一种芹菜甲素的合成方法.pdf

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种芹菜甲素的合成方法。该方法包括以下步骤：（1）3-丁炔基苯酞的制备：氮气保护下，丁炔钠与3-溴苯酞在四氢呋喃溶液中反应，得到3-丁炔基苯酞；（2）3-丁基苯酞的制备：3-丁炔基苯酞在无水乙醇中，在Pd/C催化下，加氢反应生成芹菜甲素。本发明的芹菜甲素的制备方法，总收率达到70%-75%，纯度可达到99.5%以上。

1.  一种芹菜甲素的制备方法，包括以下步骤：
（1）3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，丁炔钠与3-溴苯酞在四氢呋喃溶液中反应，得到3-丁炔基苯酞；
（2）3-丁基苯酞的制备
3-丁炔基苯酞在无水乙醇中，在Pd/C催化下，加氢反应生成芹菜甲素。

2.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中丁炔钠与3-溴苯酞的用量摩尔比为1.2:1 。

3.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中四氢呋喃的用量为3-丁基苯肽重量的10-15倍。

4.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中反应温度为-40- -35℃。

5.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中无水乙醇的用量为丁炔基苯肽重量的25倍-30倍。

6.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中Pd/C催化剂的用量为丁炔基苯肽重量的3.5-4%。

7.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中反应压力为1.5MPa，反应时间为3-4小时。

8.  根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，再配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口5000ml烧瓶中，加入四氢呋喃1000ml，加入1.2摩尔比的丁炔钠的四氢呋喃溶液（1.2mol丁炔钠溶解于1000ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加213克3-溴苯酞（1.0mol）的500ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时，而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥，过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃，得到3-丁炔基苯酞油状物180克，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物3-丁炔基苯酞油状物145克；
（2）3-丁基苯酞的制备
在10L高压反应釜中，加入145克3-丁炔基苯酞，加入30-35倍体积比的无水乙醇5000ml，原料重量的3.5%-4%的10%Pd/C催化剂5克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa，室温下搅拌加氢还原3-4小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到3-丁基苯酞，即芹菜甲素141g。

一种芹菜甲素的合成方法
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种芹菜甲素的合成方法。
背景技术
芹菜甲素又名3-丁基苯酞、丁基酞内酯、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、正丁基苯酞，CAS号6066-49-5，分子式C₁₂H₁₄O₂，分子量190.24。
芹菜甲素为芹菜挥发油的一种成分，它具有较强的抗惊厥、抗肿瘤、降血压和抗气喘等多种药理活性，在临床医学有着非常广阔的应用前景。
目前有报道用邻苯二甲酸酐与溴丁烷的格式试剂进行反应制备芹菜甲素。但此方法收率低，副反应多，纯化困难，危险性高。同时有报道使用邻苯二甲酸与溴丁烷的格式试剂进行对接，从本领域可以非常明了的知道，邻苯二甲酸与邻苯二甲酸酐对本产物来说，反应活性基本一致，同时可以非常明了的知道，邻苯二甲酸由于具有活性氢，其与溴丁烷的格式试剂反应，副产物更多，纯度更低，因此也存在产物收率低，同时格式试剂的制备与使用，危险性依然存在。
中国专利CN101962374A公开了一种芹菜甲素的制备方法,以邻苯二甲酸酐为原料,通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸的中间体,再经硼氢化钠还原、酸性环合得到芹菜甲素。这种方法得到的芹菜甲素产率为50%～60%,纯度为97%～98%。其收率不高，产物纯度不能达到99%。
 李绍白等人使用邻苯二甲酸酐与戊酸酐在无水乙酸钠条件下得到了3-丁烯基苯酞，而后加氢还原得到芹菜甲素，但此方法操作条件苛刻，收率很低。另有报道使用邻溴苯甲醛在N,N-双丁基降麻黄碱作用下，进行烷基化反应，之后再进行甲酰化反应，再氧化得到目标物芹菜甲素，此方法原料不易得，且反应步骤多，操作太繁琐，很难工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种芹菜甲素的合成方法。
一种芹菜甲素的制备方法，包括以下步骤：
（1）3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，丁炔钠与3-溴苯酞在四氢呋喃溶液中反应，得到3-丁炔基苯酞；
（2）3-丁基苯酞的制备
3-丁炔基苯酞在无水乙醇中，在Pd/C催化下，加氢反应生成芹菜甲素。
2、根据权利要求1所述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中丁炔钠与3-溴苯酞的用量摩尔比为1.2:1 。
上述的芹菜甲素的制备方法中，所述步骤（1）中四氢呋喃的用量为3-丁基苯肽重量的10-15倍。
上述的芹菜甲素的制备方法中，所述步骤（1）中反应温度为-40- -35℃。
上述的芹菜甲素的制备方法中，所述步骤（2）中无水乙醇的用量为丁炔基苯肽重量的25倍-30倍
上述的芹菜甲素的制备方法中，所述步骤（2）中Pd/C催化剂的用量为丁炔基苯肽重量的3.5-4%。
上述的芹菜甲素的制备方法中，所述步骤（2）中反应压力为1.5MPa，反应时间为3-4小时。
上述的芹菜甲素的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，再配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口5000ml烧瓶中，加入四氢呋喃1000ml，加入1.2摩尔比的丁炔钠的四氢呋喃溶液（1.2mol丁炔钠溶解于1000ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加213克3-溴苯酞（1.0mol）的500ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时，而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥，过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃，得到3-丁炔基苯酞油状物180克，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物3-丁炔基苯酞油状物145克；
（2）3-丁基苯酞的制备
在10L高压反应釜中，加入145克3-丁炔基苯酞，加入30-35倍体积比的无水乙醇5000ml，原料重量的3.5%-4%的10%Pd/C催化剂5克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa，室温下搅拌加氢还原3-4小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到3-丁基苯酞，即芹菜甲素141g。
本发明的有益效果在于
（1）本发明的芹菜甲素的制备方法中，使用的原材料3-溴苯酞，为商业化产品，丁炔钠的制备目前已经实现工业化，两种原料均易得到。加氢还原操作可以完美延续中间体纯度，得到产物不需过柱纯化既可以合格。
（2）本发明的芹菜甲素的制备方法，总收率达到70%-75%，纯度可达到99.5%以上。
附图说明
图1为实施例制备的芹菜甲素的高效液相色谱图。
图2为实施例1制备的芹菜甲素的结构确认图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
（1）、3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，在配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口500ml烧瓶中，加入四氢呋喃100ml，加入0.12mol丁炔钠的100ml四氢呋喃溶液（0.12mol丁炔钠溶解于100ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加21.3克0.1mol的3-溴苯酞的50ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时；而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥；过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃。得到3-丁炔基苯酞油状物17.8克，HPLC92.7%，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物14.7克，HPLC99.8%。收率为79%。
（2）、3-丁基苯酞的制备
在1L高压反应釜中，加入14.5克3-丁炔基苯酞，加入无水乙醇435ml，10%Pd/C催化剂0.5克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa。室温下搅拌加氢还原3小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到浅黄色油状物3-丁基苯酞，即芹菜甲素14.0克，HPLC99.5%.收率为94.59%。
实施例2
（1）、3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，在配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口500ml烧瓶中，加入四氢呋喃100ml，加入0.12mol丁炔钠的100ml四氢呋喃溶液（0.12mol丁炔钠溶解于100ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加21.3克0.1mol的3-溴苯酞的50ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时；而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥；过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃。得到3-丁炔基苯酞油状物17.0克，HPLC92.3%，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物14.1克，HPLC99.8%。收率为75.8%。
（2）、3-丁基苯酞的制备
在1L高压反应釜中，加入14.0克3-丁炔基苯酞，加入无水乙醇500ml，10%Pd/C催化剂0.5克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa。室温下搅拌加氢还原3小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到浅黄色油状物3-丁基苯酞，即芹菜甲素13.5克，HPLC99.5%.收率为94.4%。
实施例3
（1）、3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，再配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口1000ml烧瓶中，加入四氢呋喃200ml，加入0.24mol丁炔钠的200ml四氢呋喃溶液（0.24mol丁炔钠溶解于200ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加42.5克0.2mol的3-溴苯酞的100ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时。而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃。得到3-丁炔基苯酞油状物35.5克，HPLC92.1%，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物29.2克，HPLC99.83%。收率为78.5%。
（2）、3-丁基苯酞的制备
在2L高压反应釜中，加入29克3-丁炔基苯酞，加入无水乙醇1000ml，10%Pd/C催化剂1.0克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa。室温下搅拌加氢还原3小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到浅黄色油状物3-丁基苯酞，即芹菜甲素28.0克，HPLC99.53%.收率为94.59%。
实施例4
（1）、3-丁炔基苯酞的制备
氮气保护下，再配有机械搅拌，温度计和带有干燥管的四口5000ml烧瓶中，加入四氢呋喃1000ml，加入1.2mol丁炔钠的四氢呋喃溶液（1.2mol丁炔钠溶解于1000ml四氢呋喃），降温至-40℃，搅拌下滴加213克1.0mol3-溴苯酞的500ml四氢呋喃溶液，控制温度在-40--35℃滴加，滴加完毕，继续搅拌1小时。而后使用饱和食盐水洗涤反应液，分取有机层，使用元明粉进行干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸出溶剂四氢呋喃。得到3-丁炔基苯酞油状物180克，HPLC92.5%，使用硅胶柱进行层析纯化，得到产物145克，HPLC99.8%。收率为77.95%。
（2）、3-丁基苯酞的制备
在10L高压反应釜中，加入145克3-丁炔基苯酞，加入无水乙醇5000ml，10%Pd/C催化剂5克，氮气置换三次后，氢气充压至1.5MPa。室温下搅拌加氢还原4小时，得到3-丁基苯酞的无水乙醇溶液，于50-60℃减压浓缩掉溶剂，得到浅黄色油状物3-丁基苯酞，即芹菜甲素141g，HPLC99.57%收率为95.26%。