说明书一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种医药 中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法，属于有机化学合成 领域，尤其属于医药中间体化合物合成领域。
背景技术
吡啶类化合物及其各种衍生物是一类重要的化合物，在材料、农 业化学、医药领域和有机中间体领域具有重要的作用，例如可用合成 砌块和功能体构建单元，通过该类化合物的反应，可向最终产物中引 入含氮杂环，从而赋予最终产物以多种功能。
在这类化合物中，咪唑并吡啶具有重要的地位，尤其是在医药领 域，该稠合结构可产生多种生物活性性能，例如可用作肝X受体拮抗 剂、PDK1激酶抑制剂等。
也正是由于如此的显著作用，人们对新型的咪唑并吡啶化合物及 其合成方法和路径进行了大量的深入研究，取得了诸多有益的研究成 果，例如：
CN104277042A公开了一种咪唑并吡啶类化合物的合成方法，所 述方法以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过关环、还原、氯化，从而得 到2-(氯甲基)-7-甲基-咪唑并吡啶，该化合物是重要的医药中间体。
CN103145706A公开了一种咪唑并吡啶类化合物及其合成方法， 所述咪唑并吡啶类化合物的结构式如下：
所述方法是以2-正丙氨基-3-硝基-6-氯吡啶作为最初的起始物，经 过多步反应而得到了上述化合物。
CN104151314A公开了一种萘并咪唑并吡啶类化合物及其合成方 法，所述化合物可用于有机半导体和发光材料领域，其结构式如下：
该化合物是以2-苯基吡啶并[1,2-a]咪唑和二芳基乙炔进行反应而 得到。
WO2007064444A公开了一种咪唑并吡啶-3-乙酰胺的合成方法， 所述合成方法包括将取代的苯乙酮选择性卤化以形成卤化苯乙酮，然 后卤化苯乙酮在弱碱性溶液中与取代的2-氨基吡啶反应，从而得到取 代的咪唑并吡啶类化合物。
如上所述，现有技术中公开了多种稠合吡啶类化合物的合成方 法，但这些方法或多或少地存在着一定的缺陷，例如收率偏低、路线 过长、方法过于繁琐等等。
因此，对于研发稠合吡啶类化合物的新颖合成方法，不但具有重 大的现实意义，而且在工业上尤其是药物领域具有良好的科研价值和 工业应用前景与潜力。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人 对一类医药中间体即3-取代咪唑并吡啶类化合物的合成方法进行了 深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及一种医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合物的制备 方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下，使 卤代咪唑类化合物与N-取代丁二酰亚胺类化合物在惰性气氛中进行 反应，而一步合成得到了所述医药中间体3-取代咪唑并吡啶类化合 物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示医药中间体3-取代咪唑并 吡啶类化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体和碱存在下， 使式(II)化合物与式(III)化合物在惰性气氛中发生反应，从而生成所 述式(I)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤 素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，“C1-C6烷基”的含义是指具有1-6 个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、 C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，“C1-C6烷氧基”是指上述定义的 “C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，“卤素”的含义是指卤族元素，非 限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为1,2-双(二苯基膦) 乙烷氯化钯(PdCl2(dppe))与三氟乙酰丙酮铜(有时也称做三氟乙酰丙 酮化铜)的混合物。
其中，1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯与三氟乙酰丙酮铜的摩尔比 为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式的L1、L2、L3 或L4：
其中，所述配体最优选为L1。
其中，“Me”为甲基，而“MeO”为甲氧基。
在本发明的所述合成方法中，所述碱化合物为有机碱或无机碱。 优选地，所述碱化合物为吡啶、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠、 三乙胺、二异丙基胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、二乙醇 胺、K3PO4或其水合物(如K3PO4·H2O)、碳酸铯、叔丁醇钠中的任何 一种。
所述碱化合物最优选为吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(如PEG-200、PEG-400、 PEG-600、PEG-800等)、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 1,4-二氧六环等中的任意一种或多种的混合物。
最优选地，所述有机溶剂为DMF与1,4-二氧六环的混合物， DMF与1,4-二氧六环的体积比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或 1:2.5。
所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，只要其能够使得反应 顺利进行即可。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛 或氩气气氛。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的 摩尔比为1:2-3.5，示例性地例如可为1:2、1:2.5、1:3或1:3.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述催化剂的 摩尔比为1:0.02-0.05，即式(II)化合物的摩尔用量与PdCl2(dppe)和三 氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和的比为1:0.02-0.05，例如可为 1:0.02、1:0.03、1:0.04或1:0.05。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述配体的摩 尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与所述碱的摩尔 比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，非限定性 地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间通常为7-12小时，非限 定性地例如为7小时、9小时、11小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气氛可通过常规手段来 实现，例如向反应体系中持续通入惰性气体如氮气或氩气，从而保 持反应氛围为惰性气氛。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为：反应 结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离子水，充 分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯仿/正丙醇 的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2-4，从而得 到目标产物式(I)化合物。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，R1可为H。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，R2可为H、间甲 基、间甲氧基或4-氟。
综上所述，本发明使用合适的催化剂、配体、碱和有机溶剂， 从而使得式(II)化合物与式(III)化合物可发生反应而一步制得可作为 医药中间体的3-取代咪唑并吡啶类化合物。所述方法由于使用了特 定的催化剂/配体/碱体系以及合适的有机溶剂，而具有反应简单、产 物收率高等诸多优点，是该类化合物的全新的合成方法，具有良好 的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。其中，在所有的实施例中，除非另有说明，所使用的配体L1即 为上述的L1。
实施例1
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按 照体积比1:1.5组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛 围，然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、 2mmol催化剂(为0.65mmol PdCl2(dppe)与1.35mmol三氟乙酰丙酮 铜的混合物)、5mmol配体L1和100mmol吡啶，搅拌升温至80℃， 并在该温度下保温反应12小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性 气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离 子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯 仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2， 从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.2％，经高效液相色谱测 定，其纯度为98.5％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(d,J＝6.8Hz,1H), 7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.39(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.75(t,J ＝6.0Hz,1H),2.46(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ21.1,113.1,119.2,123.8,124.3, 125.2,125.9,128.8,129.1,129.4,129.8,132.4,139.1,146.2。
实施例2
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按 照体积比1:2组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛 围，然后加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、 3mmol催化剂(为0.75mmol PdCl2(dppe)与2.25mmol三氟乙酰丙酮 铜的混合物)、7mmol配体L1和150mmol吡啶，搅拌升温至90℃， 并在该温度下保温反应10小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性 气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离 子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯 仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:3， 从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.7％，经高效液相色谱测 定，其纯度为98.2％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H), 7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.43(m,3H),7.12-7.23(m,3H),6.71(t,J ＝6.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ113.2,119.3,124.1,124.5,125.7, 126.2,128.5,129.2,129.6,129.9,133.2,140.7,145.5。
实施例3
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按 照体积比1:2.5组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛 围，然后加入100mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、 5mmol催化剂(为1.5mmol PdCl2(dppe)与3.5mmol三氟乙酰丙酮铜 的混合物)、10mmol配体L1和200mmol吡啶，搅拌升温至110℃， 并在该温度下保温反应8小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性 气氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离 子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯 仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:4， 从而得到目标产物式(I)化合物，产率为98.1％，经高效液相色谱测 定，其纯度为98.5％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.25(d,J＝6.9Hz,1H),
7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.47-7.54(m,2H),7.15-7.22(m,3H),6.77
(t,J＝6.0Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ112.2,116.1,118.0,122.8,123.9, 124.4,125.1,130.1,132.3,146.0,162.1。
实施例4
向反应容器中加入足量的有机溶剂(由DMF与1,4-二氧六环按 照体积比1:2组成)，然后氮气吹扫2-3次，直至反应体系为氮气氛 围，然后加入100mmol上式(II)化合物、350mmol上式(III)化合物、 4mmol催化剂(为1mmol PdCl2(dppe)与3mmol三氟乙酰丙酮铜的 混合物)、6mmol配体L1和150mmol吡啶，搅拌升温至120℃，并 在该温度下保温反应7小时，反应期间一直通入氮气以保持惰性气 氛。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积的去离 子水，充分振荡，然后加入乙酸乙酯萃取、分层，取上层有机相， 无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物过300-400目硅胶柱，以氯 仿/正丙醇的混合液作为洗脱剂，其中氯仿与正丙醇的体积比10:2， 从而得到目标产物式(I)化合物，产率为97.5％，经高效液相色谱测 定，其纯度为98.2％。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J＝7.1Hz,1H), 7.69(s,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H), 7.13-7.22(m,2H),7.07(s,1H),6.93-6.98(dd,J＝7.8Hz,1H),6.82 (t,J＝6.7Hz,1H),3.87(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ55.3,112.2,113.5,113.8,118.2, 120.3,123.5,124.3,125.4,130.4,130.6,132.4,146.3,160.3。
由上述实施例1-4可看出，本发明的所述方法能使式(II)化合物 和式(III)化合物一步反应，而以高产率和高纯度得到医药中间体咪唑 并吡啶类化合物，可在工业上尤其是医药中间体合成领域具有广阔 的应用潜力和工业化价值。
实施例5-12：催化剂中钯化合物的考察
除分别将其中的PdCl2(dppe)替换为如下的钯化合物外，分别以与 实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-12，所使用钯化合物、 对应关系和产物产率如下表1所示：
表1：钯化合物的影响
由实施例1-4及上表1可见，当使用其他钯化合物时，导致产物 产率有显著的大幅度降低，这证明了在双组分催化剂中，PdCl2(dppe) 与三氟乙酰丙酮铜一起具有最好的催化效果。
实施例13-20：催化剂中铜化合物的考察
除分别将其中的三氟乙酰丙酮铜替换为如下的铜化合物外，分别 以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-20，所使用铜化 合物、对应关系和产物产率如下表2所示：
表2：铜化合物的影响
由实施例1-4及上表2可见，当使用其他铜化合物时，导致产物 产率有显著的大幅度降低，即便是与实施例1-4中所使用三氟乙酰丙 酮铜非常类似的乙酰丙酮铜(实施例13)，其产率也大幅度降低为 39.4％，这证明了在双组分催化剂中，三氟乙酰丙酮铜与PdCl2(dppe) 一起具有了最好的催化效果。
实施例21-32：配体的考察
实施例21-24：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L2外， 以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例21-24。
实施例25-28：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L3外， 以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例25-28。
实施例29-32：除分别将实施例1-4中的配体L1替换为L4外， 以与实施例1-4的相同方式，进行了实施例29-32。
结果见下表3。
表3：配体的影响
由实施例1-4及上表3可见，当使用其他配体时，导致产物产率 有显著的降低，即便是与实施例1-4中所使用L1有着相同母体结构 的L4，其产率也大幅度降低，这证明了L1具有最好的协同协同催化 效果。
实施例33-44：碱的考察
除分别将其中的吡啶替换为如下的碱外，分别以与实施例1-4相 同的方式而分别实施了实施例33-44，所使用碱、对应关系和产物产 率如下表4所示：
表4：碱的影响
由实施例1-4及上表4可见，当使用其他碱时，导致产物产率有 显著的大幅度降低，这证明吡啶具有最好的效果。
实施例45-52：有机溶剂的考察
除分别将其中的有机溶剂由DMF与1,4-二氧六环的混合物替换 为如下的有机溶剂外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了 实施例45-52，所使用有机溶剂、对应关系和产物产率如下表5所示：
表5：有机溶剂的影响
由实施例1-4及上表5可见，溶剂同样对反应结构有着显著的影 响，而在所有的溶剂组合中，使用DMF与1,4-二氧六环的组合物作 为有机溶剂具有最好的效果，即便是单独使用DMF或1,4-二氧六环 (见实施例45-46)，其效果也不如组合使用时的效果。
实施例53-：催化剂为单一组分时的考察
实施例53-56：除分别将实施例1-4中的催化剂替换为相同用量 的PdCl2(dppe)外(即PdCl2(dppe)的摩尔用量相等于原来PdCl2(dppe)与 三氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和)，以与实施例1-4的相同方式， 进行了实施例53-56。
实施例57-60：除分别将实施例1-4中的催化剂替换为相同用量 的三氟乙酰丙酮铜外(即三氟乙酰丙酮铜的摩尔用量相等于原来 PdCl2(dppe)与三氟乙酰丙酮铜两者的摩尔用量之和)，以与实施例1-4 的相同方式，进行了实施例57-60。
结果见下表6。
表6：催化剂为单一组分时的影响
由实施例1-4及上表6可见，只有同时使用PdCl2(dppe)与三氟乙 酰丙酮铜的混合物作为双组分催化剂，才能取得本发明的最好的技术 效果，但使用单一组分时，均导致产率有大幅度降低。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法 时，尤其是使用双组分催化剂、特定的配体L1、碱和有机溶剂的反应 体系时，能够高效地由式(II)和式(III)发生反应，从而以高纯度和高产 率得到目的产物。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。