间体42(23.6g，91.37mmol)于EtOH(100mL)及5M HCl水溶液(22mL)中的溶液藉由通入N₂脱气，历时5分钟，及加入10％Pd/碳(2.0g)。将此混合物排出，及通入H₂(重复三次)，置于Parr搅拌器上在H₂氛围(40psi)下搅拌20小时。将反应混合物过滤、浓缩，将所得残余物溶解于水中(200mL)。其以EtOAc萃取(3×50mL)。弃去有机层，将水层冷冻干燥，制得呈淡黄色粉末的中间体43(16.3g，66％)。
中间体44

向中间体28(0.103g，0.367mmol)的无水二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入无水碳酸钾(0.206g，1.47mmol)和苄基溴(0.071g，0.39mmol)，将反应物在加热下(60℃)及氮氛围中搅拌18小时。向反应混合物中加入氢氧化锂(0.024g，0.92mmol)、水(5mL)及乙醇(5mL)。搅拌(60℃)反应2小时，之后，HPLC显示反应完全。在真空中除去溶剂，将粗产物溶解于水(～10mL)中，用6N盐酸使pH达到1-2。产物以乙酸乙酯萃取(3×30mL)，加以干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得0.13g(100％)油状的中间体44，其静置后固化。该中间体未进一步纯化而直接用于下一反应。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.54(2H，d，J＝7.3Hz)，7.30-7.38(3H，m)，5.49(2H，s)，3.95-4.01(4H，m)，2.67-2.74(2H，m)，2.33-2.41(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)。
中间体45

向中间体44(如上所制得)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU，0.167g，0.44mmol)，搅拌混合物20分钟。向其中加入2-(氨基甲基)-5-氟-N-甲基]苯甲酰胺盐酸盐(制法描述于：M.Egbertson et al PCT Appl.WO 03077850)及N，N-二甲基氨基吡啶(0.068g，0.55mmol)，搅拌反应16小时。在真空中除去溶剂，存在于乙酸乙酯(25mL)中的粗产物以1.0N盐酸(25mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤及浓缩，制得橙棕色固体。其经由快速硅胶柱层析(用30％至60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，制得无色油状物。用二乙醚研磨该油状物，并真空干燥，得到呈白色玻璃状的中间体45(0.101g，54％，两步骤)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：8.62(1H，t，J＝6.1Hz)，7.44-7.51(3H，m)，7.27-7.33(3H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.08(1H，dt，J＝8.2，2.7Hz)，6.49-6.58(1H，m)，5.28(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz)，3.90-4.00(4H，m)，2.98(3H，d，J＝4.9Hz)，2.71-2.79(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.14-2.24(1H，m)，2.04-2.11(1H，m)。LC/MS(M+H)507.13。
中间体46

2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。2-氟苯甲腈(3.0g，25mmol)及1，2，4-三唑钠复合物(2.4g，27mmol)的悬浮液在THF(7mL)及DMF(14mL)中于95℃下搅拌18小时。冷却及浓缩后，产物自热CH₂Cl₂/己烷(1∶1)中结晶，制得白色固体的标题化合物(4.25 g，100％产率)。¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.77-7.25(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)。C₉H₇N₄的LCMS[M+H]⁺计算值：171.06；实验值：171.12。
中间体47

2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。中间体46(4.25g，25mmol)溶于EtOH(50mL)及1N HCl(25mL)。加入Pd/C(1g)，混合物在H₂氛围、50psi下搅拌2小时。经由硅藻土过滤，及浓缩，残余物以二乙基醚研磨，收集标题化合物，为白色固体(3.94g，75％产率)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.01(1H，s)，8.32(1H，s)，7.78-7.64(4H，m)，4.15(2H，s).C₉H₁₁N₄的LCMS[M+H]⁺计算值：175.09；实验值：175.17。
中间体48

4-氟-2(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲腈。向1H-1，2，3-三唑(3.5g，50.7mmo1)于THF(10mL)及DMF(20mL)中的溶液中逐份地加入NaH(1.3g，51mmol，95％)。混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入2，4-二氟苯甲腈(7.6g，55mmol)，混合物在85℃下搅拌3小时。将白色混合物浓缩，及经由急骤层析(用0％-5％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，制得白色针状的标题化合物(0.34g，3％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.92(2H，s)，7.88-7.79(2H，m)，7.19-7.12(1H，m)。C₉H₆N₄F的LCMS[M+H]⁺计算值：189.05；实验值：189.12。
中间体49

4-氟-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基)甲胺盐酸盐。中间体48(0.34g，1.8mmol)溶于EtOH(50mL)。向此溶液中加入1N HCl(10mL)及催化剂Pd/C。混合物在H₂氛围、55psi下搅拌4小时，经由硅藻土过滤，及浓缩，制得成黄色固体的标题化合物(0.4021g，98％产率)。
¹H-NMR(500 MHz，CD₃OD)δ：8.13(2H，s)，7.87(1H，dd，J＝4.9，2.6 Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.34(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.35(2H，s)。C₉H₁₀N₄F的LCMS[M+H]⁺计算值：193.08；实验值：193.16。
中间体50

2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(3.37g，25mmol)DMF(35mL)溶液中加入氢化钠(0.675g，25mmol，95％)，混合物在室温下搅拌15分钟。加入2-氟苯甲腈(3.37ml，31.3mmol)，混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却，以水稀释及以EtOAc萃取。有机相用水及盐水洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)及浓缩。残余物经由急骤层析(用10％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化。所分离的固体自热EtOAc/己烷(2∶1)重结晶，制得成白色晶体的标题化合物(4.15g，70％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.70(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.97(2H，m)。C₁₁H₁₂N₂O₂S的LCMS[M+H]⁺计算值：237.06；实验值：237.10。
中间体51

2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲胺盐酸盐。将中间体50(2.63g，11.14mmol)溶于EtOH(150mL)及1N HCl(13mL)。向其中加入Pd/C(0.5g)，混合物在H₂氛围、55psi下搅拌24小时。经由硅藻土过滤及浓缩，制得呈白色固体的标题化合物(2.93g，95％产率)。¹H-NMR(300 MHz，CD₃OD)δ：7.61-7.47(4H，m)；4.30(2H，q，J＝13.7Hz)，3.96-3.87(1H，m)，3.49-3.36(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.05-1.96(2H，m)。C₁₁H₁₇N₂SO₂的LCMS[M+H]⁺计算值：241.10；实验值：241.10。
中间体52

4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代[1，2]噻嗪烷(8.84g，65.4mmol)于DMF(20mL)及THF(10mL)中的溶液中逐份地加入氢化钠(1.65g，65.5mmol，95％)。搅拌30分钟后，加入2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)，混合物在90℃搅拌2.5小时。将混合物冷却及浓缩，残余物经由急骤层析(用0％-10％EtOAc/己烷洗脱)纯化，制得白色针状的标题化合物(1.37g，8％产率)。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：7.70(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15-7.12(1H，m)，3.72(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，2.40-2.35(2H，m)，2.05-2.01(2H，m)。C₁₁H₁₂N₂FO₂S的LCMS[M+H]⁺计算值：255.06；实验值：255.19。
中间体53

4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲胺盐酸盐。根据中间体51的步骤使用中间体52(1.37g，5.4mmol)，制得成白色固体的标题化合物(1.58g，100％产率)。¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.61(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.28(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，7.26(2H，dd，J＝21.4，13.7Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.50--3.41(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.04-1.96(2H，m).C₁₁H₁₆N₂FO₂S的LCMS[M+H]⁺计算值：259.09；实验值：259.24。
中间体54

向1-(2-氯乙基)环戊烷甲腈(1.38g，8.73mmol；制法根据R.M.Burket al Heterocycles 1993，35，205)的40mL MeOH溶液中加入1mmol碘化钠，以氨饱和该溶液。密封反应瓶，及温热至90℃，并搅拌20小时。冷却后，打开反应瓶，在真空下蒸发溶剂。LC/MS(M+H)：139。¹H NMR(500 MHz，CDCl₃)δ：1.50-2.33(10H，m)，3.53-3.78(2H，m)。
中间体55

向2-(苄氧基)-3-羟基反丁烯二酸二乙酯(制法：苄氧基乙基乙酸酯(2.91g，0.015mol)及草酸二乙酯(2.19g，0.15mol)以及等当量的氢化钠，于40mL THF溶液中，加入2滴EtOH处理，搅拌30分钟)于20mL EtOH中的溶液中加入中间体54于10mL EtOH中的溶液，并在搅拌下逐份地加入60％NaH(300mg，0.0075mol)。将其在室温下搅拌3小时及加以浓缩。残余物溶解于CH₂Cl₂，以水洗涤。CH₂Cl₂层用MgSO₄干燥的，加以过滤及浓缩。在硅胶上层析，用9∶1 CH₂Cl₂∶Et₂O洗脱，制得600mg标题化合物55(产率＝19％)。LC/MS(M+H)：369。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(1H，s)，1.68-1.80(3H，m)，1.85-1.96(1H，m)，2.04--2.17(3H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.03-4.10(2H，m)，4.22(1H，q，J＝7.0Hz)，4.32(1H，q，J＝7.0Hz)，4.63(1H，s)，5.24(2H，s)，7.28-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝6.7Hz)。
中间体56

将中间体55溶于15mL TFA及在室温下搅拌16小时。除去TFA，最初使用10％CH₃CN/H₂O作为洗脱液，在C18上层析粗产物。产物以20％CH₃CN洗脱。将纯级分浓缩，及以CH₂Cl₂萃取。蒸发溶剂，得300mg(产率＝51％)标题化合物56。LC/MS(M+H)：279。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.79(4H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，3.98-4.08(4H，m)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)。10.78(1H，s)。
中间体57

将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(10.0g，70mmol)及三乙胺(20mL.142mmol)于二乙醚(50mL)中的溶液冷却至0℃，及逐滴地加入甲苯磺酰氯(13.5g，71mmol)溶于CH₂Cl₂中的溶液。所得悬浮液在室温下搅拌5小时，及以NaHCO₃饱和水溶液和水洗涤，加以干燥(Na₂SO₄)。浓缩，制得呈白色固体的中间体57(20.20g，97％)。¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，3.86(4H，s)，3.11(4H，t，J＝5.8Hz)，2.40(3H，s)，1.75(4H，t，J＝5.8Hz)。C₁₄H₂₀NO₄-S的LCMS(M+H)：298.11；实验值：298.16。
中间体58

向碘化锌(2.05g，6.26mmol)及中间体57(9.3g，31.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(4.29mL，31.3mmol)，同时用水浴冷却。所得混合物在室温下搅拌2小时及浓缩。所得琥珀色油状物未进一步纯化直接用于下一步骤。
向上述粗产物于EtOH(60mL)中的溶液中加入羟基胺(2.1mL，31.3mmol，50重量％于水中)，所得混合物在室温下搅拌。18小时后，加入乙炔二羧酸二乙酯(6.0mL，37.5mmol)，继续搅拌3天，并浓缩。残余物经由急骤层析(以0％-25％-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，制得呈黄色泡沫的中间体58(11.72g，71％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.62(2H，t，J＝7.7Hz)，7.30(2H，t，J＝8.2，2.0Hz)，5.27(1H，s)，4.34-4.23(2H，m)，4.19-4.05(2H，m)，3.68-3.66(2H，m)，3.54-3.49(2H，m)，3.34-3.28(2H，m)，2.72(1H，dt，J＝11.4，2.5Hz)，2.66-2.57(1H，m)，2.40(3H，d，J＝1.6 Hz)，2.05-1.89(4H，m)，1.35-1.22(6H，m)。C₂₃H₃₄N₃O₉S的LCMS(M+H)计算值：528.20；实验值：528.13。
中间体59
将1，2，4-三甲基苯(100mL)加入到中间体58(11.7g，22mmol)中，

混合物在140℃下搅拌3小时。混合物冷却至室温及浓缩的。残余物溶于CH₂Cl₂，经由过滤除去不溶固体及弃去。浓缩，制得呈棕色泡沫的中间体59(5.02g，47％产率)。C₂₁H₂₈N₃O₈S的LCMS(M+H)计算值：482.16；实验值：482.11。
中间体60

中间体59(3.0g，6.2mmol)及三乙胺(2.5mL，18.7mmol)于CH₂Cl₂(8mL)中的溶液冷却至0℃。向其中加入甲磺酰氯(0.47mL，6.3mmol)，搅拌所得混合物，同时逐渐地温热至室温，历时18小时。混合物以水洗涤，将有机相干燥(Na₂SO₄)，制得棕色泡沫，其经由急骤层析(以10％-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，制得呈黄色泡沫的中间体60(0.477g，14％产率)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，3.92--3.89(2H，m)，3.73-3.68(1H，m)，3.49(3H，s)，3.49-3.42(1H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.43-2.41(4H，m)，1.94-1.90(2H，d，J＝13.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)。C₂₂H₂₈N₃O₉S₂的LCMS(M+H)计算值：542.12；实验值：542.03。
中间体61

向冷却至-78℃的中间体60(0.411g，0.76mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中逐滴加入新鲜制备的钠(0.42g，20mmol)溶于1-萘胺(2.56g，20mmol)及THF(20mL)中的混合物，直到出现持续的蓝色。另搅拌所得混合物1小时，及以1N HCl终止反应。水层以EtOAc洗涤，并冷冻干燥。固体经由制备性HPLC(YMC Combiprep ODS-A，30mm×50mm，MeOH/H₂O/0.1％TFA)纯化，制得呈白色固体的中间体61(0.024g，10％产率)。C₁₄H₂₀N₃O₅的LCMS(M+H)的计算值：310.14；实验值：310.10。
中间体62

(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。中间体62系根据中间体35的步骤加以制备。LCMS(M+H)：207.2。
中间体63

(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。中间体63系根据中间体35的步骤加以制备。LCMS(M+H)：207.2。
中间体64及65

4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈及4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。2，4-二氟苯甲腈(7.07g，50.8mmol)及3-甲基-1H-1，2，4-三唑(4.22g，50.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液以粉末状无水碳酸钾(10g)处理，所得混合物在22℃下搅拌18小时。然后过滤固体，滤液在真空中浓缩。残余物以乙酸乙酯稀释，以水及盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，及加以浓缩。包含2及4-三唑基-苯甲腈的混合物经由在硅胶上(使用乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱)及在反相硅胶上的组合层析而纯化，制得1.86g(18％产率)中间体64及0.526g(5％产率)中间体65。
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 117-118℃。¹H NMR 400 MHz(CDCl₃)δ(ppm)：2.54(3H，s，CH₃)，7.24(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.82(1H，s，CH)。C₁₀H₇FN₄元素分析的计算值：C59.40，H3.49，N27.71；实验值：C59.25，H3.32，N27.81。
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 120-121℃。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ(ppm)：2.56(3H，s，CH₃)，7.30(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，CH)，7.39(1H，m，CH)，7.91(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.06(1H，s，CH)。
C₁₀H₇FN₄元素分析的计算值：C59.40，H3.49，N27.71；实验值：C59.35，H3.70，N27.77。
中间体66

(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。对4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.680g，3.36mmol)进行氢化，制得0.720g(88％产率)呈白色固体的标题盐酸盐。¹H NMR 400MHz(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.40(3H，s，CH₃)，4.02(2H，m，NCH₂)，7.50(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝9.1Hz，CH)，9.00(1H，s，CH).C₁₀H₁₂FN₄[M+H⁺]的HRMS(ESI⁺)计算值：207.1046；实验值：207.1047。
中间体67

(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。对4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲腈(0.244g，1.20mmol)进行氢化，制得0.290g(100％产率)呈白色固体的标题盐酸盐。¹HNMR 400 MHz(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.42(3H，s，CH₃)，3.78(2H，m，NCH₂)，7.58(1H，m，CH)，7.67(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.90(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.22(1H，s，CH)。C₁₀H₁₂FN₄[M+H⁺]的HRMS(ESI⁺)计算值：207.1046；实验值：207.1041。
实例1

酯3(0.146g，0.499mmol)、4-氟苄胺(0.156g，1.25mmol)及三乙胺(0.14mL，1mmol)于1∶1 DMF/EtOH(2mL)中的混合物在110℃下加热1.5小时。然后，将反应混合物冷却，及经由制备性HPLC使用MeOH/水(含0.1F TFA)(梯度洗脱)洗脱而纯化。将含产物的级分合并，并蒸发，制得呈白色固体的产物(0.0955 g，51.5％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：11.70(1H，s)，7.86(1H，br t)，7.32-7.29(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.6Hz)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16-2.11(2H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.82-1.65(8H，m)。C₂₀H₂₃FN₃O₃的HRMS(M+H)计算值：372.1724；实验值：371.1714。C₂₀H₂₂FN₃O₃元素分析的计算值：C，64.67；H，5.97；N，11.31。实验值：C，64.58；H，6.24；N，11.11。
其它实例的制备系经由类似方法，使用胺(2-10当量)、Et₃N(2-10当量)及存在于DMF、DMF/EtOH或其它溶剂体系中的合适的酯，在60℃-140℃进行，示例于下表3。























中间体89

实例18(52mg，0.124mmol)和mCPBA(64.2mg，0.372mmol)于CH₂Cl₂中的混合物在室温下搅拌4小时。然后，浓缩，及经由制备性HPLC纯化，制得呈紫色固体的实例89(26.2mg，47％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：11.69(1H，s)，8.54(1H，t，J＝6.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.34(1H，td，J＝7.9，2.5Hz)，4.81(2H，d，J＝6.7Hz)，3.99-3.94(4H，m)，3.16(3H，s)，2.21-2.16(2H，m)，2.06-2.00(2H，m)，1.94-1.82(4H，m)。C₂₀H₂₃FN₃O₆S的HRMS(M+H)计算值：452.1292；实验值：452.1286。
中间体90

实例90系根据实例89的步骤使用实例39而制得的紫色固体产物(38％)。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：11.82(1H，bs)，8.57(1H，t，J＝5.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz)，7.33(1H，td，J＝7.9，2.4Hz)，4.87-4.74(2H.m)，4.20-3.98(8H，m)，3.18(3H，s)，2.61-2.56(1H，m)，2.34-2.29(1H，m)。C₁₉H₂₁FN₃O₇S的HRMS(M+H)计算值：454.1084；实验值：454.1096。
中间体91

搅拌中间体45(0.096g，0.190mmol)于二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(5mL)中的溶液2小时，然后在真空中除去溶剂，制得黄色油状物。该油状物用最少体积95％乙醇研磨，经由过滤收集固体，于真空泵干燥后制得白色固体91(0.056g，71％)。¹H NMR(500 MHz，DMSO-D₆)δ：12.19(1H，s)，9.37(1H，t，J＝6.4 Hz)，8.56-8.61(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.5，5.8 Hz)，7.36(1H，dd，J＝9.3，2.6 Hz)，7.31(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，4.58(2H，d，J＝6.7Hz)，3.92(2H，t，J＝5.3Hz)，3.80(2H，t，J＝5.2Hz)，2.79(3H，d，J＝4.6Hz)，2.65-2.72(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.12-2.18(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)。¹³C NMR(126MHz，DMSO-D₆)：167.68，161.68，159.73，156.73，150.37，145.81，137.24，137.19，132.61，131.33，131.27，125.22，116.87，116.70，114.88，114.70，77.99，57.88，41.96，40.33，33.95，26.06，13.08。C₂₀H₂₂N₄O₅F的HRMS(M+H)计算值：417.1574；实验值：417.1589。